HU181026B

HU181026B - Process for producing glycinamides and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Info

Publication number: HU181026B
Application number: HU77WE562A
Authority: HU
Inventors: Friedrich C Copp; David Cllard; Clive V Denyer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1976-06-28
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1983-05-30
Also published as: MC1145A1; LU77632A1; AU517624B2; ES460118A1; NO772267L; IL52392A; FR2356629A1; FI771987A; IE45735B1; NL7707094A; SE7707367L; IE45735L; CA1081712A; PH14368A; GR64492B; NZ184490A; DK285377A; IT1079720B; AU2650777A; PT66727B

Description

Eljárás glicinamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletü glicinamidok és savaddíciós sóik, továbbá ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, ahol a képletben E jelentése 7—9 szénatomos, (III) általános képletü csoport, ahol a (III) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, L jelentése alkiléncsoport, M jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, vagy L és M jelentése együttesen alkil- vagy cikloalkilcsoport, vagy R¹, L és M a szomszédos szénatommal együtt cikloalkilcsoportot képez.

Az (I) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik antidepresszív hatással rendelkeznek.

Ha kifejezetten másképpen nem jelezzük, az (I) általános képlet és a leírásban szereplő összes többi általános képlet valamennyi lehetséges sztereoizomerre is kiterjed. így ezek a képletek az összes lehetséges optikai izomerre, racém elegyekre és diasztereomerekre is vonatkoznak.

A gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletü vegyületek farmakológiailag és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit alkalmazzuk. Ugyanakkor a találmány az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag nem alkalmas sóinak előállítására is kiterjed, mivel ezek felhasználhatók a szabad bázisok előállítására, amelyekből gyógyászatilag alkalmas sókat készítünk.

Gyógyászatilag alkalmas sóként előnyösen a szerves savakkal, célszerűen a dikarbonsavakkal képezett sókat állítjuk elő. Például a következő savakkal készíthetünk gyógyászatilag alkalmas sókat: sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, borostyánkősav, p-toluol-szulfonsav, borkősav, ecetsav, citrom5 sav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav, benzol-szulfonsav, foszforsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, glikolsav vagy szalicilsav.

A hatékony (I) általános képletü vegyületek egy 10 szűkebb csoportja az, ahol E helyében egy (III) általános képletü csoport van jelen, és a (III) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, L jelentése alkiléncsoport, M jelentése alkilvagy cikloalkil-csoport; vagy a (III) általános képletü 15 csoport egy (a) általános képletü cikloalkil-csoportot képez, amely 7-9 szénatomos.

Különösen hatékonyak azok a (II) általános képletü vegyületek, ahol E Ί vagy 8 szénatomból 20 áll, L jelentése elágazás nélküli alkilén-csoport és M jelentése cikloalkil- vagy elágazás nélküli alkil-csoport.

Az alábbiakban felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói mutattak kiemelkedő antidepresszív 25 hatást a tetrabenazinnal kiváltott szedációs teszten:

2-amino-N-( l-metil-hexil)-acetamid

2-amino-N-(2-ciklopentil-l,l-dimetil-etil)-acetamid és

2-amino-N-( 1,1,5-trimetil-hexil)-acetamid.

-1181026

Előnyös találmány szerinti glicinamid a 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói.

Az (I) általános képletü vegyületeket bármilyen, hasonló szerkezetű vegyületek előállításánál ismert módon előállíthatjuk. A vegyületek előállítása elsősorban az amino-csoport kialakításával, védett amino-csoport védőcsoportjának eltávolításával vagy az amino-kötés kialakításával történhet.

Az (I) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő a primer-amino-csoport kialakításával, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol E jelentése a fenti, J jelentése egy amino-csoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi- vagy alkil-aril-szulfoniloxi-csoport, különösen előnyösen klóratom, brómatom vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport, ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros oldószer, például alkanol vagy alkanol/víz elegy jelenlétében hajthatjuk végre.

A találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet hexametilén-tetraminnal reagáltatunk, és a kapott közbenső terméket savval a kívánt (I) általános képletü termékké hidrolizáljuk. Ezeket a kicserélési reakciókat célszerűen 0-120 °C között végezzük.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a védett vagy maszkírozott amino-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, illetve a maszkírozott amino-csoportot amino-csoporttá alakítjuk, A továbbiakban a védőcsoport eltávolításán ez utóbbi átalakítást is értjük. Előnyös védett vagy maszkírozott amino-csoportú származék az (V) általános képletü vegyület, ahol E jelentése a fenti, Q jelentése előnyösen nitro- vagy azido-csoport vagy valamely —NHX vagy —N=Y általános képletü csoport, ahol X jelentése előnyösen alkanoil-csoport; halogénezett alkanoil-csoport, így trifluoracetil-csoport; aroil-csoport, így benzoil-csoport; aralkil-csoport, így benzil- vagy tritil-csoport; aralkoxi-karbonil-csoport, így benziloxi-karbonil-csoport; alkoxí-karbonil-csoport, így t-butoxi-karbonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, így benzolszulfonil-csoport: alkil-aril-szulfonil-csoport, így tozil-csoport; vagy trimetil-szilil-csoport; Y jelentése aralkilidén-csoport, így benzilidén-csoport; alkilidén-csoport, így metilidén-csoport; arü-dikarbonsavból, így ftálsavból levezethető diacil-csoport; vagy alkán-dikarbonsavból, így borostyánkősavból levezethető diacil-csoport.

Más, önmagában ismert védőcsoport szintén használható, mint például azok, amelyeket a „Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Plenum Press, 43—93. oldal, 1973 kiadvány és az ott szereplő hivatkozások ismertetnek.

A védőcsoport bármilyen, önmagában ismert módon eltávolítható. Abban az esetben, ha a védőcsoport formil-, tritil-, alkoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, alkilidén- vagy aralkilidén-csoport, az eltávolítását célszerűen savas közegben végezzük, előnyösen híg ásványi savval, poláros oldószer, például alkanol, víz vagy alkanol/víz elegy jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján.

Ha a védőcsoport például alkanoil-, halogénezett alkanoil-, aroil- vagy alkil- vagy aril-dikarbonsavból származó diacil-csoport, az eltávolítást célszerűen bázikus körülmények között végezzük, hidrazinnal, ammóniával, alkálifémhidroxiddal, alkálifémhidriddel, alkálifémamiddal vagy alkálifémalkoxiddal, poláros oldószer, például alkanol, víz vagy alkanol/víz elegy jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján.

Abban az esetben, ha a Q csoport nitro-, azido-, aralkoxi-karbonil-amino- vagy aralkil-amino-csoport, a védőcsoport eltávolítása, azaz az amino-csoport kialakítása poláros oldószer, például alkanol jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel történhet, 0-100 °C közötti hőmérsékleten. A katalizátor például palládium lehet.

Az aril-szulfonil- vagy az alkil-aril-szulfonil-védöcsoport hatékonyan eltávolítható reduktív körülmények között, nátrium és cseppfolyós ammónia jelenlétében, közömbös oldószerben, például aromás vagy alifás szénhidrogénben, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt, —78 és 0 °C között.

Az (I) általános képletü vegyieteknek az amido-kötés kialakításával történő előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) képletü vegyületet valamely (VII) általános képletü karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk. Kívánt esetben a (VI) képletü vegyület amino-csoportját maszkírozhatjuk, illetve védőcsoporttal láthatjuk el, és ekkor ^egy (VIII) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z jelentése Q, ahol Q jelentése a fenti. Miután az amido-kötést kialakítottuk a (VIII) általános képletü vegyület és a (VII) általános képletü karbóniumion között, a védőcsoportot a fentebb ismertetett módon távolítjuk el, és így az (I) általános képletü kívánt termékhez jutunk.

A (VII) általános képletü karbóniumiont előnyösen savas körülmények között állítjuk elő a megfelelő alkoholból protonálással, és az azt követő dehidratálással; vagy a megfelelő alkénből a szén-szén kettőskötés közvetlen protonálásával; vagy a megfelelő alkilhalogenidből a szén-halogén-kötés heterolízisével. A reakció lejátszódásához sav katalizátor szükséges, amely Lewis sav, például ón(IV)-klorid vagy ásványi sav, így kénsav lehet.

A reakcióközeg célszerűen poláros oldószer, így klórozott szénhidrogén, például kloroform; éter, így di-n-butil-éter; vagy szerves sav, így jégecet vagy trifluorecetsav. A reakcióhőmérséklet célszerűen —20 és 4- 80 °C között van.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyületet, ahol Z jelentése maszkírozott amino-csoport, előnyösen metilénamino- vagy formamido-csoport, egy (VII) általános képletü karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk, és a maszkírozó csoportot bázissal eltávolítjuk.

A találmány szerint az (I) általános képletü glicinamidokat és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóit tehát úgy állítjuk elő, hogy (a) valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol E jelentése a fenti, J jelentése egy amino-csoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, ammóniával reagáltatunk, vagy (b) valamely (V) általános képletü vegyület, ahol E jelentése a fenti, Q jelentése védett vagy maszkírozott amino-csoport, előnyösen azido-, ftálimido-, benzilamino- vagy trifluoracetamido-csoport, védő

-2181026 csoportját bázissal vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk; vagy (c) amino-acetonitrilt vagy savaddíciós sóját vala- mely (VII) általános képletü karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk; vagy 5 (d) valamely (VIII) általános képletü vegyületet, ahol Z jelentése maszkírozott amino-csoport, előnyösen metilénamino- vagy formamido-csoport, egy (VII) általános képletü karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk, és a maszkírozó csopor- 10 tót bázissal eltávolítjuk;

végül a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az (V) általános képletü kiindulási anyagok körébe tartoznak a (IX) általános képletü vegyüle- 15 tek, ahol E jelentése a fenti, G jelentése nitro- vagy azido-csoport vagy egy -NHR² vagy -N=R³ általános képletü csoport, ahol R² jelentése formil-, 1-4 szénatomos halogénezett alkanoil-, aralkil-, aralkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-szulfonil-, alkil-aril- 20 -szulfonil- vagy trimetil-szilil-csoport, R³ jelentése alkilidén- vagy aralkilidén-csoport vagy valamely arilvagy alkil-dikarbonsavból levezethető diacil-csoport. Mindegyikük az (I) általános képletü vegyületek maszkírozott amino-csoportú származéka. A védő- 25 csoport eltávolításával, illetve átalakításával az (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók.

A (IX) általános képletü vegyületeket bármilyen, az analóg szerkezetű vegyületek szintézisénél ismert módszerrel előállíthatjuk. Előállításuk előnyösen az 30 amido-kötés kialakításával történik.

A G helyében azido- vagy aralkil-amino-csoportot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet nátriumaziddal vagy a meg- 35 felelő aralkil-aminnal reagáltatunk, poláros oldószer, például alkanol jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján.

A (IX) általános képletü vegyületeket előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános 40 képletü vegyületet, ahol G’ jelentése nitro- vagy azido-csoport vagy egy -NHR⁴ vagy —N=R⁵ általános képletü csoport, ahol R⁴ jelentése formil-, halogénezett alkanoil-, aralkil-, alkoxi-karbonil-, aril-szulfonilvagy alkil-aril-szulfonil-csoport, R⁵ jelentése árit- 45 vagy alkil-dikarbonsavból levezethető diacil-csoport, egy (VII) általános képletü karbónium-ionnal reagáltatunk. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint a (VIII) és a (VII) általános képletü vegyületek fentebb ismertetett reakcióját. 50

A (IX) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletü vegyületet, ahol R⁶ jelentése olyan, hogy a —COR⁶csoport karboxil-csoportot vagy valamely reakcióképes savszármazékot, így savhalogenidet, savanhidri- 55 det, észtert vagy tioésztert jelent, G” jelentése valamely aril- vagy alkil-dikarbonsav-imido- vagy trimetil-szilil-amino-, aralkoxi-karbonil-amino-, alkilidén-imino- vagy aralkilidén-imino-csoport, egy (XII) általános képletü aminnal, ahol E jelentése a fenti, 60 reagáltatunk.

A reakciót a peptid-szintézis módszereivel hajtjuk végre, önmagában ismert módon, célszerűen poláros oldószer, így alkanol vagy klórozott szénhidrogén, és 6$ a (XI) általános képletü vegyülettel mólekvivalens mennyiségű savmegkötő, előnyösen szabad amin jelenlétében, —20 és + 80 °C közötti hőmérsékleten. (Lásd például „Peptide Synthesis, Interscience, 1966).

Az (I) általános képletü vegyületek vagy savaddíciós sóik felhasználhatók a depresszió gyógyítására vagy megelőzésére. Kezelést igénylő depresszió lehet például a súlyos csapás által kiváltott szokásos fájdalom reakció; a szorongással, a szomatikus nyugtalansággal és feszültséggel összefüggő neurotikus vagy reaktív depresszió; az izgatott depresszió; az érzelmi visszavonulással, a mozgás lelassulásával, eltompultsággal, önváddal és fogalomzavarral kapcsolatos endogén vagy pszichotikus depresszió; a bipoláris depresszió, ahol az (I) általános képletü vegyületekkel folyamatosan gátolható az emlékezetkihagyás; a szenilitással összefüggő depresszió; és a neurotikus és endogén depresszió vonásait mutató, ellenségeskedéssel és gyanakvással összefüggő depresszió.

Az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk.

A terápiás hatás eléréshez szükséges optimális hatóanyag-mennyiség függ az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, és a kezelést igénylő állapot természetétől és súlyosságától. A hatékony dózis általában 0,1-150 mg bázis/testsúly kg, előnyösen

1—50 mg/kg.

Jóllehet a hatóanyag önmagában is beadható, az adagolás célszerűen gyógyszerkészítmény formájában történik. A gyógyszerkészítmény előnyösen 5-95 súly% hatóanyagot tartalmaz, és célszerűen egységnyi dózisú gyógyszerkészítményt adagolunk. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény - általában 5 -250 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az ismert antidepresszívumok fő csoportjai az amfetamin-származékok, a dibenzazepin-, a fentiaz in-származékok. Ismertek izonikotinsav-hidrazid-származékok és dibenzo-ciklohepten-származékok is. Az ismert antidepresszivumokat a következő irodalmi forrás foglalja össze: Martidale: The Extra Pharmecopolia, 26. kiadás, The Pharmaceutical press (London), 1972, 1451-1475. oldal.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény vivőanyagainak összeférhetőknek kell lenniök a gyógyszerkészítmény többi alkotórészével.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán) beadható lehet.

A gyógyszerkészítmény előállítása során általában érintkezésbe hozzuk a hatóanyagot a vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. A hatóanyagot többnyire folyékony vagy finom eloszlású vivőanyagokkal vagy mindkét! típussal elegyítjük, majd, kívánt esetben a terméket a kívánt formájúra alakítjuk.

Az orálisan beadható gyógyszerkészítmény különálló egységekből állhat, így kapszula vagy tabletta lehet, amely megbatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá por vagy granulátum, vizes vagy nem-vizes közegű oldat vagy szuszpenzió, olaj/víz emulzió vagy víz/olaj emulzió lehet. Az aktív

-3181026 komponens pirula vagy szirup formájában is kiszerelhető és alkalmazható.

A tablettázás önmagában ismert módon, egy vagy több segédanyag alkalmazásával történhet, például porból vagy granulátumból. A segédanyag például kötőanyag, kenőanyag, közömbös hígítószer, felületaktív anyag vagy diszpergálószer lehet.

A rektálisan beadható gyógyszerkészítmény például a szokásos vivőanyagokkal, így kakaóvajjal készült kúp lehet.

A parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények / általában steril, vizes készítmények, amelyek előnyösen izotóniásak a beteg vérével.

A fentebb felsorolt vivő- és segédanyagokon túlmenően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több további segédanyagot, így hígítószert, puffért, ízesítő anyagot, kötőanyagot, felületaktív anyagot, sűrítőt, csúsztatószert, tartósítószert vagy antioxidánst is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismertetjük.

1. példa

2-Ftálimido-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása (1) 56,53 g (0,43 mól) 2-metil-heptán-2-olt és 80,27 g (0,43 mól) ftálimido-acetonitrilt 220 ml jégecetben oldunk, és az oldatot keverés közben körülbelül 60 °C-ra melegítjük. 59 ml (1,1 mól) tömény kénsavat adunk az oldathoz részletekben. Először a hőmérséklet csökken, a további adagolás során azonban heves exoterm reakció megy végbe. A reakcióhőmérsékletet 70°C-on tartjuk a‘kénsav beadásának szabályozásával és kívánt esetben hűtés alkalmazásával. Az adagolás végén képződő sötétbarna oldatot további 1,5 órán át keveqük, majd jég és víz elegyébe csepegtetjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük, jól leszívatjuk, friss vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Benzolból átkristályosítva, szűrés alkalmazásával, 88,95 g 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-hexil)- acetamidot kapunk, op. 142 °C.

(2) 3,72 g (0,02 mól) 2-ftálimido-acetonitrilt és

5,37 g (0,022 mól) ón(IV)kloridot 15 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldunk. Az oldatot -5 °C-on keverjük és 5 perc alatt hozzáadjuk ezen a hőmérsékleten 2,6 g (0,02 mól) 2-metil-heptán-2-ol 5 ml tiszta, száraz kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keverjük -5 °C-on, amikor is a tiszta reakcióelegyből csapadék válik ki. További 10 perc elteltével a reakcióelegyet erőteljes keverés közben vízbe öntjük, a vizes fázist leválasztjuk, 2 x 30 ml kloroformmal tovább extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. 5,91 g tiszta 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk, op. 146—148 °C.

2. példa

-- 2- Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása (1) 1,44 g (0,029 mól) hidrazin-hidrátot hozzáadunk 9,0,g (0,028,mól) N-(l,l-dimetil-hexil)-2-ftálimido-acetamid 60 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán át forraljuk visszafolyató 5 hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk, először körülbelül 25 °C-on (Büchi fiimbepárló alkalmazásával), majd pedig szobahőmérsékleten (vízsugár-szivattyúval előállított maximális vákuumban, végül pedig vákuum-szivaty10 tyúval előállított vákuumban, 0,5 Hgmm-en 10 percig). A visszamaradó szirupos anyaghoz 100 ml 0,4 n híg kénsav-oldatot adunk, és 10 °C-ra hűtjük. Az elegyet ezután 0—5 °C-ra hűtjük, szűrjük és a csapadékot 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szűrleteket egyeli sítjük, 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékleten 0,5 Hgmm-es vákuum20 bán szárítjuk 10 percig. 4,11 g amino-N-(l,l-dimetil-hexilj-acetamid marad vissza tiszta, kissé színes olaj alakjában. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, etilacetát futtatószer) egyetlen foltot mutat, körülbelül 0,6 Rf-értéknél.

(2) 88,95 g (0,28 mól) 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot 1180 ml etanolban szuszpendálunk, 27 ml (0,56 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 30 majd lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és friss etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 60—80 °C közötti forráspontú petroléterrel extraháljuk, az oldatot elválasztjuk, az oldhatat35 lan résztől és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 29,31 g tiszta 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 86-92 °C/0,l Hgmm.

3. példa

2-Amino-N-(l-metil-ciklohexil)-acetamid előállítása (1) 9,3 g ftálimido-acetonitrilt és 6,28 g 1-metil-ciklohexanolt 30 ml jégecetben oldunk, az oldatot 50°C-ra melegítjük és lassan hozzáadunk 12 ml tömény kénsavat. Heves reakció játszódik le.

A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel és a kénsav adagolási sebességének beállításával 75—80 °C között tartjuk. Végül a reakcióelegyet 30 percig tartjuk 50-60 °C-on, majd lehűtjük, és jég és víz elegyébe 55 öntjük. Kristályos anyag különül el, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és leszívatással szárítunk. Az így kapott anyagot kétszer extraháljuk forró benzollal, és a megszűrt oldatot 5 °C-on tartjuk A ké pződő N-( 1 -metil-ciklohexil)-2-ftálimido-acetami60 dót szűrjük és vákuumban szárítjuk, op. 194,7 °C. (18,44 g) A szűrlethez 40—60 °C forráspontú könnyűbenzint adva második generációs anyagot kapunk, op. 194,2 °C.

(2) 8,0 g (0,0266 mól) kapott ftálimido-vegyüle65 tét 120 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz keverés közben 2,66 g (0,0532 mól) hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Körülbelül 15 perc elteltével színtelen kristályos anyag válik ki, amely félig szilárd masszát képez. További 30 perc múlva az ele- ⁵gyet lehűtjük és szűrjük. A tixotróp maradékot jól lenyomkodjuk, és friss etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 4,65 g 2-amino-N-(l-metil-ciklohexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában. A hidrogén- ¹⁰oxalátját forró vízből kristályosítjuk. A színtelen, lemezes kristályok olvadáspontja 192—193 C.

4. példa ¹⁵

2-Amino-N-(l-metil-cikloheptil)-acetamid előállítása (1) Az 1., 2. és 3. példában leírtak szerint 27,9 g ²⁰ftálimido-acetonitrilt 24 g 1-metil- cikloheptán-1-óllal reagáltatunk 90 ml jégecettel készített oldatban, 50 °C-on 6 ml tömény kénsav hozzáadásával. A kezdeti heves reakció után további 6 ml tömény kénsavat adunk az elegyhez. 2 óra elteltével a képződő ²⁵N-( l-metil-cikloheptil)-2-ftálimido-acetamidot vízre öntéssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, és benzolból átkristályosítjuk. 18,05 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op. 190 °C.

(2) 18,6 g az (1) pont szerint kapott terméket 3θ

6.4 g hidrazin-hidráttal reagáltatunk az 1., 2. vagy 3. példában megadott körülmények között. A képződő

2-amino-N-(l-metil-cikloheptil)-acetamidot a hidrogénoxalátsója alakjában tisztítjuk, forró vízből kristályosítva át azt, op. 177 °C. A hidrokloridot izo- 35 propanol, éter és könnyűbenzin elegyéből kristályosítjuk át, op. 152 °C. 12,09 g terméket kapunk.

5. példa 40

2-Amino-N-(l, l-dimetil-pentil)-acetamid előállítása

14,4 g 2-ftálimido-acetonitrilt jégecetben oldott 45

7.5 g 2-metil-ciklohexán-2-ollal reagáltatunk, 15 ml tömény kénsav hozzáadása mellett, az 1. példában ismertetett módon. A kapott N-(l,l-dimetil-pentil)-2- ftálimido-acetamidot benzolból átkristályosítjuk, op. 189-190 °C. Ezután 2,8 g hidrazin-hidráttal reá- 50 gáltatjuk 100 ml etanolban a 2. példában leírtak szerint, és a terméket a hidrogénoxalátsója alakjában tisztítjuk. 4,06 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-pentil)-acetamid-hidrogénoxalátot kapunk.

6. példa

2-Amino-N-( 1,1,3-trimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát előállítása 60

3,85 g 2-ftálimido-acetonitrilt jégecetben oldunk 70 °C-on. Az oldathoz 3 g 2,3-dimetil- heptán-2-olt adunk, majd pedig 2,8 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 65—70 °C 65 között tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd lassan 150 ml jeges vízhez adjuk A képződő szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Forró benzolban oldjuk, a jelenlevő kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrlethez 40-60 °C forráspontú könnyűbenzint adunk. 2,37 g 2-ftálimido-N-(l,l,3-trimetil-hexil)acetamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, op. 131,6 °C.

2,37 g fenti anyag, 10 ml etanol és 0,36 g hidrazin-hidrát elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml 60—80 °C közötti forráspontú könnyűbenzinnel extraháljuk, az oldhatatlan részt pedig elöntjük. A benzines oldat bepárlásával 1,33 g könnyen mozgó olajat kapunk, amelyet 0,78 g borostyánkősavval reagáltatunk forró izopropanolban. 60-80 °C közötti forráspontú könnyűbenzint adunk a kapott tiszta oldathoz, a kivált kristályos anyagot szűrjük, és etilacetátból átkristályosítjuk. 0,65 g 2-amino-N-(l,l,3-trimetil-hexil)- acetamid-hidrogénszukcinátot kapunk, op. 101,8 °C.

7. példa

2-Amino-N-( 1, l-dimetil-heptil)-acetamid előállítása

11,2 g 2-ftálimido-acetonitril és 8,65 g 2-metil-oktán-2-ol jégecettel készített szuszpenzióját keverés közben 60 °C-ra melegítjük. 11,5 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá, és a hőmérsékletet külső hűtés alkalmazásával 70 °C körül tartjuk. A kénsav hozzáadását körülbelül 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet további 5 percig keverjük, végül víz és jég 150 ml térfogatú elegyébe öntjük. A képződő 2ftálimido-N-( 1,1 -dimetil-heptil)-acetamidot vákuumban szárítjuk, és benzolból átkristályosítjuk, op. 146,9-147,2 °C (15,65 g).

15,55 g fenti anyag, 55 ml etanol és 2,36 g hidrazin-hidrát elegyét 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűtés után az elkülönülő szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 40-60 °C forráspontú könnyűbenzinnel extraháljuk, az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 2-amino-N-( 1,1 -dimetil-heptil)-acetamidot vákuumban frakcionáljuk, fp. 88-89 °C/0,025 Hgmm.

A kapott 6,44 g bázist feleslegben vett fumársavval reagáltatjuk etanolban, a kapott hidrogénfumarátsót pedig éterrel leválasztjuk. Forró vízből átkristályosítva, op.: 155,5 °C. (7,76 g).

8. példa

Ν·( 1 -Metil-hexil)-2-ftálimido-acetamid előállítása (1) 12,3 g (0,055 mól) 2-ftálimido-acetil-klorid 20 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készített oldatát hozzácsepegtetjük 5,78 g (0,05 mól)

-511

2-amino-heptán, 13,82 g (0,1 mól) káliumkarbonát és 30 ml száraz, etanolmentes kloroform elegyéhez 15 perc alatt, nitrogén atmoszférában. Az adagolás folyamán a hó'mérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd lehűtjük, és 200 rnl vízbe öntjük. A szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist további 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, 2 x 50 ml 5%-os citromsav-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a nyers terméket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk (40 cm magasságú és 7 cm átmérőjű szilikagél oszlop, eluáló szer kloroform, majd pedig 10% etilacetátot tartalmazó kloroform). 8,01 g 147—149,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, futtatószer etilacetát) egyetlen foltot mutatott, Rf = 0,7.

Analízis a CnH₂₂N₂O₃ képlet alapján:

számított: C = 67,53%, H = 7,33%,

N = 9,26%, talált: C = 67,68%, M = 7,30%,

N = 9,17%.

(2) 2-Amino-N-(l-metil-hexil)-acetamid előállítása

1,14 g (0,0228 mól) hidrazin-hidrát és 6,9 g (0,0228 mól) N-(l-metü-hexil)-2-ftálimido-acetamid 50 ml etanollal készített oldatát 1 órán át forraljuk ' visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk (először szobahőmérsékleten Büchi fílmbepárlóval, majd vákuumszivattyúval 0,5 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten 10 percig). A -félig megszilárduló maradékhoz 85 ml előzetesen 5 °C-ra hűtött 0,5 n kénsav-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és a csapadékot 3 x 20 ml 2 n ' kénsawal elegyítjük. A szűrletet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd ismét szűrjük. 40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3,01 g olajat 0,5 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten szárítjuk 30 percig. A termék vékony-rétegkromatográfiás vizsgálata (szilikagél réteg, futtatószer kloroform és metanol 3 :2 arányú elegye) egy fő foltot mutat, 0,5 körüli Rf-értéknél. Az infravörös és a MMR spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek. A terméket a hidrogénszukcinátja alakjában tisztítjuk.

(3) 2-Amino-N-(l-metil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát előállítása

1,75 g borostyánkősavat 20 ml fonó etanolban oldunk. 2,54 g 2-amino-N-(l-metil-hexil)- acetamidot adunk hozzá, és körülbelül 10 ml éténél bemossuk. A reakcióelegyet 50 ml éterrel hígítjuk, és ekkor megindul a termék kristályosodása. Az elegyet hűtőszekrényben hűtjük, a kivált terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk (0,2 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át), op. 105 °C (4,04 g). A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, futtatószer kloroform és metanol 3 :2 arányú elegye, előhívószer jódgőz) egyetlen foltot mutat 0,75 körüli Rf-értéknél, a kezdőpontban jelenlevő borostyánkősav-folton kívül.

Analízis a Ci3H₂₆N₂O₅ képlet alapján:

számított: C = 53,79%, H = 9,03%,

N = 9,65%, talált: C =53,21%, H =9,05%,

N = 9,92%.

9. példa (±)-2-Amino-l-ciklohexil-propán előállítása (1) 12,0 g (±)-2-amino-l-fenil-propán, 125 ml víz és 10 ml jégecet elegyét 0,5 g ruténium(IV)-oxid-monohidrát (RuO₂ ' H₂ O) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 150 atm nyomáson és 90 °C-on 2,5 órán át. Lehűtés után az oldatot szűrjük, és ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A felszabadított bázist 3 x 200 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A visszamaradó 9,08 g színtelen olaj a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes (futtatószer sósav és metanol 1 :99 arányú elegye, a folt R_rértéke 0,65).

(2) (±)-N-(2-Ciklohexil-1 -metil-etil)-2-ftálimido-acetamid előállítása

7,6 g (0,0539 mól) (±)-2-amino-l-ciklohexil-propán és 6,0 g (0,0593 mól) trietilamin 50 ml száraz, etanolmentes kloroformmal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadunk 11,35 g (0,0593 mól) 2-ftálimido-acetil-kloridot. A reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés alkalmazásával 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A homogén oldatot 2 x 200 ml vízzel, 2 x 200 ml 5%-os citromsav-oldattal és 2 x 100 ml 5%-os nátriumhidiogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A színtelen szilárd maradékot etanol és víz 8:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,02 g színtelen, tűkristályos anyagot kapunk. Op.: 163-165 °C. Analízis a Ci9H₂₄N₂O₃ képlet alapján:

számított: C = 69,51%, H = 7,32%,

N = 8,54%;

talált: C =69,22%, H =7,31%,

N = 8,38%.

(3) (±)-2-Amino-N-(2-ciklohexil-1 -metil-etil)-acetamid-hidrogénfumarát előállítása

12,0 g (0,0367 mól) (+)-N-(2-ciklohexil-l-metil-etil)-2-ftálimido-acetamidot 180 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2,05 g (0,0403 mól) hidrazinhidrátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett,

-613 majd lehűtjük, és 24 órán át állni hagyjuk 0 °C-on. A szuszpenziót szüljük, és a maradékot 40-60 °C közötti forráspontú petroléterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk, és az olajos maradékot 3 x 100 ml petroléterrel kezeljük. Az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk, a visszamaradó színtelen olajat 50 ml éterben oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 2,7 g fumársav 50 ml etanollal készített meleg oldatához. Állás közben 4,09 g színtelen anyag válik ki, op. 132-134 °C.

Analízis a Cj !H₂₂N₂O · C4H4O4 képlet alapján:

számított: C = 57,33%, H =8,28%,

N = 8,92%, talált: C =57,15%, H =8,34%,

N = 8,97%.

10. példa (1) Ciklopentil-ecetsav-etilészter előállítása g Ciklopentil-ecetsav 200 ml etanollal készített oldatába addig vezetünk sósavgázt, amíg a hőmérséklet további növekedése már nem figyelhető meg. Az oldatot 800 g darált jégre öntjük, és az elegyet 4 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2 x 200 ml vízzel és 2 x 200 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra páriás után 27,03 g színtelen olajat kapunk.

(2) 2-Ciklopentil-1,1 -dimetil-etanol előállítása

Metil-magnéziumjodid-oldatot állítunk elő úgy, hogy 12,7 g (0,521 atom) magnézium 400 ml éterrel készített szuszpenziójához 74,1 g (0,521 mól) metiljodid 200 ml éterrel készült oldatát adjuk, és a szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. A metil-magnéziumjodid-oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 27,3 g (0,174 mól) ciklopentil-ecetsav-etilészter 100 ml éterrel készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 25 °C-on, majd 1 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután 0°C-rá hűtjük, és lassan hozzáadunk 250 ml vízben oldott 46 mg ammóniumkloridot. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 24,65 g közel színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

(3) 2-Ftálimido-N-( 1,1 -dimetil-2-ciklopentil-etil)-acetamid előállítása

11,2 g (0,06 mól) 2-ftálimido-acetonitrilt 25 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldathoz 0—5 °C-on hozzáadunk 20 perc alatt 8,52 g (0,06 mól) 2-ciklopentil-l,l-dimetil-etanolt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 25 °C-on, majd keverés közben 200 ml vízbe öntjük, és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. A nyers terméket etanol és víz 1 :1 arányú ele gyéből átkristályosítjuk. 15,09 g színtelen, tűkristályos anyagot kapunk, op. 159-160 °C.

Analízis a képlet alapján:

számított: C =69,51%, H =7,32%,

N = 8,53%, talált: C =69,66%, H =7,18%,

N = 8,22%.

(4) 2-Amino-N-(l ,1 -dimetil-2-ciklopentil-etil)-acetamid-hidrogénfumarát-monoetanolát előállítása

15,8 g (0,0482 mól) 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-2-ciklopentil-etil)-acetamid 50 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,65 g (0,053 mól) hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Azelegyet lehűtjük, 24 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd a szuszpenziót szűrjük, és a maradékot 2 x 25 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk, és a színtelen, olajos maradékot 100 ml 40-60 °C közötti forráspontú petroléterrel kezeljük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó színtelen olajat 30 ml etanolban oldjuk, és hozzáadjuk 5,9 g fumársav 80 ml etanollal készített forró oldatát. Az elegyet 100 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. Színtelen, lemezes kristályokat kapunk, op. 159-160 °C (12,75 g).

Analízis aCuH₂₂N₂O · C4H₄0₄C₂H_s0H képlet alapján:

számított: C =56,67%, H =8,89%,

N = 7,78%, talált: C =56,75%, H =8,78%,

N = 7,89%.

11. példa

2-Amino-N-(l, 1,5-trimetil-hexil)-acetamid előállítása

6,01 g (0,03 mól) ftálimido-acetonitrilt 16 ml jégecetben szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben 60 °C-ra melegítjük. 4,64 g (0,03 mól) 2,6-dimetil-heptán-2-olt adunk hozzá, majd pedig

4,4 ml (0,08 mól) koncentrált kénsavat csepegtetünk az elegyhez. A hőmérséklet gyorsan 20 °C-ra növekszik, és ezen az értéken tartjuk az adagolás alatt. Az adagolás befejezése után az oldatot 5 percig keverjük, majd lassan jég és víz elegyéhez (350 g) adjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket benzolból átkristályosítjuk szűrés közbeiktatásával. 8,68 g 2-ftálimido-N-(l ,l,5-trimetil-hexil)-acetamidot kapunk, op. 162—163 °C.

8,68 g (0,026 mól) kapott fenti vegyületet 30 ml etanolban oldunk, az oldatot fonásig melegítjük,

1,3 g (0,026 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot szűrjük, és kevés friss etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 40—60 °C közötti forráspontú petroléterrel extraháljuk, az oldatot el-

-715 választjuk az oldhatatlan résztől, és bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Tiszta 2-amino-N-(l,l,5-trimetil-hexil)-acetamidot kapunk, fp. 92 °C/0,15 Hgmm .

A vegyület hidrogénszukcinátját úgy állítjuk elő, 5 hogy a bázist izopropanolban oldott, ekvimoláris mennyiségű borostyánkősavhoz adjuk, és a sót nagy mennyiségű 40—60 °C közötti forráspontú petroléter hozzáadásával kicsapjuk. Etilacetátból átkristályosítva op. 113,2 °C. 10

12. példa

2-Klór-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása (1) 15,1 g (0,2 mól) klór-acetonitril és 26,0 g (0,2 mól) 2-metil-heptán-2-ol 120 ml ecetsavval 20 készített oldatához 24 ml tömény kénsavat adunk, miközben a hőmérsékletet 40-50 °C-on tartjuk. A reakeióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük és 3 x 400 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátriumkarbonát- 25 -oldattal mossuk semleges kémhatásig, majd bepároljuk. 40,0 g 2-klór-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen anyag alakjában, op. 36--37 °C, fp. 60—62 °C/0,01 Hgmm).

(2) 2,58 g (0,02 mól) 2-metil-hept-2-il-amin és 30

3,87 g (0,03 mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 20 ml kloroformmal készített oldatához 1,6 ml (0,02 mól) klór-acetil-kloridot adunk, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 2 x 30 ml N-sósav-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárít- 35 juk és bepároljuk. 3,5 g barna anyagot kapunk. Desztillációval 2,23 g színtelen 2-klór-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk, op. 36-36,5 °C.

A kiindulási 2-metil-hept-2-il-amint Hamlin és Freifelder módszerével állítjuk elő, J. Am. Chem. 40 Soc., 75, 369 (1953).

13. példa 45

2-Klór-N-(l, 1 -dimetil-hexil)-acetamid ammonolízise

2,5 g (0,012 mól) 2-klór-N-(l,l-dimetil-hexil)-ace- ₅₀tamid 50 ml víz és 50 ml etanol elegyével készült szuszpenzióját hidegen ammóniával telítjük, és a reakcióelegyet 2 napig tartjuk szobahőmérsékleten, miközben időnként további ammóniát vezetünk bele. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó ragacsos ₅₅anyagot részben megszárítjuk, azeotrop desztillációt végezve etanol, majd pedig 40-60 °C közötti forráspontú petroléter alkalmazásával. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és 0,5 órán át keverjük 2 g nátriumkarbonát és 10 ml víz hozzáadása után. A ₆₀szerves fázist leválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó olajat frakcionáljuk. 1,02 g 2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp.

109-113 ^uC/0,4 Hgmm. ₆₅

14. példa

2-Azido-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-ace tamid előállítása és hidrogénezése

6,7 g (0,103 mól) nátriumazid 56 ml vízzel és 104 ml metanollal készített oldatához 16,5 g (0,08 mól) 2-klór-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot adunk, és a reakeióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűtés után az elegyet 3 x 200 ml 40-60 °C fonáspontú petroléterrel extraháljuk, az extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 40,00g nyers 2-azido-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk halványsárga olaj alakjában.

A kapott olajat 200 ml metanolban oldjuk és

3,2 g 10%os palládium/szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó 13,6 g nyers, olajos anyagot frakcionáljuk. 7,05 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 88-90 °C/0,05 Hgmm.

15. példa

2-Benzil-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása

21,4 g (0,2 mól) benzil-amin és 20,6 g (0,1 mól) 2-klór-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid 100 ml benzollal készült oldatát 5 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd pedig vákuumban frakcionáljuk. 17,05 g 2-benzil-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk halványsárga olaj alakjában, fp. 153-156 °C/0,05 Hgmm.

16. példa

2-Benzil-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexiiy acetamid hidrogénezése

15,8 g (0,057 mól) 2-benzil-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid 160 ml ecetsavval készített oldatához 3,16 g 10%os palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet 2 órán át hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson és 80 °C-on. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó 15 g viszkózus folyadékot 40 ml vízben oldjuk, 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot frakcionáljuk. 6,01 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 92-94 °C/0,1 Hgmm.

17. példa

2-Amino-N-(l, l-dimetil-hexil)-ace tamid előállítása (1) 15,4 g (0,1 mól) amino-acetonitril-biszulfát, 13,0 g (0,1 mól) 2-metil-heptán-2-ol és 60 ml ecetsav elegyéhez 12 ml tömény kénsavat adunk, miközben

-817 a hőmérsékletet 40—45 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és 2 x 200 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 200 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után frakcionálással 10,09 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 104-110 °C/0,2 Hgmm.

(2) 9,25 g (0,1 mól) amino-acetonitril-hidroklorid, 13,0 g (0,1 mól) 2-metil-heptán-2-ol és 60 ml ecetsav elegyéhez 12 ml tömény kénsavat adunk, miközben a hőmérsékletet 25—30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és 2 x 200 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 200 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 1,09 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot kapunk.

18. példa

2-T riíluor-acetamido-acetonitril elő áll í tása

38,0 g (0,25 mól) jól elporított ajnino-acetonitril-biszulfátot 100 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, és erőteljes keverés közben a szuszpenziót ammóniagázzal telítjük, miközben a hőmérsékletet külső hűtés alkalmazásával 10 °C alatt tartjuk. A szuszpenziót -10°C-ra hűtjük, szűrjük és a maradékot 2x50 ml -10°C-os abszolút etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk 35-40 °C;on, csökkentett nyomáson (vízsugárszivattyú), és a visszamaradó 13,0g színtelen olajat 100 ml trifluor-ecetsav-etilészterben oldjuk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd az észter feleslegét kidesztilláljuk és a visszamaradó sárgásbarna olajat lehűtjük. 31,06 g halvány sárgásbarna tűkristályos anyagot kapunk, op. 39-40 °C.

19. példa

2-Trifluor-acetamido-N-( 1,1 -dimetil-hexil)· -acetamid előállítása

5,36 g (0,04 mól) 2-trifluor-acetamido-acetonitrilt 20 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 5,2 g (0,04 mól) 2-metil-heptán-2-olt 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd pedig 100 ml hideg vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Közel színtelen tűkristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 68-69 °C (6,02 g).

Analízis a C] ₂H₂ iF₃N₂O₂ képlet alapján: számított: C =51,06%, H =7,45%,

N = 9,33%;

talált: C =51,17%, H = 7,38%,

N = 9,78%.

20. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogén-fumarát előállítása

2,0 g 2-trifluor-acetamido-N-(l,l-dimetil- hexil)-acetamid 20 ml etanollal készített oldatához ammóniát adunk és a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük. 2 óra elteltével az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 2 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó színtelen olajat hidrogénfumarátsóvá alakítjuk, op. 158—161 C (1,82 g).

Analízis a CioH₂₂N₂0 · C₄H₄O₄képlet alapján:

számított: C = 55,63%, H = 8,61%,

N = 9,27%;

talált: C = 55,66%, H = 8,57%,

N = 9,14%.

21. példa

2- Amino-N-( 1,1 -dime til-h exil)-acetamid-hidrogénfumarát előállítása

6,50 g (0,050 mól) 2-metil-heptán-2-ol 20 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához —5 °C-on 10 perc alatt hozzáadunk 3,40 g (0,05 mól) porított metilén-amino-acetonitrilt. Hagyjuk, hogy a szuszpenzió 10 °C-ra melegedjen fel, és addig keverjük, amíg homogén nem lesz (ehhez körülbelül 2 óra szükséges). A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük 10 °C-on, majd 100 ml vízbe öntjük, és a semleges anyagot éterrel extraháljuk. A savas oldatot vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-10 közötti pH-értékig lúgosítjuk, a felszabadított bázist pedig 3 x 80 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazta pároljuk. A visszamaradó színtelen olajat hidrogénfumarátsóvá alakítjuk, op. 156-158°C (3,06 g).

Analízis a Ci₀H₂₂H₂O · C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C = 55,63%, H = 8,61%,

N = 9,27%;

talált: C =55,91%, H = 8,93%,

N = 9,08%.

22. példa

2-Formamido-acetonitril előállítása

77,0 g (0,5 mól) finoman elporított amino-acetonitril-biszulfátot 200 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót intenzív keverés közben ammóniagázzal telítjük, miközben a hőmérsékletet külső hűtéssel 20 °C alatt tartjuk. A szuszpenziót ezután —10 C-ra hűtjük, és a maradékot 2 x 100 ml -10°C-os abszolút etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 40 °C-on és csökkentett nyo19 máson (vízsugárszivattyú) szárazra pároljuk. A viszszamaradó 25,6 g amino-acetonitrilt 200 ml hangyasav-etilészterben oldjuk, és az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az észter feleslegét vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó sötétbarna olajat frakcionáljuk. 34,05 g 2-formamido-acetonitrilt kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 120-124 °C/0,10—0,15 Hgmm.

23. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamido-hidrogénfumarát előállítása

4,55 g (0,035 mól) 2-metil-heptán-2-ol és 2,94 g (0,035 mól) 2-formamido-acetonitril elegyét 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 15 ml kevert trifluor-ecetsav 10 °C-on. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt végig 10°C-on tartjuk, majd hagyjuk, hogy 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegedjen. További 1 órán át keverjük, majd vákuumban (vízsugárszivatytyú) 80 °C-on szárazra pároljuk, és a visszamaradó színtelen olajat 70 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 7,0 ml tömény sósavat adunk, az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd pedig szárazra pároljuk. A visszamaradó színtelen, ragacsos anyagot 30 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 30 ml étert adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó ragacsos anyagot 50 ml vízben oldjuk. A színtelen oldatot tömény ammóniumhidroxíddal pH = 10 értékig lúgosítjuk, és a felszabadított bázist 4 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó 5,20 g színtelen olajat 10 ml etanolban oldjuk, és 30 ml forró etanolban oldott 3,6 g fumársavat, majd pedig 60 ml étert adunk hozzá. Álláskor színtelen, lemezes kristályok válnak ki. A terméket szűrjük, éterrel mossuk, és leszívatással szárítjuk.

7,75 g tiszta 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid•hidrogénfumarátot kapunk, op. 155-157 °C. Analízis aCjoHjjNjÓ · C4H4O4 képlet alapján:

Számított: C =55,63%, H =8,61%,

N = 9,27%;

talált: C = 55,60%, H = 8.37%,

N = 9,17%.

24. példa (1) 2-Metil-hept-l-én és 2-metil-hept-2-énelegyének előállítása g porított és megömlesztett káliumhidrogénszulfát és 20 g 2-metil-heptán-2-ol elegyét 3 órán át hevítjük vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett (a belső hőmérséklet körülbelül 120 °C). Hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre hűljön, és a folyékony részt óvatosan eltávolítjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és frakcionáljuk. A 120—124 °C között desztilláló frakciót fogjuk fel (8,03 g). A gáz-folya10 dék kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék nem tartalmaz kiindulási alkoholt. Az infravörös és az MMR spektrum adatai megfeleltek 2-metil-hept-l-én és 2-metil-hept-2-én elegyének. Az MMR spektrum alapján az izomerek aránya 1 : 1,1.

(2) 2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil>acetamid előállítása

2-Metil-hept-l-én és 2-metil-hept-2-én 1 :1,1 arányú elegyéből 4,0 g mennyiséget hozzáadunk 5,5 g amino-acetonitril-biszulfát 22 ml ecetsavval készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 40 °C-ra melegítjük, 4,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá 10 perc alatt keverés közben, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 70 °C fölé. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd 200 g jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel mossuk, 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 14 értékig lúgositjuk, és 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk (Büchi filmbepárló, 20 °C). A visszamaradó sárga olajat 30 percig szárítjuk szobahőmérsékleten és 0,2 Hgmm-es vákuumban (0,09 g). Az infravörös és MMR spektrum, valamint a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kapott termék megegyezik a 2-metil-heptán-2 -ólból előállított 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamiddal.

25. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát előállítása

0,7 g borostyánkősavat minimális mennyiségű (körülbelül 10 ml forró etanolban oldunk. A forró oldathoz 0,92 g 2-arnino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot adunk rázogatás közben, és beöblítjük 10 ml éterrel. Az elegyet ezután további 240 ml éterrel hígítjuk, majd egy-egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, végül a terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk, op. 107,5—109 °C (1,39 g). A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél réteg, futtatószer metanol és kloroform 2 :3 arányú elegye, előhívás ammóniával) a borostyánkősavnak megfelelő folton kívül egyetlen foltot mutat, amelynek az Rf értéke körülbelül 0,65.

Analízis a C^HígNíOs képlet alapján:

számított: C =55,24%, H =9,27%,

N = 9,20%;

talált: C =55,13%, H =9,46%,

N = 9,27%.

26. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dime til-hexil)-acetamid-hidrogénfumarát előállítása

12,6 g fumársavat 585 ml metanolban oldunk, és a hideg oldathoz keverés közben hozzáadunk 18,47 g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot. A tiszta oldatból gyorsan kristályos anyag válik ki. Az elegyet 4 órán át hagyjuk állni 0°C-on, majd szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, op. 154 °C.

27. példa

Az alábbi sókat állítjuk elő oly módon, hogy a megfelelő sav izopropanolos oldatát tiszta 2-amino- 10 -N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid bázis izopropanolos oldatával reagáltatjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük és forró vízből átkristályosítjuk.

	hidrogénoxalátsó	op. 175-178 °C 15
	hidrogénmaleátsó	op. 125-126 °C
	semleges szulfátsó	op. 169-170 °C
	p-toluol-szulfonátsó	op. 151°C
	dihidrogénfoszfátsó
	(6,75 g)	op. 136 °C 20
		(bomlás közben).

A hidrokloridsó alacsony olvadáspontú anyag.

28. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogéntartarát előállítása

4,03 g borkősav 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 5 g 2-amino-N-(l,l-dimetil- hexil)· -acetamidot. Az oldatot forgó bepárló segítségével szárazra pároljuk. 9,03 g fehér terméket kapunk, op.

150,5 °C. 35 zácsepegtetünk 5 g tiszta, cseppfolyós 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot. A képződő (6,04 g) 2-amino-N-( 1, l-dimetil-hexil)-acetamid-nitrátt fehér kristályos anyag formájában válik ki, op. 118 °C.

32. példa g 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot 25 ml éterben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,61 g jégecetet 40-60 °C forráspontú petroléter hozzáadására olajos anyag különül el. Az elegyet lehűtjük, és a megszilárduló anyagot szűrjük. 6,02 g 2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-acetátot kapunk, op. 64 C.

33. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil>acetamid-naftalin-2-szulfonát előállítása

6,22 g naftalin-2-szulfonsav-nátriumsót 50 ml vízben oldunk, és koncentrált (ION) sósav-oldat hozzáadásával a szabad savat felszabadítjuk. 5 g tiszta 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid hozzáadása után azonnal szürkésfehér kristályos anyag· alakjában válik ki a 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid-naftalin-2-szulfonát. A terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk, op. 173 °C.

34. példa

29. példa

A tetrabenazin-gátló hatás vizsgálata

Az alábbi sókat állítjuk elő olyan módon, hogy a megfelelő savat etilacetátban oldjuk, hozzáadunk _4Qtiszta 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot, a kivált kristályos anyagot szűrjük, és végül etilacetáttal mossuk:

formiátsó (11,05 g)	op. 91,5 °C	45
citrátsó (9,07 g)	op. 120-130°C
benzol-szulfonátsó	op. 156-157°C.

A vizsgálathoz nőstény albínó egereket használunk, 6—6 állatból álló csoportokban. Konyhasó-oldatban adtuk be orálisan az állatoknak az (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő sójuk formájában, majd 30 perc elteltével tetrabenazint adtunk be 50 mg/kg i.p. dózisban. Az eredményeket Vemier, Hanson és Stone módszere szerint értékeltük [Psychosomatic medicine, eh. 80, p. 683 (1962)] és azok az alábbiak voltak:

30. példa

A következő sókat állítjuk elő olyan módon, hogy a megfelelő savat éterben oldjuk, hozzáadunk tiszta 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot, a kivált kristályos anyagot szűrjük, és kevés éterrel mossuk.

benzoesavas só (15,05 g) hidrogénmalonátsó (7,07 g) metán-szulfonátsó (7,59 g)

31. példa op. 106 °C op. 125,4 °C op. 142-143 °C.

2,43 g 70%-os vizes salétromsavat 30 ml éterrel elegyítjük, majd keverés és külső hűtés közben hoz50 Antidepresszív aktiVegyület (példa száma) vitás, közelítő ED_{5 0}, mg/kg p.o.

ptózis nyugtatás

2, hidrogénoxalátsó	3,5	2,3
4, hidrogénoxalátsó	5	10,6
3, hidrogénoxalátsó	6,92	5,69
60 5, hidrogénoxalátsó	20	10
8, hidrogénszukcinátsó	3,8	2,7
6, hidrogénfumarátsó	18,7	9,5
11, hidrogénfumarátsó	~ 5	~ 5
9, hidrogénfumarátsó	~ 6	~ 7,5
65 12, hidrogénszukcinátsó	~ 8	~ 7,5

-1123

35. példa

Az akut toxicitás vizsgálata

Az egerek különböző csoportjait különböző dózisban az (I) általános képletü vegyületekkel kezeltük. A vegyületeket sójuk formájában, konyhasó-oldatban adtuk be. A kezelés után megfigyeltük, hogy hány egér pusztul el 2 napon belül minden egyes olyan csoportban, amely a vizsgált vegyület eltérő dózisát kapta. Statisztikai számításokkal kaptuk az LD_S0 értéket mg/kg egységben p.o. az illető vegyületre. Az LD_{S 0} érték az a halálos dózis, amely a kezelt állatok felének elhullását okozza.

Az eljárást megismételtük más egércsoportokkal különböző (I) általános képletü vegyületek alkalmazásával. Az alábbiakban tüntetjük fel a kapott eredményeket:

Vegyület (példa száma)	LDso, mg/kg p.o.
3, hidrogénoxalátsó	>2000
4, hidrogénoxalátsó	1113
2, hidrogénszukcinátsó	571
5, hidrogénoxalátsó	536
7, hidrogénfumarátsó	1000
8, hidrogénszukcinátsó	500
11, hidrogénfumarátsó	575

36. példa

Tabletta készítése

Egy tabletta összetétele:

2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-
-acetamid-hidrogénszukcinát	163,4 mg
laktóz, Brit Gyógyszerkönyv szerinti
minőség	103,6 mg
kukorica keményítő, Brit Gyógyszer-
könyv szerinti minőség	25,0 mg
Povidone K30, Brit Gyógyszer-
könyv szerinti minőség	5,0 mg
magnéziumsztearát	3,0 mg

A 2-amino-N- (1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogén-szukcinátot, laktózt és a kukorica keményítőt összekeveijük, majd granuláljuk Povidone*'^R) vizes oldatának alkalmazásával. A granulátumokat megszárítjuk, magnéziumsztearáttal elegyítjük, és 300 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.

163,4 mg 2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamidhidrogénszukcinát 100 mg szabad 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidnak felel meg.

A Povidone(^R) K30 egy meghatározott minőségű polivinil-pirrolidon védjegyzett neve, és tablettázási kötőanyagként használják. A Gaff Chemicals Ltd. gyártja.

37. példa

Kapszula készítése

Egy kapszula összetétele:

2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát 163,4 mg kukorica keményítő, Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőség 50,0 mg laktóz, Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőség 35,4 mg magnéziumsztearát 1,2 mg

A 2- amino-N-(l ,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinátot, laktózt, keményítőt és magnéziumsztearátot porkeverő készülékben összekeveijük, majd az elegyet kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az egyes kapszulák súlya 250 mg.

38. példa

Injekció készítése

Egy ampulla összetétele:

2-amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát 163,4 mg víz (befecskendezésre alkalmas) 2,0 ml-ig

A 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid- hidrogénszukcinátot a vízmennyiség 90%-ában oldjuk, majd a kívánt térfogatra hígítjuk.

Az oldatot 0,22 mikrométer pórusméretű membránszűrőn átvezetve sterilizáljuk, és a szűrletet steril edényben foguk fel. Az oldatot ezután aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük. Egy-egy ampulla 2 ml oldatot tartalmaz. Az ampullákat ezután az üveg leforrasztásával lezárjuk.

39. példa

Kúp készítése

Egy kúp összetétele:

2-amino-N-( 1, l-dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinát 163,4 mg kúpkészítési alapanyag (Mássá

Estemium C) 2,0 g-ig

A kúpkészítési alapanyagot körülbelül 40°C-on megolvasztjuk, fokozatosan hozzáadjuk a 2-amino-N-(1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-hidrogénszukcinátot, és homogénre kikeveijük. Az olvasztott anyagot ezután formákba öntjük, és hagyjuk, hogy megszilárduljon. Egy-egy kúp súlya 2 g.

40. példa

2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-benzolszulfonát előállítása

-1225

71,2 g (0,4 mól) benzolszulfonsavat 750 ml meleg etilacetátban oldunk, az oldhatatlan szennyező anyagokat az oldatból szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlethez lassan hozzáadunk 76,9 g (0,4 mól) 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot. Az adagolás végén megindul a só kristályosodása. A szuszpenziót 5-10 °C-ra hűtjük, szüljük, etilacetáttal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 137,08 g 2-amino-N-(1,1 -dimetil-hexil)-acetamid-benzolszulfonátot kapunk fehér kristályos anyag alakjában, op. 156— -157°C.

Az eljárást megismételjük különböző típusú és mennyiségű oldószerek alkalmazásával. Az alábbi táblázatban feltüntetjük az alkalmazott oldószert, a 2-amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid 1 g-jára számított mennyiségét és a kapott savaddíciós só mennyiségét. Minden esetben 156-157 “C olvadáspontú, fehér, kristályos sót kaptunk.

Oldószer	Oldószer mennyisége irú/g bázis	Só mennyisége, g
Víz	17,5	17,05
Éter	50,0	50,00
Diklórmetán	5,5	5,05
Izopropanol	8,0	8,00
Etanol	8,0	8,00
Kloroform	8,0	8,00

A Mássá Esternium C a kereskedelemből beszerezhető kúpkészítési alapanyag, amely telített növényi karbonsavak mono-, di- és trigliceridjeinek elegyéből áll. Gyártó cég Henkel International, Düsseldorf.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az (I) általános képletü glicinamidok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben - E jelentése 7—9 szénatomos, (III) általános képletü csoport, ahol a (III) általános képletben

R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

L jelentése adott esetben elágazó alldléncsoport,

M jelentése alkil-, vagy cikloalkilcsoport, vagy L és M jelentése együttesen alkil- agy cildoalkilcsoport, vagy

R¹, L és M a szomszédos szénatommal együtt cikloalkilcsoportot képez azzal jellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol a képletben E jelentése a tárgyi körben megadott és J jelentése egy aminocsoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, ammóniával reagáltatunk, vagy

b) valamely (V) általános képletü vegyület, ahol a képletben E jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése védett vagy maszkírozott aminocsoport, előnyösen azido-, ftálimido-, benzilamino- vagy tri fluoracetamido-csoport, védőcsoportját bázissal vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, vagy

c) amino-acetonitrilt vagy annak savaddíciós sóját valamely E fenti jelentésének megfelelő alkoholból származó és in situ előállított (VII) általános képletü karbóniumionnal reagáltatunk, vagy

d) valamely (VIII) általános képletü vegyületet, ahol a képletben Z jelentése maszkírozott aminocsoport, előnyösen metilén-amino- vagy formamidocsoport, egy c) eljárás szerinti (VII) általános képletü karbóniumionnal, ahol a képletben E jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és a maszkírozó csoportot bázissal eltávolítjuk, majd kívánt esetben az a)—d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. VI. 27.)
2. Eljárás az (I) általános képletü glicinamidok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben - E jelentése (III) általános képletü csoport, ahol a (III) általános képletben

R¹ jelentése metilcsoport,

L jelentése -(CH₂)_n_ általános képletü csoport, ahol n értéke 3, 4 vagy 5,

M jelentése metilcsoport, vagy

R¹, L és M a szomszédos szénatommal együtt cikloalkil-csoportot képez — azzal jellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol a képletben E jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott és J jelentése egy aminocsoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, ammóniával reagáltatunk, vagy

d) valamely (V) általános képletü vegyület, ahol a képletben E jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott és Q jelentése védett vagy maszkírozott aminocsoport, előnyösen azido-, ftálimido-, benzilamino- vagy trifluoracetamido-csoport, védőcsoportját bázissal vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, illetve a maszkírozott csoportot felszabadítjuk, vagy

c) amino-acetonitrilt vagy annak savaddíciós sóját valamely, E a 2. igénypont tárgyi körében megadott jelentésének megfelelő alkoholból származó és in situ előállított (VII) általános képletü karbóniumionnal reagáltatunk, vagy

d) valamely (Vili) általános képletü vegyületet, ahol a képletben Z jelentése maszkírozott aminocsoport, előnyösen metilén-amino- vagy formamidocsoport, egy E a 2. igénypont tárgyi körében megadott jelentésének megfelelő alkoholból származó és in situ előállított (VII) általános képletü karbóniumionnal reagáltatunk, és a maszkírozó csoportot bázissal eltávolítjuk, majd kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976.

VI. 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy E helyében (III) általános képletü csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol a (III) általános képletben R¹ jelentése

-1327 hidrogénatom vagy metilcsoport, L és M jelentése együttesen alkil- vagy cikloalkil-csoport, vagy R¹, L és M a szomszédos szénatommal együtt cikloalkil-csoportot képez, és a (IV) általános képletben J jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 5 1977. V. 26.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy E helyében (III) általános képletü csoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületet al- 1θ kalmazunk, ahol a (III) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, L jelentése alkiléncsoport, M jelentése cikloalkil- vagy egyenes szénláncú alkil-csoport, és az (V) általános képletben

Q jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbb- 15 sége: 1977. V. 26.)
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosí· tási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy E helyében (III) általános képletü csoportot tartalmazó (VII) általános képletü karbónium- 20 iont alkalmazunk, ahol a (III) általános képletben

R¹ jelentése metilcsoport, L jelentése 3-5 szénatomos alkilén-csoport, M jelentése metil-csoport, vagy R^l, L és M a szomszédos szénatommal együtt cikloalkil-csoportot képez. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.) 25
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros oldószer jelenlétében, 0-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosí- 30 tási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést poláros oldószer jelenlétében, —20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosí- 35 tási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Q helyében ftálimido- vagy trifluoracetamidocsoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol E jelentése az 1. igénypontban megadott, és a védőcsoportot bázikus hidrolízis- 40 sel távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros oldószer jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján alkálifémhidroxiddal végezzük. (Elsőbbsége: 1977. 45

V. 26.)
10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros oldószer és sav katalizátor jelenlétében —20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy sav katalizátorként valamely Lewis savat vagy ásványi savat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, a 10. vagy all. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (VII) általános képletü karbóniumionnak a megfelelő alkoholból protonálással és azt követő dehidratálással kapott előállítási elegyében végezzük. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás a 10. vagy all. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (VII) általános képletü karbóniumionnak a megfelelő alkén-származékból közvetlen protonálással kapott előállítási elegyében végezzük. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
14. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az amino-acetonitril-ásványi savas sóját 2-metil-heptán-2-ollal reagáltatjuk alkánsav oldószer jelenlétében, tömény ásványi savas kezeléssel, 20-80°C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1977. V. 26.)
15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az amino-acetonitril ásványi savas sójaként hidrokloridot vagy hidrogénszulfátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977, V. 26.)
16. Eljárás elsősorban antidepresszív hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü glicinamidot - ahol a képletben E, R¹, L és M jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeveijük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. VI. 27.)
17. Eljárás elsősorban antidepresszív hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti a)-d) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü glicinamidot - ahol a képletben E, R¹, L és M jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott vagy annak savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeveijük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. VI. 28.)