CH634066A5 - 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorophenoxyacetic acid of the polymorphic modification B, a process for its preparation and its use - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, nachfolgend kurz Ticrynafen genannt, ist ein wertvoller Arzneistoff. Seine diuretischen, uricosuretischen und den Lipidspiegel senkenden Eigenschaften sind beschrieben in den US-PSen 3 758 506,3 958 004,3 969 508 und 3 969 529 und in Eur. J. Med. Chem.-Chimica. Therapeutica, Bd. 9 (6) (1974), S. 625 bis 633.
Es wurde festgestellt, dass Ticrynafen in zwei polymorphen, kristallinen Modifikationen vorliegen kann. Die höherschmelzende polymorphe Modifikation wird nachfolgend mit A, die niedrigerschmelzende, metastabile polymorphe Modifikation mit B bezeichnet. Die polymorphen Modifikationen werden durch Untersuchung im polarisierten Licht und Thermomikroskopie, Röntgenbeugung an Pulver, Infrarotspektroskopie, Differentialthermoanalyse sowie ihre entsprechenden Löslichkeitsdiagramme, die Lös-lichkeitsmaxima, die Löslichkeitsgeschwindigkeiten und die Umwandlungstemperatur der Modifikation B in die Modifikation A gekennzeichnet.
Die polymorphe Modifikation A wird durch Umkristallisieren aus wässrigen und/oder in Wasser löslichen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Äthanol/Wasser und durch Aufschlämmen in Wasser erhalten. Sie bildet sich auch durch Kristallisation aus Chloroform oder Äthylendichlorid, jedoch ist die Kristallisationsgeschwindigkeit sehr niedrig.
Die metastabile polymorphe Modifikation B wird durch langsame oder schnelle Kristallisation, einschliesslich raschem Abkühlen, aus unpolaren Lösungsmitteln, wie Xylol, Toluol oder Benzol, erhalten. Auch beim raschen Umkristallisieren aus warmen Lösungen von Chloroform oder Äthylendichlorid wird die Modifikation B erhalten.
Die polymorphe Modifikation B kann durch einstündiges Aufschlämmen der Kristalle in einer wässrigen Lösung bei 90 bis 100°C in die stabile Form A umgewandelt werden. Bei Temperaturen zwischen 20 und 24°C und unter Rühren erfolgt die Umwandlung der Modifikation B in die Modifikation A innerhalb 5 bis 7 Stunden.
Die jeweilige Umwandlung der beiden Modifikationen ist in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Umwandlung der polymorphen Modifikationen des Ticrynafens durch Umkristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln
Lösungsmittel Kristallisations- Polymorphe geschwindigkeit Modifikation
Toluol rasch B
Toluol langsam B
Chloroform rasch B
Chloroform langsam A
Chloroform langsam unter A
Rühren
Äthylendichlorid rasch B
Äthylendichlorid langsam A
Äthylendichlorid langsam unter A
Rühren
Aceton langsam A
Aceton rasch A 95prozentiges wässriges
Äthanol rasch A
Xylol rasch B
Benzol rasch B
Somit wird bei der Herstellung von Ticrynafen je nach der Art des Umkristallisierens das Reaktionsprodukt in einer der polymorphen Modifikationen erhalten. Die Ergebnisse von Tabelle I zeigen deutlich, dass bei den in der vorstehenden Literatur angeführten Herstellungsverfahren die polymorphe Modifikation A des Ticrynafens erhalten wird. Die erfin-dungsgemässe polymorphe Modifikation B ist neu.
Beispiele für zur Herstellung der erfindungsgemässen polymorphen Modifikation B geeignete unpolare Lösungsmittel sind nichtchlorierte, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Umwandlung der metastabilen polymorphen Modifikation B in die stabile Modifikation A erfolgt durch etwa 1 stündiges Aufschlämmen der Form B in Wasser bei 90 bis 100°C oder durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Wasser oder durch Umkristallisieren aus Chloroform, Äthylendichlorid oder 95prozentigem wässrigem Äthanol. Bevorzugt ist das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Wasser, durch das man die reine A-Form erhält.
Die Infrarotspektren der beiden polymorphen Modifikationen des Ticrynafens wurden in Paraffino! (Nujol) aufgenommen. Die Absorptionsbanden der beiden Modifikationen zeigen deutliche Unterschiede. Die polymorphe Modifikation A weist eine starke, spitze Doppel-Absorptionsbande bei 1768 und 1752 cm-1 und eine starke-, sehr spitze Absorptionsbande bei 1410 und 1180 cm-1 auf, während das Infrarotspektrum der polymorphen Modifikation B in diesen
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Bereichen keine Absorptionsbanden zeigt. Die polymorphe Modifikation B weist starke Absorptionsbanden bei 1725 und 1418 cm-' und eine sehr schwache Absorptionsbande bei 1180 cm-' auf. Die beiden Infrarotspektren sind als Fig. 1 und Fig. 2 dieser Beschreibung beigefügt.
Die Differentialthermoanalyse der beiden polymorphen Modifikationen ergibt für die stabile Modifikation A einen höheren Fp. von 155°C als die metastabile Modifikation B mit einem Fp. von 152°C.
Lösungsversuche zeigen, dass die Modifikation B in Wasser bei verschiedenen Temperaturen leichter löslich ist als die Modifikation A.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Herstellung der polymorphen Modifikation B
1. Durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid 100 ml Äthylendichlorid werden unter Rühren und Erhitzen bis kurz unterhalb des Siedepunktes (ca. 80°C) innerhalb 2 bis 3 Minuten mit 25 g polymorpher Modifikation A von Ticrynafen in Mengen von 1 bis 2 g versetzt und weiter bei 80°C gehalten. Nach vollständiger Lösung wird noch weitere 1 bis 2 Minuten erhitzt.
Das Reaktionsgefäss wird rasch in einem Bad von Trockeneis und Aceton gekühlt. Nach 5 bis 10 Minuten werden die ausgefällten Kristalle filtriert und an der Luft getrocknet. Die polymorphe Modifikation B von Ticrynafen wird in 84pro-zentiger Ausbeute erhalten.
2. Durch Umkristallisieren aus unpolaren Lösungsmitteln 100 ml Benzol (Toluol oder Xylol) werden unter mässigem s Rühren und Erhitzen mit 8 bis 10 g der polymorphen Modifikation A von Ticrynafen in Mengen von etwa 1 g versetzt, bis die Lösung gesättigt ist. Die gesättigte Lösung wird weiter gerührt und erhitzt, wobei etwas ungelöster Feststoff verbleibt. Nachdem die Lösung vollständig gesättigt ist, werden io 10 ml Lösungsmittel zugegeben, und das Gemisch wird weiter bis zur vollständigen Lösung erhitzt, wobei nötigenfalls, um eine vollständige Lösung zu bewirken, noch Lösungsmittel in Mengen von jeweils 1 ml zugesetzt wird.
Das Reaktionsgefäss wird in einem Eiswasserbad bis zur 15 Bildung von Kristallen gekühlt. Nach weiterem 10- bis 15minütigem Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es wird die polymorphe Modifikation B von Ticrynafen in einer Ausbeute von 85 bis 90% erhalten.
20 Die Wirkung der polymorphen Modifikation B von Ticrynafen als Diuretikum und Uricosurikum wurde an mit Phos-phat-Mannit infundierten Mongrel-Hunden untersucht.
Nach intravenöser Verabreichung von 15 mg/kg der polymorphen Modifikation B und anschliessender Untersuchung 25 der Nierenclearance wurde eine Zunahme von ausgeschiedenen Natrium- und Kaliumionen sowie von Harnsäure beobachtet.
1 Blatt Zeichnungen
Claims (6)
1. 4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure der polymorphen Modifikation B, gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum mit starken Absorptionsbanden bei 1725 und
1418 cm-1 und einer sehr schwachen Absorptionsbande bei 1180 cm-1 und einem Schmelzpunkt von 152°C.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-The-noyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure der polymorphen Modifikation A langsam oder rasch aus unpolaren Lösungsmitteln umkristallisiert.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-The-noyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure der polymorphen Modifikation A rasch aus heissem Chloroform oder Äthylendich-lorid umkristallisiert.
4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Umwandlung in 4-(2-ThenoyI)-2,3-dichlorphenoxyessig-säure der polymorphen Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung nach Anspruch 1 entweder a) aus wässrigen und/oder in Wasser löslichen Lösungsmitteln oder b) durch Aufschlämmen in Wasser oder c) langsam aus Chloroform oder Äthylendichlorid umkristallisiert.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung nach Anspruch 1 in wäss-riger Lösung 30 bis 60 Minuten bei 90 bis 100°C aufschlämmt.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in wässrigem Aceton umkristallisiert.
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