DE2728872A1

DE2728872A1 - Glycinamide und deren zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen formulierungen

Info

Publication number: DE2728872A1
Application number: DE19772728872
Authority: DE
Inventors: Kent Beckenham; David Collard; Frederick Charles Copp; Clive Vincent Denyer
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1976-06-28
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1978-01-05
Also published as: AR223133A1; CH636594A5; DK285377A; FR2356629A1; ES460118A1; JPS532418A; IL52392A; US4277498A; AU2650777A; PT66727B; GR64492B; NO772267L; PL199191A1; IT1079720B; HU181026B; IL52392A0; SE7707367L; LU77632A1; IE45735L; PH14368A

Description

DR. BERG DIPL-ING. T.TAPF DIPLING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE ^ /288/2

Postfach 860245, 8000 München 86

2 7. JUN11977

Anwaltsakte 28 205
Be/Sch

The Wellcome Foundation Ltd. London / England

"Glycinamide und deren Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen"

Diese Erfindung betrifft Glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen und ihre Verwendung in der Medizin.

Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung Glycinamide

^A4" 709881/1072

(019) 9112 72	Mauerkircherstc 45 MOO München W	Banken:
9112 73	Telegramme:	Bayerische Vcre.nrt.nk München 453100
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der allgemeinen Formel (I)

NH₂CH₂GONHE (l)

und deren Säureadditionssalze, worin E 7 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist und eine Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder verzweigte Alkylgruppe ist. Außer wenn das Gegenteil klar festgestellt ist, umfaßt die allgemeine Formel (I), sowie alle anderen Formeln dieser Beschreibung alle damit dargestellten Stereoisomeren. Im besonderen beinhalten diese Formeln die optischen Isomeren, die racemischen Gemische und die möglichen Diastereomeren.

Wenn die Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel (l) in der Medizin verwendet werden, so sollte dies in Form von pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Säureadditinnssalzen erfolgen. Es können aber unverträgliche ßalze zweckmäßigerweise dazu verwendet werden, Basen der verträglichen Salze herzustellen und sie fallen demgemäß ebenso in den Bereich dieser Erfindung. Geeignete Salze können von organischen Säuren, insbesondere Dicarbonsäuren abstammen. Zu solchen pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören beispielsweise solche der folgenden Säuren: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, üxal-, Fumar-, Malein-, Glycol-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säure-

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additionssalze weisen antidepressive Eigenschaften bei Säugern auf, wenn sie mittels Standardverfahren untersucht werden, beispielsweise dem tetrabenazininduzierten Sedationstest bei Ratten.

Ein Teil der kräftigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der allgemeinen Formel (II)

CH-.

NH₂CH₂CONHC-L-M (II),

R¹
worin E, wie in Formel (I) definiert

eine Gruppe der allgemeinen Formel (III)

C-L-M (III)

R¹

ist, worin R Wasserstoff oder Methyl, L ein Alkylenrest,

M ein Alkyl- oder Cycloalkylrest ist oder

die Gruppe (III) einen Cycloalkylrest, R-C-L-M bildet und E 7 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist.

Besonders kräftige Wirksamkeit weisen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auf, worin E 7 bis 8 Kohlenstoffatome auf weist, L ein unverzweigter Alkylenrest und M eine Cycloalkyl- oder nicht verzweigte Alkylgruppe ist.

Die geeigneten Salze der folgenden Verbindungen weisen anti-

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depressive Wirksamkeit bei dem tetrabenazininduzierten Sedationstest auf:

2-Amino-N-(1-methylhexyl)-acetamid, 2-Amino-N-(2-cyclopentyl-1.1-dimethyläthyl)-acetamid und 2-Amino-N-(1.1.5-trimethylhexyl)-acetamid.

Das bevorzugte Glycinamid dieser Erfindung ist 2-Amino-N-(i.1-dimethylhexyl)-acetamid und deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen analoger Struktur hergestellt werden und im besonderen durch Bildung der Aminogruppe, durch Demaskieren einer Aminoschutzgruppe oder durch Bildung der Amidobindung.

Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch die Bildung des primären Aminrestes bestehen darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

JCH₂CONHE (IV)

mit Ammoniak umsetzt, wobei in der Formel E die in der allgemeinen Formel (I) definierte Bedeutung hat und J eine austretende Gruppe, nämlich beispielsweise eine Halogen-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy- und/oder Alkylarensulfonyloxygruppe, vorzugsweise eine Chlor-, Brom- und/oder Toluol-p-sulfonyloxygruppe ist. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol oder einem Alkanol-Wassergemisch durchgeführt werden. Es kann auch die Verbindung (IV)

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mit Hexamethylentetramin umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen zur Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert werden. Diese Verdrängungsreaktionen können bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 12O°C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, daß man bei einem Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Aminogruppe geschützt oder maskiert ist, die Schutzgruppe entfernt. Zu geeigneten geschützten oder maskierten Aminoderivaten gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

QCH₂CONHE (V),

worin E die in der allgemeinen Formel (I) definierte Bedeutung hat und Q Nitro, Azido, NHX und/oder N=Y sein kann, worin X Alkanoyl, halogeniertes Alkanoyl wie Trifluoracetyl, Aroyl wie Benzoyl, Aralkyl wie Benzyl oder Trityl, Aralkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl wie t-Butoxycarbonyl, Arensulf onyl wie Benzolsulfonyl, und/oder Alkylarensulfonyl wie Tosyl und Trimethylsilyl und worin Y Aralkyliden wie Benzyliden, Alkyliden wie Methyliden, Diacylreste, die von Arendicarbonsäuren wie Phthalsäure abstammen und/oder Diacylrest, die von Alkandicarbonsauren wie Bernsteinsäure abstammen, ist.

Andere Schutzgruppen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, können ebenso verwendet werden, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry", 1973, herausgegeben von J.F.W. McOmie, Plenum Press, Seiten 43-93 und den dort an-

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gegebenen Bezugsstellen beschrieben sind.

Die Schutzgruppe kann mittels irgendeinem dem Fachmann bekannten Verfahren entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe ein Formyl-, Trityl-, Alkoxycarbonyl-, Trimethylsilyl-, Alkyliden- oder Aralkylidenteil ist, kann die Entfernung zweckmäßigerweise unter sauren Bedingungen bewirkt werden, vorzugsweise durch Umsetzung mit einer verdünnten Mineralsäure in einem polaren Lösungsmittel wie Alkanol, Wasser oder einem Alkanol-Wassergemisch bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische. Gruppen wie Alkanoyl-, halogenierte Alkanoyl-, Aroyl- und Diacylreste, die von Alkan- oder Arendicarbonsäuren abstammen, können zweckmäßigerweise Unter basischen Bedingungen durch Behandlung mit Hydrazin, Ammoniak, einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkaliraetallhydrid, einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallalkoxid in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkanol, Wasser oder Alkanol-Wassergemisch bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische entfernt werden. Wenn die Q-Gruppe eine Nitro-, Azido-, Aralkoxycarbonylamino- oder Aralkylaminogruppe ist, kann die Entfernung zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, durch Hydrieren des Derivats in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10O⁰G durchgeführt werden. Arensulfonyl- oder Alkylarensulfonylschutzgruppen können zweckmäßigerweise durch reduktive Spaltung des Derivats in Gegenwart von Natrium und flüssigem Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen -78°C und O⁰C durchge-

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führt werden.

Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Bildung der Amidobindung beinhalten, daß man eine Verbindung der Formel (VI)

NH₂CH₂CN (VI)

mit einem Carboniumion der Formel (VII)

E® (VII),

umsetzt, worin E die in der allgemeinen Formel (I) definierte Bedeutung hat. Wenn gewünscht, kann die Aminogruppe in der Formel (VI) durch eine Schutzgruppe, wie in der Formel (V) oben angegeben, maskiert werden, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

ZCH₂CN (VIII)

erhält, worin Z die gleiche Bedeutung wie Q, wie oben in der allgemeinen Formel (V) definiert, hat. Nach Bildung der Amidobindung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und einem Carboniumion der Formel (VII) kann die die Aminogruppe schützende Gruppe entfernt werden, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, erhält.

Das Carboniumion der Formel (VII) kann zweckmaßigerweise unter sauren Bedingungen aus dem geeigneten Alkohol durch Protonenbildung und nachfolgende Dehydratisierung, aus dem geeigneten Alken durch unmittelbare Protonenbildung der Kohlenstoff-Kohlenstoff doppelbindung oder aus dem geeigneten Alkylhalogenid

β-

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durch Heterolyse der Kohlenstoff-Halogenbindung gebildet werden. Um die Reaktion ablaufen zu lassen, ist ein Säurekatalysator erforderlich und dieser kann eine Lewis-Säure wie Zinn-(IV)-chlorid oder eine Mineralsäure wie Schwefelsäure sein. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wozu chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Äther wie Di-n-butyläther und organische Säuren wie Eisessig oder Trifluoressigsäure gehören, bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis 80⁰C durchgeführt werden.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

GCH₂CONHE (IX),

worin E die in der Formel (I) definierte Bedeutung hat und G

2 3 2

eine Nitro-, Azido-, NIiR - und N-R -Gruppe ist, worin R Formyl, halogeniertes Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arensulfonyl, Alkylarensulfonyl und/oder Trimethylsilyl und R* Alkyliden, Aralkyliden und/oder Diacylreste von Aren- oder Alkandicarbonsäuren ist. Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) fallen in den Bereich der allgemeinen Formel (V) und sind insgesamt maskierte Aminoderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Sie können durch Entfernen der Schutzgruppe zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

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analoger Struktur und im besonderen zur Bildung der Amidobindung hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin G eine Azido- oder eine Aralkylaminogruppe ist, können zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV) mit Natriumazid oder mit dem geeigneten Aralkylamin in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkanol bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs umsetzt.

Zu geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) gehören das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

G¹CH₂CN (X)

mit einem Carboniumion der Formel (VII), wobei in der Formel G¹ Nitro, Azido, NHR und N=R^ ist, worin R eine Formyl-, halogenierte Alkanoyl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonyl-, Arensulfonyl- und/oder Alkylarensulfonylgruppe und R-⁷ Diacylreste von Aren- und/oder Alkandicarbonsäuren sein können. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Carboniumion der Formel (VII) beschrieben ist.

Die Verbindungen der Formel (IX) können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)

G¹¹CH₂COR⁶ (XI),

worin Ii die freie Säure-oder ßin. reaktionsfähiges Säurederi-

- -κγ- 2728Π72

vat derselben, nämlich das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, ein Ester und/oder ein Thioester und G¹' eine von einer Arenoder einer Alkandicarbonsäure abstammende Imidogruppe, eine Trimethylsilylamino-, Aralkoxycarbonylamxno-, Alkylidenimino- oder Aralkylideniminogruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂E (XII),

worin E die in der Formel (I) definierte Bedeutung hat, umsetzt. Die Reaktion kann mittels Standardverfahren, wie sie dem Fachmann für die Peptidsynthese bekannt sind, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines molaren Äquivalent zu der Konzentration einer Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines freien Amins, bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 80⁰C durchgeführt werden. ( Siehe beispielsweise "Peptide Synthesis", Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti, Interscience, 1966).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder ihre Säureadditionssalze können zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen angewendet werden, wie der normalen Trauerreaktion auf Mißgeschick, besonders in Verbindung mit Verlusten bzw. Abgängen, neurotischen oder reaktiven Depressionen verbunden mit Angst aus somatischen Gründen und Spannungen, agitierter Depressionen, endogener oder psychotischer Depression verbunden mit emotionalen Hemmungen, motorischem Retardieren, Abstumpfung und Schuldkomplexen und konzeptioneller Fehlentwick-

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lung, bipolarer Depression, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung der akuten Apisode als auch zur kontinuierlichen Behandlung zur Vermeidung von Fehlentwicklungen verwendet werden können, involutionaler Depression, seniler Depression und Depressionen mit den Krankheitsbildern sowohl der neurotischen als auch der endogenen Depression verbunden mit Hostilität und (Verdachts)-Wahnvorstellungen.

Die optimale Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines Säureadditionssalzes derselben (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet), die zur therapeutischen Wirkung erforderlich ist, kann mit der ausgewählten Verbindung, mit dem Verabfolgungsweg, mit der Art und Schwere der zur Behandlung anstehenden Bedingungen variieren. Im allgemeinen wird eine geeignete Dosis des Wirkstoffs im Bereich von 0,1 bis 150 mg Base pro kg Körpergewicht des zur Behandlung anstehenden Säugers betragen und die besonders bevorzugte Dosierung liegt im Bereich von 1 mg bis 50 mg/kg Säugerkörpergewicht.

Obgleich es möglich ist, den Wirkstoff allein als Rohprodukt zu verabfolgen, wird es vorgezogen, ihn in einer pharmazeutischen Formulierung darzubieten. Zweckmäßigerweise bildet der Wirkstoff 5 bis 95 Gew.# der Formulierung und er wird vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten dem zur Behandlung vorgesehenen Säuger verabfolgt. Geeignete Dosierungseinheiten einer Formulierung enthalten 5 bis 250 mg Wirkstoff.

Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in der Humanmedizin verwendet werden sollen, umfassen einen Wirkstoff

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mit einem oder mehreren preeigneten Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne "geeignet" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sind und keine schädliche Wirkung auf den Empfänger haben.

Zu den Formulierungen gehören solche, die zur oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich subcutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabfolgung geeignet sind.

Die Formulierungen können zweckmaßigerweise in Form von Dosierungseinheiten dargeboten werden und sie können nach irgendeinem auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten jedoch das Zusammenbringen des Wirkstoffs mit dem Träger, der eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fGinverteilten festen Trägern oder beiden hergestellt und dann wird, soweit erforderlich, das Produkt in der gewünschten Formulierung verformt.

Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zu:p6ralen Verabfolgung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachetten, Tabletten oder Pastillen dargeboten werden, wobei jede dieser Formen eine vorausbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Sie können weiterhin dargeboten werden als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht wäßrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-

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emulsion oder als flüssige Wasser-in-Ölemulsion. Der Wirkstoff kann weiterhin als Bolus, Latwerge oder Paste dargeboten werden.

Eine Tablette kann dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff einem Druckverfahren oder der Verformung aussetzt, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Druckgeformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in frei fließender Form wie als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Streckmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel verpreßt. Geformte Tabletten können durch Formen in einer geeigneten Maschine eines Gemischs des pulverisierten Wirkstoffs und geeigneter Träger angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel verformt werden.

Formulierungen zur rektalen Verabfolgung können als Suppositorien mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargeboten werden.

Formulierungen, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet

sind, enthalten zweckmäßigerweise sterile wäßrige Präparate

des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch sind.

Neben den voraus angegebenen Bestandteilen können die Formulierungen dieser Erfindung einen oder weitere Bestandteile wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmackstoffe, Bindemittel,

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oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten.

Aus der vorausgehenden Beschreibung ergibt sich, daß die Erfindung als neue Gegenstände umfaßt:

(a) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze,

(b) Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze,

(c) pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre Säureadditionssalze enthalten,

(d) Verfahren zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Formulierungen,

(e) ein Verfahren zur Behandlung oder zur Verhinderung von Depressionen bei Säugern, wozu man dem Säuger, einschließlich Menschen, eine antidepressive, wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben verabfolgt und

(f) Verbindungen der Formel (IX).

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1 Herstellung von 2-Phthalimido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid

1. 2-Methylheptan-2-ol (56,53 g; 0,4-3 Mol) und Phthalimidoacetonitril (80,27 g; 0»^3 Mol) löst man in Eisessig (220 ml) und erwärmt die Lösung auf etwa 60°C unter Rühren. Man gibt dann konzentrierte Schwefelsäure (59 ml; 1,1 Mol) allmählich zu; zunächst fällt die Temperatur, wobei jedoch bei fortschreitender Zugabe eine heftige exotherme Reaktion stattfindet. Man steuert die Temperatur bei 70°C durch Regulierung der Zugabe der Schwefelsäure und durch Kühlen, soweit erforderlich. Nach beendeter Zugabe rührt man die erhaltene dunkelbraune Lösung 1 1/2 Stunden und gibt sie dann tropfenweise zu einem Gemisch von Eis und Wasser. Maitfiltriert den ausgefällten Feststoff ab, preßt ihn gut ab, wäscht mit frischem Wasser und trocknet unter Vakuum. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol unter Filtrieren um und erhält 2-Phthalimido-N-(1.1-dimethylhexyl)-ac et amid, Schmelzpunkt 14-2⁰C.

2. 2-Phthalimidoacetonitril (3,72 g; 20 mMol) und Zinn-(IV)-chlorid (5,73 g; 22 mMol) löst man in trockenem äthanolfreiem Chloroform (15 ml). Man rührt die Lösung bei -5°C und gibt eine Lösung von 2-Methylheptan-2-ol (2,60 g; 20 mMol) in reinem trockenem Chloroform (5 ml) bei -5⁰C während 5 Minuten zu. Man rührt das Gemisch 10 Minuten bei -5⁰C, wobei sich zu diesem Zeitpunkt ein Niederschlag aus dem klaren fieaktionsgemisch abtrennt. Nach weiteren 10 Minuten gießt man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in Wasser. Man entfernt die wäßrige Schicht und extrahiert erneut mit Chloroform (2 χ 30 ml). Man trocknet die kombinierten Extrakte über Magnesiumsulfat,

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filtriert und verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man reines 2-Phthalimid-N-(1.1-diraethylhexyl)-acetamid, Schmelzpunkt °

Beispiel 2 Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid

1. Man gibt Hydrazinhydrat (1,44- g; 0,029 Mol) zu N-(1.1-dimethylhexyl)-2-phthalamidoacetamid (9,0 g; 0,028 Mol) in Äthanol (60 ml). Man erhitzt dann das Gemisch 0,5 Stunden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und verdampft, zuerst bei ca. 25°C (Buchi) und dann bei Raumtemperatur (maximales Wasserpumpenvakuum, dann Ölpumpenvakuum (0,5 Torr/10 Min.)). Das erhaltene sirupartige Gemisch behandelt man axt verdünnter Schwe felsäure (0,4 N, 100 ml) und kühlt schnel^uf 10°C. Man kühlt das Gemisch auf ca. 0 bis 5°C, filtriert und wäscht den Nieder schlag mit Wasser (ca. 2 χ 50 ml). Das kombinierte Filtrat wird mit Natriumhydroxidlösung (5N; 20 ml) basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Man wäscht die kombinierte organische Phase mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels wie üblich und unter nachfolgendem Trocknen unter Vakuum (0,5 Torr/R.t./10 Min.) erhält man 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als klares leicht gefärbtes Öl. T.I.O. (Siliciumdioxid; Äthylacetat), ein Flecken Rf. ca. 0,6.

2. 2-Phthalimido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (88,95 g; 0,28 Mol) suspendiert man in Äthanol (1180 ml), gibt Hydrazinhydrat (27 ml; 0,56 Mol) zu, rührt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß und kühlt. Den erhaltenen Feststoff filtriert man ab

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und wäscht mit frischem Äthanol. Die kombinierten Filtrat- und Waschlaugen verdampft man unter Vakuum und erhält ein öl; dieses extrahiert man mit Petroläther (Siedepunkt 60-80°C), trennt die Lösung von dem unlöslichen Teil und verdampft. Man destilliert den Rückstand unter Vakuum, Siedepunkt 86-92⁰C/ 0,1 Torr und erhält reines 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)acetamid als farbloses Öl, Siedepunkt 86-92°G/O,1 Torr.

Beispiel 3 Herstellung von 2-Amino-N-(1-methylcyclohexyl)-acetamid

1. Eine Lösung von Phthalimidoacetonitril (9,3 g) und 1-Methylcyclohexanol (6,28 g) in Eisessig (30 ml) erwärmt man auf 50°C und gibt langsam konzentrierte Schwefelsäure (12 ml) zu. Man leitet dadurch eine heftige Reaktion ein und man hält die Temperatur des Gemische zwischen 75 und 80⁰C durch Kühlen und durch Bestimmen der Zugabegeschwindigkeit von Schwefelsäure. Das Endgemisch hält man 30 Minuten bei 50-6O⁰C, kühlt und gießt auf ein Gemisch von Eis und Wasser. Man trennt den kristallinen Feststoff ab, sammelt diesen durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet durch Pressen auf einer porösen Platte. Den Endrückstand extrahiert man zweimal mit heißem Benzol und hält die filtrierte Lösung bei 5°C. Das erhaltene N-(1-Methylcyclohexyl)-2-phthalimidoacetamid filtriert man ab und trocknet es unter Vakuum, Schmelzpunkt 194,7⁰C. Durch Zugabe von Leichtpetroleum (Siedepunkt 4-0-6O⁰C) liefert das Filtrat eine zweite Ausbeute, Schmelzpunkt 194,2°c.

2. Dieses Phthalimid (8,0 g; 0,0266 Mol) löst man in heißem Äthanol (120 ml) und rührt die erhaltene Lösung, während man

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- te· -

Hydrazinhydrat (2,66 g; 0,0532 Mol) zugibt. Man hält 15 Minu ten am Rückfluß; es trennt sich ein farbloser kristalliner Feststoff unter Bildung einer halbfesten Masse ab. Nach weiteren 30 Minuten kühlt man das Gemisch und filtriert. Den thixotropen Rückstand preßt man gut aus und wäscht mit frischem Äthanol. Die kombinierten Filtrat- und Waschlaugen ver dampft man unter Vakuum und erhält 2-Amino-N-(1-methylcyclohexyl)-acetamid als farbloses Öl; sein Hydrogenoxalat kristallisiert man aus heißem Wasser als farblose Platten, Schmelzpunkt 192-193°C, aus.

Beispiel 4 Herstellung von 2-Amino-N-(1-methylcycloheptyl)-acetamid

1. Mittels einem Verfahren wie in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben, setzt man Phthalimidoacetonitril (27,9 g) mit i-Methylcycloheptan-i-ol (24- g) in Eisessigslösung (90 ml) bei 5O⁰C unter Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) um. Nach anfangs heftiger Reaktion gibt man weitere 6 ml Schwefelsäure zu. Nach 2 Stunden isoliert man das erhaltene N-(1-Methylcycloheptyl)-2-phthalimidoacetamid durch Gießen in Wasser; man sammelt es, wäscht und trocknet es vor dem Auskristallisieren aus Benzol; man erhält die Verbindung als farblosen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 190°C.

2. Dieses Produkt (18,6 g) setzt man mit Hydrazinhydrat (6,4 g) ebenso unter den Bedingungen,wie in den Beispielen 1, 2 und 3 verwendet, um. Das erhaltene 2-Amino-N-(1-methylcycloheptyl)-acetamid reinigt man als Hydrogenoxalat, das man&us heißem Wasser umkristallisiert: Schmelzpunkt T/7°C. Das Hydro-

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Chlorid kristallisiert man aus einem Gemisch von Isopropanol, Äther und Leichtpetroleum um; Schmelzpunkt 152°C.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylpentyl)-acetamid 1. 2-Phthalimidoacetonitril (14,4 g) setzt man mit 2-Methylhexan-2-ol (7,5 g) in Eisessig durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (15 ml) nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren Li:n. Das erhaltene N-(1.1-Dirnethylpentyl)-2-phthalimidoacetamid kristallisiert man aus Benzol um; Schmelzpunkt 189-'190⁰G. Man setzt es dann mit Hydrazinhydrat (2,8 g) in Äthanol ('10OmI) wie im Beispiel 2 um und reinigt es als das Hydrogenoxalat; 2-Amino-ri-(1.1-dimethylpentyl)-acetarnid»Hydrogenoxalat.

Beispiel 6

Herstellung von 2-Ainino-II-(1.1. 3-trimethylhexyl)-acetamid»Hydrogensuccinat

2-Phthalimidoacetonitril (3,o5 g) löst man in Eisessig bei '/O⁰G und gibt 2.4-Dimethylheptan-2-ol (3g) zu. Danach gibt man tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (2,8 ml) zu, wobei man die Temperatur zwischen 65 und 70° hält. Das Endgemisch rührt man 15 Hinuten und gibt es dann langsam zu eiskaltem Wasser (150 ml). Den erhaltenen Feststoff sammelt, wäscht man mit Wasser und trocknet ihn unter Vakuum. Man löst ihn in heißem Benzol, filtriert ein wenig unlösliches Material ab, gibt Leichtpetroleum (Siedepunkt 40-60°) zu und erhält 2-Phthalimido-N-(1.1.3-trimethylhexyl)-acetamid als farblosen Feststoff; Schmelzpunkt 131,6°.

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Ein Gemisch aus diesem Ij'eststof f (.2,37 £>') » Äthanol (iu :ai / und Hydrazinhydrat (0,36 μ;) erhitzt man Ί Stunde am wii:,:;'; ui. Nach Kühlen filtriert man den ausgefällten u'eststoff ah 1111· 1 verdampft das B'iltrat unter Vakuum. Den Rückstand extrat i crt man mit Leichtpetroleum (Siedepunkt bÜ-^0 ) (25 ml), wobei man den unlöslichen Teil verwirft. Durch Verdampfen der t\;i. roilösunp; erhält man ein bewegliches 01 (1,33 -Oi das man mit. bernsteinsäure (0,7& f.'.") in heißem isopropanol umsetzt. Jurch Zugabe von Leichtpetroleum (Siedepunkt bO-dO°j zu der -,;:■[,al Lenen klaren Lösung erhält man einen kristallinen U'eststof t. , den man abfiltriert und aus Äfchylacetat umkrista ί L is iert u;.ter ßildurif·; von 2-Amino-N-(1.1. 3-trimethylhexyl )-ace tain i.;.;,,/ I r-o^ensuccinat, Schmelzpunkt 101,0°.

Beispiel '/

Herstellung-; von 2-Amino-li-( 1.1-dimethylhep ί rl)-acetaüi i α Eine Suspension von 2-Phthalimidoacetonitril (11,2 f;'i und .'-Hethyloctan-2-ol (8,65 fc) in Eisessig rührt und erhitzt ::::iu auf 60 . Man pjibt dann konzentrierte Schwefelsäure (11,^L ::, 1 ) tropfenv/eise zu und steuert die Temperatur bei etwa '/L:° durch äußeres Kühlen. Man beendet die Zugabe nach etwa 15 Minuten, rührt das Gemisch weitere 5 Minuten und ^ießt dann in ein Eis/v/assergemisch (150 ml). Das erhaltene 2-ir'hthal im ido-u-(1.1-dimethylheptyl)-acetamid trocknet man unter Vakuum und kristallisiert aus Benzol um,; Schmelzpunkt 1-t-b,0-14-7,2^V'.

Ein Gemisch ^v.c -!losem Feststoff (15,55 g) , Äthanol (55 ml) und Hydrazinhydrat (2,;-C g) erhitzt man 90 Minuten am Rückfluß. Nach Kühlen filtriert man den abgetrennten Peststoff ab

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ORIGINAL INSPECTED

und verdampft das Filtrat unter Vakuum, wodurch man ein Öl erhält. Dieses extrahiert man mit Leichtpetroleum (Siedepunkt 40-60°), entfernt das unlösliche Material durch Filtrieren und verdampft das Filtrat. Das als Rückstand erhaltene 2-Amino-N-(1.1-dimethylheptyl)-acetamid destilliert man unter Vakuum, Siedepunkt 88-89°/O,O25 Torr.

Diese Base setzt man mit Fumarsäure im Überschuss in Äthanollösung um und fällt das erhaltene Hydrogenfumarat mit Äther aus. Man kristallisiert aus heißem Wasser um; Schmelzpunkt 155,5°.

Beispiel 8

Herstellung von N-(1-Methylhexyl)-2-phthalimidoacetamid 1. Eine Lösung von 2-Phthalimidoacetylchlorid (12,3 g, 55 mMol) in trockenem äthanolfreiem Chloroform (20 ml) gibt man tropfenweise zu einem Gemisch von 2-Aminoheptan (5,78 g; 50 mMol) und Kaliumcarbonat (13,82 g, 100 mMol) in dem gleichen Lösungsmittel (30 ml) während 15 Minuten unter positivem Stickstoffdruck zu. Während der Zugabe hält man die Temperatur unter 30°. Man erhitzt dann das Gemisch am Rückfluß (1 Stunde), kühlt und gießt in Wasser (200 ml). Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit weiterem Chloroform (2 χ 50 ml). Die kombinierten Chloroformextrakte wäscht man mit Zitronensäurelösung (5#ig; 2 χ 50 ml), trocknet über Natriumsulfat, reinigt das rohe Produkt durch Kolonnenchromatographie (Silikakolonne; 40 χ 7 cm; Chloroform, dann 10# Äthylacetat auf Chloroform); Schmelzpunkt 147-149,5°. T.L.C. (Siliciumdioxid; Äthylacetat): 1 Fleck, Rf. 0,7.

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2 7 2 8^Ci -7 2

Analyse: Gefunden G 67,68, H 7,30, N 9,17#- Die Bruttoformel C₁₇H₂₂N₂O₅ erfordert C 67,53, H 7,33, N 9,26#.

2. Herstellung von 2-Araino-N-(1-methylhexyl)-acetamid

Eine Lösung von Hydrazinhydrat (1,14 g; 22,8 mMol) und N-(1-Methylhexyl)-2-phthalimidoacetamid (6,9 g; 22,8 mMol) in Äthanol (50 ml) erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß. Man kühlt dann auf Raumtemperatur und verdampft unter Vakuum (Buchi, R.t. ; dann Ölpumpe, 0,5 Torr/R.t./10 Min.)· Das erhaltene halbfeste Gemisch behandelt man mit verdünnter Schwefelsäure (0,5N, 85 ml) vorgekühlt auf 5°. Man kühlt das Gemisch auf O⁰, filtriert und mischt den Niederschlag mit weiterer Säure (2N; 3 x 20 ml). Man hält das Filtrat über Wacht in einem Kühlbehälter und filtriert dann einmal. Nach basisch machen mit Natriumhydroxidlösung C5N; 40 ml) extrahiert man das Gemisch mit Dichlormethan (3 x 50 ml), trocknet die Extrakte (Natriumsulfat) und verdampft unter Vakuum. Den öligen Rückstand trocknet man bei 0,5 Torr/R.t./0,5 h. T.L.G. (Siliciumdioxid; Chloroform!Methanol; 3:2): 1 Hauptflecken, Rf. ca.0,5. I.V.- und K.M.R.-Spektren entsprechen der Struktur. Man reinigt das Produkt als Hydrogensuccinat.

3. Herstellung von 2-Amino-N-(1-methylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat

Bernsteinsäure (1,75 g; 1 Mol.Äquiv.) löst man in einer minimalen Menge heißem Äthanol (20 ml). Man gibt 2-Amino-N-(1-methylhexyl)-acetamid (2,54 g) zu und wäscht in Äther (ca. 10 ml). Man verdünnt das Gemisch mit Äther (50 ml), worauf das Produkt auszukristallisieren beginnt. Mach Kühlen im Kühl-

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schrank filtriert man das Produkt ab und trocknet es unter Vakuum (0,2 Torr/R.t./2 h.); Schmelzpunkt 105°. T.L.C. (Siliciumdioxid; CHCl, : MeOH 3 : 2; Ammoniak): 1 Flecken, Rf ca. 0,75 (Ip)' abgesehen von Bernsteinsäure bei Beginn. Analyse: Gefunden: C 53,21%, H 9,05%, N 9,92%. Errechnet für die Bruttoformel C₁₅H₂₆N₂O₅: C 53,79%, H 9,03%, N 9,65%. CHCI₅: Chloroform
MeOH: Methanol
I₂: Jod

Beispiel 9

Herstellung von (+^-2-Amino-i-cyclohexylpropan

1. Eine Lösung von ζΟ-2-Amino-i-phenylpropan (12,0 g) in Wasser (125 ml), das Eisessig enthält (10 ml), hydriert man 2,5 Stunden über RuO₂-H₂O (0,5 g) bei 15O Atm. bei 90°. Nach Kühlen filtriert man die Lösung und macht sie mit 0,880 Ammoniaklösung basisch. Die freigesetzte Base extrahiert man in Äther (3 x 200 ml) , trocknet die kombinierten Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne unter Bildung eines farblosen Öls. Das Produkt ist homogen, wie durch T.L.C. bestimmt (HCl-MeOH, 1:99; ein Flecken Rf 0,65).

RuO₂.H₂O: Ruthenium-(IV)-oxid.Monohydrat

2. Herstellung von ^)-N-(2-Cyclohexyl-1-methyläthyl)-»2-phthalimidoacetamid

Zu einer Lösung von (_+)-2-Amino-1-cyclohexylpropyl (7,6 g, 53,9 mMol) und Triäthylamin (6,Gg, 59,3 mMol) in trockenem Äthanolfreiem Chloroform (50 ml) gibt man 2-Phthalimidoacetyl-

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Chlorid (11,35 g> 59,3 mMol) wäürend 20 Minuten zu.

Man hält die Temperatur des Reaktionsgemische unter 10 durch äußeres Kühlen. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man extrahiert dann die homogene Lösung mit Wasser (2 χ 200 ml), einer 5#igen Zitronensäurelösung (2 χ 100 ml) und einer 5#igen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 100 ml). Die Ghloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne und erhält einen farblosen Peststoff, den man aus Äthanol-Wasser (8:3) umkristallisiert unter Bildung farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 163-165°C.
Analyse: Gefunden: C 69,22, H 7,31, N 8,38

Die Bruttoformel ^c-₁q^H24^N2°3

erfordert: C 69,51, H 7,32, N 8,54.

3. Herstellung von (^f )-2-Amino-N-(2-cyclohexyl-1-methyläthyl)-acet amid.Hydrogenfumarat

Zu einer Lösung von (Hh)-N-(2-Cyclohexyl-1-methyläthyl)-2-phthalimidoacetamid (12,0 g, 36,7 mMol) in Äthanol (180 ml) gibt man Hydrazinhydrat (2,05 g, 40,3 mMol) und erhitzt das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluß. Nach Kühlen und 24 Stunden Stehenlassen bei 0° filtriert man die Aufschlämmung und wäscht den Rückstand mit Leichtpetroleum (40-60°). Die kombinierten Filtrate verdampft man zur Trockne und trituriert den öligen Rückstand mit Leichtpetroleum (3 χ 100 ml). Die kombinierten Extrakte verdampft man zur Trockne und erhält ein farbloses Öl. Das Öl löst man in Äther (50 ml) und gibt die Lösung zu einer warmen Lösung von Fumarsäure (2,7 g) in Äthanol (50 ml). Nach

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sr

Stehenlassen setzt sich ein farbloser Feststoff ab; Schmelzpunkt 132-134^OC.

Analyse: Gefunden C 57,15, H 8,3^, N 8,97

Die Bruttoformel C₁₁H₂₂N₂O.C₄H₄O₄

erfordert C 57,33, H 8,28, N 8,92

Beispiel 11 Herstellung von Athylcyclopentylacetat

1. Chlorwasserstoff leitet man in eine Lösung von Cyclopentylessigsäure (25 g) in Äthanol (200 ml), bis keine weitere Temperaturerhöhung zu beobachten ist. Man gießt die Lösung auf zerstossenes Eis (800 g) und extrahiert das Gemisch mit Äther (4 χ 100 ml). Die kombinierten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser (2 χ 200 ml), 5#igem Natriumcarbonat (2 χ 200 ml) und trocknet dann über Magnesiumsulfat. Durch Filtrieren und Verdampfen zur Trockne erhält man ein farbloses Öl.

2. Herstellung von 2-Cyclopentyl-1.1-dimethyläthanol

Man stellt eine Lösung von Methylmagnesiumjodid dadurch her, daß man eine Suspension von Magnesium (12,7 g; 0,521 Mol) in Äther (400 ml) mit Jodraethan (74,1 g, 0,521 Mol) in Äther (200 ml) unter Verwendung der üblichen Bedingungen behandelt. Man kühlt die Methylmagnesiumjodidlösung auf 0° und läßt eine Lösung von Athylcyclopentylacetat (27,3 g, 0,174 Mol) in Äther (100 ml) während 30 Minuten, wobei man die Temperatur des Reaktionspremischs unter 0° hält, einlaufen. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei 25° 1 Stunde, erhitzt 1 Stunde am Rückfluß, kühlt auf 0° und behandelt langsam mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (46 g) in Wasser (250 ml).

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Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther (3 χ 100 ml). Man trocknet die kombinierten Ätherextrakte über Natriumcarbonat, filtriert und verdampft zur Trockne und erhält ein nahezu farbloses Öl.

3. Herstellung von 2-Phthalimido-N-(1.i-dimethyl-2-cyclopentyläthyl)-acetamid

Zu einer Lösung von 2-Phthalimidoacetonitril (11,2 g, 60 mMol) in Trifluoressigsäure (25 ml) bei 0-5 gibt man 2-Cyclopentyl-1.1-dimethyläthanol (8,52 g, 60 mMol·) während 20 Minuten zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25 , gießt unter Rühreryin Wasser (200 ml) und sammelt den ausgefällten Feststoff. Man krista^isiert das Rohprodukt aus Äthanol-Wasser (1:1) um und erhält farblose Nadeln; Schmelzpunkt 159-160°. Analyse: Gefunden G 69,66; H 7,10; N 8,22

Die Bruttoformel ^c-iq^H24^W2^O:5 ^{erfo:rdert c} &9, ^I , H 7,32; K ö,53

4. Herstellung von 2-Amino-N-(1.i-dimethyl-2-cyclopentyläthyl)-acetamid.Hydrogenfumarat.Monoäthanolat

Eine Suspension von 2-Phthalimido-N-(1.i-dimethyl-2-cyclopentyläthyl)-acetamid (15,8 g, 48,2 mMol) in Äthanol (50 ml) behandelt man mit Hydrazinhydrat (2,65 g, 53,0 mMol) und hält das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß. Nach Kühlen und 24 Stunden Stehenlassen bei 0° filtriert man die Aufschlämmung und wäscht den Rückstand mit Leichtpetroleum (40-60°) (2 χ 25 ml). Die kombinierten Filtrate verdampft man zur Trockne und man trituriert den farblosen öligen Rückstand mit Leichtpetroleum (40-60°, 100 ml). Man filtriert das unlösliche Material ab und verdampft das Filtrat zur Trockne unter Bildung eines

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- 2728B^r/2

farblosen Öls. Das öl löst man in Äthanol (30 ml) und behandelt mit einer heißen Lösung von Fumarsäure (5»9 g) in Äthanol (80 ml). Nach Verdünnen mit Äther (100 ml) und Kühlen werden farblose Platten abgelagert; Schmelzpunkt 159-160°. Analyse: Gefunden G 56,75, H 8,78, N 7,89

Die Bruttoformel

°11^Η22^Ν2^Ο·^Ο4^ΗΑ°2^Η5^ΟΗ erfordert G 56,67, H ti,89, N 7,78

Beispiel 12

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1.5-trimethylhexyl)-acetamid Eine Suspension von Phthalimidoacetonitril (6,01 g, 0,03 Mol) in Eisessig (16 ml) erhitzt man unter Rühren auf 60°C. Man gibt dann 2.6-Dimethylheptan-2-ol (4,64 g, 0,03 Mol), nachfolgend tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (4,4 ml, 0,08 Mol).zu. Die Temperatur erhöht sich schnell auf 20 und man hält diese Temperatur während der Zugabe bei. Nach beendeter Zugabe rührt man die Lösung 5 Hinuten und gibt sie dann langsam zu einem Gemisch von Eis und Wasser (350 g). Den ausgefällten Feststoff filtriert man ab, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet unter Vakuum. Man kristallisiert das Produkt aus Benzol unter Filtrieren um und erhält 2-Phthalimido-N-(1.1.5-trimethylhexyl)-acetamid; Schmelzpunkt 162-163°.

Dieses Produkt (8,68 g, 0,026 Mol) erhitzt man in Äthanol (30 ml) am Rückfluß und gibt Hydrazinhydrat (1,3 g, 0,026 Mol) zu, wonach man das Erhitzen 30 Minuten fortsetzt. Nach Kühlen filtriert man den abgetrennten Feststoff ab und wäscht mit ein wenig frischem Äthanol. Die kombinierten Filtrate und Waschlaugen verdampft man unter Vakuum und erhält ein öl; die-

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-a*- 27 2:

ses extrahiert man mit Petrolather (Siedepunkt 40-60 ), trennt die Losung von dem unlöslichen Teil und verdampft. Den Rückstand destilliert man unter Vakuum und erhält reines d-Amino-N-(1.1.5-trimethylhexyl)-acetamid; Siedepunkt 92°/Ü,15 Torr. Das Hydrogensuccinat stellt man dadurch her, daii man zu der Base ein Molaräquivalent Bernsteinsäure gelost in Lsopropanol zugibt und das Salz durchZugabe eines großen Volumens Petroläther (40-6o°3iedepunkt) ausfällt j man kristallisiert es aus Äthylacetat um; Schmelzpunkt 113,2°.

Beispiel 15 Herstellung von 2-Chlor-N-(1.1-dimeth.ylhexyl)-acetamid

1. Eine Lösung von Chloracetonxtrii (15»1 g_? 0,2 Mol) and 2-Methylheptan-2-ol (26,0 g, 0,2 Mol) in Essigsäure (120 ml) behandelt man mit konzentrierter Schwefelsäure (24 ml), wobei man die Temperatur bei 40-50°C hält. Nach 1/2-stündigem Rühren gießt man das Gemisch in Eis-Wasser (500 ml) und extrahiert mit Äther (3 x 400 ml). Man wäscht die kombinierten Extrakte mit wäßrigem Natriumcarbonat bis zur Neutralität und verdampft dann, wodurch man 2-Chlor-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 36-37°C, Siedepunkt 60-62°C/0,01 Torr, erhält.

2. Eine Lösung von 2-Methylhept-2-ylamin (2,58 g, 20 mMol) und N.N-Diisopropyläthylamin (3,87 g, 30 mMol) in Chloroform (20 ml) behandelt man mit Chloracetylchlorid (1,60 ml, 20 mMol), wobei man die Temperatur unter 15°C hält. Man wäscht die erhaltene Lösung mit N Salzsäure (2 χ 30 ml), trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft unter Bildung eines braunen Fest-

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Stoffs (3,5 ρ). Nach Destillation erhält man 2-Chlor-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als farblosen Feststoff; Schmelzpunkt 36-36,5°. 2-Methylhept-2-ylamin stellt man nach dem Verfahren her, wie es von K.E. Hamlin und I\i. Freifelder in J.A.C.S., 1953, 75, 369 beschrieben ist.

Beispiel 16

Ammonolyse von 2-Chlor-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid Eine Suspension von 2-Chlor-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (2,5 g, 12 mMol) in einem Gemisch von Wasser (50 ml) und Äthanol (50 ml) sättigt man mit Ammoniak in der Kälte und hält es dann bei Raumtemperatur zwei Tage unter gelegentlichem Durchleiten von Ammoniak. Man verdampft das Gemisch zu einem Harz, das man teilweise azeotrop mit Äthanol, dann mit 40-60 Leichtpetroleum trocknet. Den Rückstand löst man in Chloroform (50 ml) und rührt mit Natriumcarbonat (2g) und Wasser (10 ml) 1/2 Stunde. Man trennt dann die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft zu einem gelben öl und destilliert unter Bildung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als farblosem Ül; Siedepunkt 1O9-113°C/O,4 Torr.

Beispiel 17 Herstellung und Hydrierung von 2-Azido-N-(1.1-dimethylhexyl)-

acetamid

Eine Lösung von Natriumazid (6,7 g, 103 mMol)in Wasser (56 ml) und Methanol (104 ml) behandelt man mit 2-Chlor-N-(i.1-dimethylhexyl)-acetamid (16,5 g, 80 mMol) und hält das Gemisch 5 Stunden am Rückfluß. Nach Kühlen extrahiert man das Gemisch mit 40-60 Leichtpetroleum (3 x 200 ml), trocknet die Extrakte

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über Magnesiumsulfat und verdampft unter reduziertem Druck. Man erhält rohes 2-Azido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als blaßgelbes Öl. Dieses Öl löst man in Methanol (200 ml) und hydriert 24 Stunden über 10% Palladium-auf-Holzkohle (3,2 g) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur. Man filtriert das Gemisch und verdampft das Filtrat unter Bildung eines rohen Öls (13,6 g), das man destilliert unter Bildung von 2-Amino-N-(1.1-diraethylhexyl)-acetamid als farblosem Öl;Siedepunkt 88-9O°C/O,O5 Torr.

Beispiel 18

Herstellung von 2-Benzylamino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetainid Eine Lösung von Benzylamin (21,4 g, 0,2 Mol) und 2-Chlor-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (20,6 g, 0,1 Mol) in Benzol (100 ml) hält man fünf Tage bei Raumtemperatur, dann 24 Stunden am Rückfluß. Man filtriert das Gemisch und verdampft das Filtrat, destilliert dann unter reduziertem Druck und erhält 2-Benzylamino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als blaßgelbes Öl; Siedepunkt 153-156°C/O,O5 Torr.

Beispiel 19

Hydrierung von 2-Benzylamino-N-(1.1-dimethylhex.yl)-acetamid Eine Lösung von 2-Benzylamino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (15,8 g, 57 mMol) in Essigsäure (160 ml) hydriert man über 10$ Palladium-auf-Holzkohle (3»16 g) 2 Stunden bei atmosphärischem Druck und 8O⁰C. Man filtriert das Gemisch und verdampft das Filtrat zu einer viskosen Flüssigkeit (Λ^ g). Diese lost man in Wasser (40 ml), macht sie mit 1ON Natriumhydroxidlösung

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basisch und extrahiert mit Äther (3 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierten Extrakte über Magnesiumsulfat, verdampft und destilliert dann und erhält 2-Amino-N-(3.1-dimethylhexyl)-acetamid als farbloses Öl; Siedepunkt 92-94°C/O,1 Torr.

Beispiel 20 Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid

1. Ein Gemisch von Aminoacetonitrilbisulfat (15,4 g, 0,1 Mol) und 2-Methylheptan-2-ol (13,0 g, 0,1 Mol) in Essigsäure (60 ml) behandelt man mit konzentrierter Schwefelsäure (12 ml), wobei man die Temperatur bei 40-45⁰G hält. Nach einstündigem Rühren gießt man das Gemisch in Eis-Wasser (300 ml) und wäscht mit Äther (2 χ 200 ml). Man macht die wäßrige Phase basisch mit 1ON Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit Äther (3 χ 200 ml) und trocknet die kombinierten Extrakte über Magnesiumsulfat, destilliert dann und erhält 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid als farbloses Öl; Siedepunkt 104-110°C/0,2 Torr.

2. Ein Gemisch von Aminoacetonitril.Hydrochlorid (9,25 g, 0,1 Mol) und 2-Methylheptan-2-ol (13,0 g, 0,1 Mol) in Essigsäure (60 ml) behandelt man mit konzentrierter Schwefelsäure (12 ml), wobei man die Temperatur bei 25-3O°C hält. Nach zweistündigem Rühren gießt man das Gemisch in Eis-Wasser (300 ml) und wäscht mit Äther (2 χ 200 ml). Die wäßrige Phase macht man mit 1ON Natriumhydroxidlösung basisch, extrahiert mit Äther (3 χ 200 ml) und trocknet die kombinierten Extrakte über Magnesiumsulfat, verdampft dann und erhält 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

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Beispiel 21

Herstellung von 2-Trifluoracetamidoacetonitril Eine Suspension von sehr feinem pulverisierten Aminoacetonitrilbisulfat (38,0 g, 0,25 Mol) in absolutem Äthanol (100 ml) sättigt man unter kräftigem Kühren mit gasförmigem Ammoniak, wobei man die Temperatur unter 10°C unter äußerem Kühlen hält. Man kühlt die Aufschlämmung auf -10°C, filtriert und wäscht den Rückstand mit kaltem (-10⁰C) absolutem Äthanol (2 χ 50 ml). Man verdampft die kombinierten Filtrate zur Trockne bei 35-40⁰C unter reduziertem Druck (Wasserpumpe) und löst den farblosen Olrückstand (13»0 g) in Äthyltrifluoracetat (100 ml). Nach 2 Stunden Erhitzen am Rückfluß destilliert man den überschüssigen Ester ab und kühlt das blaßhellbraune 01 unter Bildung von blaßbraunen Nadeln; Schmelzpunkt 39-40 C.

Beispiel 22

Herstellung von 2-Trifluoracetamido-N-(1.1-dimethylhexyl)- acetamid

Zu einer Lösung von 2-Trifluoracetamidoacetonitril (5,36 g, 0,04 Mol) in Trifluoressigsäure (20 ml) gibt man bei O⁰C 2-Methylheptan-2-ol (5,2 g, 0,04 Mol) während 10 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 2 Stun den bei Raumtemperatur und gießt dann in kaltes Wasser (100 ml). Den ausgefällten Feststoff sammelt man durch Filtrieren und nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man nahezu farblose Nadeln; Schmelzpunkt 68-69⁰C. Analyse: Gefunden C 51,17, H 7,38, N 9,78# Die Bruttoformel ^C-₁2^H21^B>3^N2^O2 ^erfordei"t C 51,06, H 7,45, N 9,93#

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Beispiel 23

Herstellung von 2-Amino-N-(i.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogenfumarat

Eine Lösung von 2-Trifluoracetamido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (2,0 g), In Äthanol (20 ml) behandelt man mit 0,880 Ammoniak (2,0 ml) und erwärmt das Gemisch auf 50°. Nach 2 Stunden verdampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne und extrahiert den Rückstand mit Äther (2 χ 50 ml). Man trocknet die kombinierten Extrakte über Na-SO^, filtriert und verdampft zur Trockne und erhält ein farbloses Öl, das man in das Hydrogenfumaratsalz umwandelt; Schmelzpunkt 158-161⁰C. Analyse: Gefunden C 55,66, H 8,57, N 9,14# Die Bruttoformel ^σ^₀ ^Η ₂2^Νp^O*^C4^H^°4 ^erfordert

C 55,63, H 8,61, N 9,27#.

Beispiel 24

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid>Hydrogenfumarat

Zu einer Lösung von 2-Methylheptan-2-ol (6,50 g, 0,05 Mol) in Trifluoressigsäure (20 ml) bei -5°C gibt man pulverisiertes Methylenaminoacetonitril (3,40 g, 0,05 Mol) während 10 Minuten zu. Man läßt die Aufschlämmung sich auf 10⁰C erwärmen und rührt bis sie homogen ist (2 Stunden). Nach weiteren 2 Stunden bei 10°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml) und extrahiert das neutrale Material mit Äther. Man macht die saure Lösung mit Ammoniak (p„ 9-10) basisch und extrahiert die freigesetzte Ease in Äther (3 χ 80 ml). Die kombinierten Extrakte trocknet man über Na₂SO^, filtriert und verdampft zur Trockne.

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Man erhält ein farbloses 0], das man in das Ilydrorenfumaratsalz umwandelt; Schmelzpunkt 156-158°C.

Analyse: Gefunden G 55,W, H »,93, W 9,00'/; Die Bruttoformel ^G^_O ^H22^N2°*^G4^H^°^ ^erfordert

C 55,63, H ü,61, N 9,27#. Na₀SO : Natriumsulfat.

Beispiel 25 Herstellung von 2-Formamidoacetonitril

Man behandelt eine Suspension von sehr fein pulverisiertem AminoacetonitrilbiGulfat (77,0 g, 0,50 Mol) in absolutem Äthanol (200 ml) unter kräftigem Rühren mit gasförmigem Ammoniak bis zur Sättigung, wobei man die Temperatur unter 20 C durch äußeres Kühlen hält. Dann kühlt man die Aufschlämmung auf -10⁰C, filtriert und wäscht den Rückstand mit kaltem (-10⁰G) absolutem Äthanol (2 χ 100 ml). Man verdampft die kombinierten Filtrate zur Trockne bei 40°G unter reduziertem Druck (Wasserpumpe). Den Rückstand (25,6 g) von Aminoacetonitril löst man in Äthylformiat (200 ml) und hält die Lösung 1 Stunde am Rückfluß. Den überschüssigen Ester verdampft man unter Vakuum und das dunkelbraune Öl destilliert man unter reduziertem Druck (12O-124°C/O,1O-O,15 Torr) unter Bildung von 2-Formamidoacetonitril als farblosem Öl.

Beispiel 26 Herstellung; von 2-Amino-N-(i.1-dimeth.ylhexyl)-acetamid.Hydro-

genfumarat

Ein Gemisch von 2-Methylheptan-2-ol (4,55 g, 35 mMol) und 2-Formamidoacetonitril (2,94 g. 35 mMol) gibt man tropfenweise

709081/1072

272Η872

während 10 Minuten unter Rühren zu Trifluoressigsäure (15 ml) bei 10°C zu. Man hält die Temperatur des Heaktionsgemischs bei 10°C während der gesamten Zugabe und läßt die Temperatur dann auf Kaumtemperatur während 30 Minuten ansteigen. Nach einstündigem Rühren verdampft man das Reaktionsgeraisch zur Trockne unter Vakuum (Wasserpumpe) bei 80°C und löst den farblosen 01-rückstand in Äthanol (70 ml). Man behandelt dann die Lösung mit konzentrierter Salzsäure (7»0 ml), hält das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß und verdampft dann zur Trockne. Man löst das farblose Harz in Methanol (30 ml) und behandelt die Lösung mit Äther (30 ml). Nach 30 Minuten Rühren filtriert man den ausgefällten Feststoff ab, verdampft das Piltrat zur Trockne und löst den Harzrückstand in Wasser (50 ml). Man macht die farblose Lösung basisch mit konzentriertem Ammoniak (p„10) und extrahiert die freigesetzte Base mit Äther (4 χ 50 ml).Man trocknet die kombinierten Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne und erhält ein farbloses Öl (5.20 g). Dieses Öl löst man in Äthanol (10 ml) und behandelt mit einer Lösung von Fumarsäure (3»6 g) in heißem Äthanol (30 ml), danach mit Äther (60 ml). Nach Stehenlassen setzen sich farblose Platten ab. Man filtriert das Produkt ab, wäscht mit Äther und saugt es trocken unter Bildung von reinem 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogenfumarat; Schmelzpunkt

Analyse: Gefunden C 55,60, H 8,37, N 9 Die Bruttoformel C₁₀HpONoO-C₄H₄O₄ erfordert

C 55,63, H 8,61, N 9,27#.

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Beispiel 27

herstellung eines Gemischs von 2-Methylhept-1-en und 2-Hebhyl hept-2-en

1. Ein Geraisch von pulverisiertem geschmolzenem Kaliumhydroj;ensulfat (38 g) und 2-Methylhsptan-2-ol (20 g) erhitzt man 3 stunden am Rückfluß (Innentemperatur ca. 12O⁰C). Man läßt dann das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt den flüssigen Teil sorgfältig mit einer Tropfvorrichtung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert. Man sammelt eine Fraktion, Siedepunkt 120-124°. Die Gas-Flüssigchromatographie (G.ji'.U.) zeigt das Fehlen von Ausgangsalkohol.Die I.H.- und K.M.U.-Wrrte entsprechen dem Produkt, das ein Gemisch von 2-Methylhept-1-en und 2-Methylhept-2-en ist, wobei die K.M.R.-Analyse zeigt, daß das Verhältnis der Isomeren 1:1,1 ist.

2. Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid Ein Gemisch (1:1,1) von 2-Methylhept-1-en und 2-Methylhept-2-en (4,0 g) gibt man zu einer Suspension von Aminoacetonitrilbisulfat (5*5 g, 1 Mol.Äquiv.) in Essigsäure (22 ml). Man erwärmt das erhaltene Gemisch auf 40°. Man gibt dann konzentrierte Schwefelsäure (4,5 ml) während 10 Minuten unter Rühren so zu, daß die Temperatur nicht über 70° steigt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde stehen und gießt dann in Eis-Wasser (200 g). Die Wäßrige Phase wäscht man mit Äther (2 χ 100 ml), macht sie mit 1ON Natriumhydroxidlösung (100 ml) (p„ 14) basisch und extrahiert mit Äther (3 χ 100 ml). Die kombinierten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser (50 ml), trocknet und verdampft unter Vakuum (Buchi, 20°) und erhält das Produkt als gelbes öl, das man bei 0,2 Torr/0,5 h./R.t. trocknet. Die Analyse mittels

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T.L.C, J.H. und K.Ii.K. zeip:t, daß dieses Produkt identisch ist mit 2-Ainino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid, dan aus 2-l-ioth.ylheptan^-ol hergestellt ist.

Beispiel 28

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-diroeth.ylhex.yl)-acetamid. Hyrirofrensuccinat

Bernsteinsäure (0,70 p, 12 MoLÄquiv. ) löst man in einer minimalen Meiij-e heißem Äthanol (10 ml). Man gibt 2-Amino-M-(1.1-dimethylhcxyl )-acetamid (0,92 g) zu der heißen Lösung unter Schütteln zu und spült mit Äther (10 ml). Man verdünnt dann dac Gemisch mit weiterem Äther (240 ml). Man läßt das Gemisch über Nacht im Kühlschrank,stehen, filtriert dann das Produkt ab und trocknet unter Vakuum; Schmelzpunkt 1O7,5-1O9°C. T.L.C. (üi J iciumdicjxid; Methanol: GHGl₇,; 2:3; Ammoniak): 1 Flecken, Hf, ca. 0,65, abgesehen von dem Flecken, der Bernsteinsäure entrspri ent.

Analyse: Gefunden C 55,13, H 9,46, N 9,27# Die Bruttoformel C₁₄H₂₈N₂ ⁰R erfordert C 55,24, H 9,27, N 9,2O# ClICl,: Chloroform

Beispiel 29

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hyd.ro-Kenfumarat

Man rührt eine Lösung von Fumarsäure (12,6 g) in kaltem Methanol (585 ml) und gibt 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (18,47 g) unter Bildung einer klaren Lösung zu, die schnell einen kristallinen Feststoff ausfällt. Nach 4-stündigem Stehen-

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lassen bei O⁰C filtriert man den Feststoff ab, wäscht mit Äthanol und trocknet unter Vakuum; Schmelzpunkt 15^ C.

Beispiel 30

Man stellt die folgenden Salze durch Umsetzen einer Lösung der entsprechenden Säure in Isopropanol mit einer Lösung der reinen 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamidbase in derselben her. Man filtriert die Kristalle und führt die Umkristallisierung aus heißem Wasser durch.

Hydrogenoxalat	: Schmelzpunkt	175-178⁰C
Hydrogenmaleat	: Schmelzpunkt	125-126⁰C
neutrales Sulfat	: Schmelzpunkt	169-17O°C
p-Toluolsulfonat	: Schmelzpunkt	151⁰C

und Dihydrogenphosphat : Schmelzpunkt 136°C

Das Hydrochlorid ist ein Feststoff mit niederem Schmelzpunkt.

Beispiel 31

Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid-Ilydrogentartrat

2-Amino-N-(i.1-dimethylhexyl)-acetamid (5 g) gibt man zu einer Lösung von Weinsäure (4,03 g) in Methanol (50 ml).Man konzentriert die Lösung zur Trockne auf einem Drehverdampfer und erhält einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 1¹^O, 5°C.

Beispiel 32

Man stellt die folgenden Salze dadurch her, anIi man die geeignete Säure in Äthyl acetal löst, reines r°-Ami no-N-( 1.1-di methyl -

7 0 9 8 B 1 / 1 0 7 2

hexyl)-acetamid zugibt, die Kristalle filtriert und zuletzt mit Äthylacetat wäscht:

Formiat : Schmelzpunkt 91»5°C
Citrat : Schmelzpunkt 12O-13O°G
Benzolsulfonat : Schmelzpunkt 156-157°C

Beispiel 33

Man stellt die folgenden Salze dadurch her, daß man die geeignete Säure in Äther löst, reines 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid zugibt, die Kristalle filtriert und zuletzt mit etwas mehr Äther wäscht:

Benzoat : Schmelzpunkt 106⁰C

Hydrogenmalonat : Schmelzpunkt 125,4°C

und Methansulfonat : Schmelzpunkt 142-143⁰C

Beispiel 34

Salpetersäure (2,43 g einer 70#igen wäßrigen Lösung) mischt man mit Äther (30 ml) und rührt, während man 5 g reines flüssiges 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid tropfenweise unter äußerem Kühlen zugibt.

Man erhält als Produkt 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid. Nitrat als weiße Kristalle; Schmelzpunkt 118°C.

Beispiel 35

2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (.$ g) löst man in Äther (25 ml) und gibt Eisessig (1,61 g) zu. Man gibt Petroldestillat (Siedepunkt 40-60°C) zu, worauf sich ein öl abtrennt. Man

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kühlt das Gemisch und filtriert den erhaltenen Feststoff ab unter Bildung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Acetat; Schmelzpunkt 64-⁰C.

Beispiel 36 Herstellung von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid-

naphthalin-2-sulfonat

Man löst das Natriumsalz von Naphthalin-2-sulfonsäure (6,22 g) in Wasser (50 ml) und setzt die freie Säure durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (1ON) frei. Nach Zugabe von reinem 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid (5g) werden weißliche Kristalle von 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamidnaphthalin-2-sulfonat sofort abgelagert. Man filtriert die Kristalle und trocknet unter Vakuum; Schmelzpunkt 173°G.

Beispiel 37 Antitetrabenazintest

Man hält weibliche Albinomäuse in Gruppen, 6 pro Käfig. Man verabfolgt die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als das entsprechende Salz in Kochsalzlösung oral 30 Minuten vor der Verabfolgung von Tetrabenazin, 50 mg/kg, i.p. Die Tiere werden nach dem Verfahren von V.G. Vernier, H.M. Hanson und CA. Stone: Psychosomatic medicine, ch. 80, (1962), Seite 683 bewertet.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

709801/1072

Verbindung von Beispiel Nr. und entsprechend verwendetes Salz

Antidepressive Aktivität, etwa EDj-Q-Werte, (mg/kg), p.o.

	Dosis	Sedation
2. Hydrogenoxalat	3,5	2,3
4. Hydrogenoxalat	5	10,6
3. Hydrogenoxalat	6,92	5,69
5· Hydrogenoxalat	20	10
8. Hydrogensuccinat	3,8	2,7
6. Hydrogenfumarat	18,7	9,5
11. Hydrogenfumarat	"5	"5
9· Hydrogenfumarat	Λ/ 6	"7,5
12. Hydrogensuccinat	tj 8	~2,5

Beispiel ?β

Akute Toxizitätsuntersuchungen

Verschiedene Gruppen von Mäusen behandelt man mit spezifischen Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die oral in Form von Salzen in Kochsalzlösung verabfolgt werden. Nach Behandlung jeder Gruppe mit einer unterschiedlichen Dosis einer spezifischen Verbindung stellt man die Anzahl der toten Mäuse in jeder Gruppe innerhalb von zwei Tagen fest. Durch statistische Berechnungen erhält man die LD^Q-Werte in mg pro kg Mäusekörpergewicht, p.o. für die spezifische Verbindung. Der IjDc₀-Wert ist die lethale Dosis, die erforderlich ist, die Hälfte der behandelten Td ere zu töten.

Lan wiederholt dac Verfahren mit anderen Mäusegruppen für andere Vorbindungen der allgemeinen Forme] (I). In der folgenden TnheJle sind die erhnJtenen Ergebnisse zusammengefaßt:

709881/10 72

Verbindung von Beispiel Nr.

und entsprechend verwendeten üalz

3. HydroRenoxalat > 2000

4. Hydrogenoxalat 1113 2. Hydro^ensuccinat 571

5. Hydrof;enoxalat 536

7. Hydrogenfumarat 1000

8. I!ydrof;ensuccinat 5^)0 11. Hydropenfumarat 575

Beispiel 39

Tabletten In einer Tablette

2-Amino-H-(i .1-di ine t hy lh exyl)-ac et amid.
Iiydropjensuccinat

Lactose B.P. Maisstärke, B.P. Povidone K30, B.P.G. Magnesiumstearat

Man mischt 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat, Lactose und Maisstärke zusammen und granuliert sie unter Verwendung einer Lösung von Povidone in gereinigtem Wasser. Man trocknet die Granulate, mischt mit Magnesiumstearat und verpreßt dann unter Bildung von Tabletten, jede mit einem Gewicht von 300 mg.

163,4 mg 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat entspricht 100 mg der freien Base 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

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163,/.	nip:
103,6	mg
25,0	mg
5,0	mg
3,0	mg

- 45- -S3

Povidone K30 ist die Warenbezeichnung einer bestimmten Qualität von Polyvinylpyrrolidon und wird von Gaff Chemicals Ltd. auf den Markt gebracht. Sie wird als Tablettenbindemittel verwendet .

Beispiel 40

Kapseln

Eine Kapsel enthält

2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-ac et amid. Hydrogensuccinat 163,4 mg

Maisstärke, B.P. 50,0 mg

Lactose, B.P. 35,4 mg

Magnesiumstearat 1,2 mg

Man mischt 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat, Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in einem Pulvermischer und füllt sie dann in harte G_elatinekapseln. Jede Kapsel wiegt 250 mg.

Beispiel 41
3tn^ekt ions mittel

2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid. Hydrogensuccinat 163,4 mg

Wasser für Injektionen auf 2,0 ml

Man löst das 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat in 90# des für Injektionen zur Verfügung stehenden Wassers und verdünnt dann auf das erforderliche Volumen.

Man sterilisiert die Lösung, wozu man sie durch ein Membran-

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filter mit einer Porengröße von 0,22 ,um leitet und sammelt das Filtrat in einem sterilen Behälter. Man füllt die Lösung in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen, wobei jede Ampulle 2 ml enthält. Die Ampullen verschließt man durch nachfolgendes Schmelzen des Glases.

Beispiel 42 Suppositorien Ein Suppositorium enthält

2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid. Hydrogensuccinat 163,4- mg

Suppositorienbase (Massa Esternium C) auf 2,0 mg

Man schmilzt das Suppositorienmaterial bei etwa 40⁰G und bringt das 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat als feines Pulver allmählich ein und mischt bis zur Homogenität. Das geschmolzene Grundmaterial gießt man dann in Formen und läßt es abbinden, wobei jedes Suppositorium 2 mg wiegt.

Massa Esternium C ist ein im Handel erhältliches Suppositorienmaterial, daß aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten pflanzlichen Carbonsäuren besteht. Von Henkel International, Düsseldorf, auf den Markt gebracht.

70 9 8 81/10 y-f ^atentansP^rüche-

Claims

27

Patentansprüche :

1. Glycinamid der allgemeinen Formel

oder dessen Säureadditionssalz, worin E ? bis 9 Kohlenstoffatome aufweist und eine Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder verzweigte Alkylgruppe ist.

2. Glycinamid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß E eine Gruppe

CH,

I ³

C-L-M
R '

ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, L und M zusammen eine Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe bilden oder R , C, L und M zusammen einen Cycloalkylrest bilden.

$. Glycinamid gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß L eine Alkylengruppe und M eine Cycloalkyl- oder unverzweigte Alkylgruppe ist.

4. Glycinamid gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß E 7 bis ^ Kohlenstoffatome enthält.

'). 'il.ycinamid geiiiäli einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch

709881/1072

ORIGINAL INSPECTED

27° ">

gekenn ze ichnet , daß L eine nicht verzweigte Alkylen^ruppe ist.

6. Giycinamid gemäß Anspruch 2, dadurch g e k e r: r; zeichnet , daß κ eine Hethyl~:rupre, L = (Jh^; L se, worin η = 3, 4 oder S ist und i-i eine !-!eciiyii^ruooe ist o:;e:' R , C, L und i-i eine Jyciouikyi^rupoe Kind.

7. c'-Am ino-u-(i. 1-dine thyi aexyl )-ace t:i.:i. J..

8. P'-Amino-£l-(.1-methyihexyi )-aceua:'iid.

9. 2-Amino-il-( Ί-:ne tiiylcycior.exyl)-ace t a:r. 1J .

10. 2-Amino-rl-(1-methylcycioheptyl)-acetamid.

11. 2-Amino-l'i-(.1.1. ^[3-trime thyihexyi )-ac ο La::; Ld .

12. 2-Amino-iN(-(1.1. o-t rime thy Ine x.v L ) -acetainia.

13. 2-Amino-N-(2-cyciopentyi-1.1-dime thy La tiiyi )-acot.a::..id.

14. 2-Amino-N-(2-cyclohexyl-1-methyiächy L )-acecatnut.

15. £Jäureadditionssaiz einer Verbindun_;·; _;^emaß eino:·! de:· Xi Sprüche 1 bis 14.

Iu. Pharmazeutisci><ind phai'inakoiotucch \ c\-i ra :1 ■ ot.t·;· ä:·. ;;■>■

7 0 ^fi M 8 1 / 1 0 7 2 ORIGINAL INSPECTED

272^-2

;■ ·:'::^: ~..i ojiegbj ζ eine: Vorbinduni·;, wie in einem der Ansprüche ! : ξ ' ·, π >?i'i niert.

1'/. !..ri-nnic'ches Snureadditionssaüζ einer Verbindung: frein«ir einem der Ansprüche 1 bis 16.

1 _. D: carbonsäureadditionssalz einer Verbindung fiemäß einem oe:· Ansprüche 1 bis 1y.

IV· iiüureadditionssaJ ζ einer Verbindung ßemäfi einem der Anspj'ücL'i 1 bis 13, dadurch g e k e η η ζ e i ch η e t , dsl: sie von einer der folgenden Säuren abstammt, Salzsäure, ijchv/ef elsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, i'.aleinsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulf onsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure.

20. 2-Amino-H-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Hydrogensuccinat.

21. 2-Amino-W-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Methansulfonat.

22. 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Nitrat.

23. 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.Dihydrogenphosphat.

2^4. 2-/unino-N-( 1.1-dimethylhexyl )-acetamid. Benzolsulf onat.

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¹VfT ""■■-■ ■ '■'■■■.' ■ -^ ">'■ ·>··'

OWG'NA INSPECTED

25· Verfahren zur Herstellung einer Base oder deren Säureadditionssalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) Ammoniak mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

JCH₂CONHE , worin J eine austretende Gruppe ist, umsetzt,

(b) die Schutzgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel

QCH₂CONHE ,

worin Q eine maskierte Aminogruppe ist, entfernt oder

(c) Aminoacetonitril mit einem Carboniumion der Formel

worin E d ie Bedeutung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche zeigt, umsetzt.

26. Verfahren gemäß Anspruch 25 (a), dadurch gekennzeichnet , daß J eine Halogen-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy- oder Alkylarensulfonyloxygruppe ist und daß man die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 12O°C durchführt.

27· Verfahren gemäß Anspruch 25 (b), dadurch gekennzeichnet , daß Q eine Nitro-, Azido-, Aralkoxycarbonylamino- oder Aralkylaminogruppe ist und daß man die Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators in einem polaren Lösungsmittel bei einer Tempera-

™ Λ Λ Λ Λ Π / ^^ ^^

tür im Bereich von O bis 10O⁰C bewirkt.

28. Verfahren gemäß Anspruch 25 (b), dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Arensulfonylamino-, Alkansulfonylamino- oder Alkylarensulfonylaminogruppe ist und daß man die reduktive Spaltung der Verbindung in einem inerten Lösungsmittel dadurch bewirkt, daß man sie mit Natrium gelöst in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis O⁰C behandelt.

29· Verfahren gemäß Anspruch 25 (b), dadurch gekennzeichnet , daß Q eine Formylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylidenimino-, Aralkylidenimino-, Tritylamino- oder Trimethylsilylaminogruppe ist und daß man die Spaltung der Verbindung unter sauren Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel dadurch erreicht, daß man sie mit verdünnter Mineralsäure bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs behandelt.

30. Verfahren gemäß Anspruch 25 (b), dadurch gekennzeichnet , daß Q eine Alkanoylamino-, halogeniert e Alkanoylamino-, Aroylamino- oder Diacylgruppe ist, die von Aren- oder Alkandicarbonsäuren abstammt und daß man die Spaltung der Verbindung unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel dadurch erreicht,daß man sie mit einer Base, nämlich einem Alkalimetallhydroxid, -hydrid, -alkoxid oder -amid bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs behandelt.

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31. Verfahren gemäß Anspruch 25 (c), dadurch gekennzeichnet , daß man das Garboniumion in situ aus dem geeigneten Alkohol-, Alken- oder Alkylhalogenid dadurch herstellt, daß man diese mit einem Säurekatalysator, der eine Lewis-Säure oder eine Mineralsäure ist, in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 80°C behandelt.

32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß man das Carboniumion aus 2-Methylheptan-2-ol in einem Alkansäurelösungsmittel durch Behandlung mit einer konzentrierten Mineralsäure herstellt.

33· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch E^e~ kennzeichnet , daß man Aminoacetonitril.IIydrochlorid verwendet.

34. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß man Aminoacetonitril.Hydrogensulfat verwendet.

35· Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, sofern sie nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 34 hergestellt ist.

36. Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem der Ansprüche 25 bis 34 hergestellt ist.

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37· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Glycinamid oder ein Säureadditionssalz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zusammen mit einem hierfür verträglichen Träger enthält.

38. Zubereitung gemäß Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet , daß der Träger ein Feststoff ist.

39. Zubereitung gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger eine Flüssigkeit ist.

40. Oral verabfolgbare Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 38 und 39·

41. Parenteral verabfolgbare Zubereitung gemäß Anspruch 39·

42. Rektal verabfolgbare Zubereitung gemäß Anspruch 38.

43. Zubereitung gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form einer oral einnehmbaren Tablette vorliegt.

44. Zubereitung gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form einer oral einnehmbaren Kapsel vorliegt.

45. Zubereitung gemäß Anspruch 39, dadurch g e -

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kennzeichnet , daß sie eine Suspension von Glycinamid oder deren Säureadditionssalz enthält.

46. Zubereitung gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine sterile, injizierbare Lösung ist, die zur intravenösen, intramuskulären oder subcutanen Injektion geeignet ist.

47. Zubereitung gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form eines Suppositoriums vorliegt.

48. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 37 bis 42 und 45, und 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.

49. Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten gemäß Anspruch 37 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 250 mg Glycinamid oder dessen Säureadditionssalz, berechnet als Base, enthält.

50. Tablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid oder dessen pharmazeutisch oder pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz zusammen mit einem annehmbaren Träger enthält.

51. Tablette gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet , daß das Salz Hydrogensuccinat,

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Nitrat, Methansulfonat, Dihydrogenphosphat oder Benzolsulfonat ist.

52. Verfahrener Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 37 bis 51» dadurch gekennzeichnet , daß man Glycinamid oder dessen Säureadditionssalz mit einem hierfür geeigneten Träger mischt.

53. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid oder dessen Säureadditionssalz mit einem festen pulverförmigen Träger mischt, das Gemisch granuliert und die Granulate in Tabletten verpreßt.

54-. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel, sterilen injizierbaren Lösung oder eines Suppositoriums, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid oder dessen Säureadditionssalz mit einem hierfür geeigneten Träger mischt.

55· Verbindung der allgemeinen Formel

GCH₂CONHE ,

worin E die Bedeutung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 hat, G Nitro, Azido, NHR² oder N=R⁵, R² IPormyl, halogeniertes Alkanoyl, Aralkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arensulf onyl, Alkylarensulfonyl, Alkansulfonyl oder Trimethylsilyl und R^v Alkyliden, Aralkyliden oder Diacyl, das von Aren- oder Alkandicarbonsäuren abstammt , ist.

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56. 2-Phthalimido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

57. 2-Trifluoracetamido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

58. 2-Benzylamino-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid. 59· 2-Azido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

60. 2-Methylenimino-N-(1»1-dimethylhexyl)-acetamid.

61. 2-Formamido-N-(1.1-dimethylhexyl)-acetamid.

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