DE2800489A1 - Ticrynafen der polymorphen modifikation b - Google Patents

Ticrynafen der polymorphen modifikation b

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DE2800489A1
DE2800489A1 DE19782800489 DE2800489A DE2800489A1 DE 2800489 A1 DE2800489 A1 DE 2800489A1 DE 19782800489 DE19782800489 DE 19782800489 DE 2800489 A DE2800489 A DE 2800489A DE 2800489 A1 DE2800489 A1 DE 2800489A1
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ticrynafen
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polymorphic
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DE19782800489
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Joseph George Baldinus
John Edward Zarembo
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SmithKline Corp
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Description

u.Z.; M 455
Case: BALDIMJS-ZAREMBO ι
SMITHKLIKE CORPORATION
Philadelphia» Pa. I9IOI, V.St.A.
10
" Ticrynafen der polymorphen Modifikation B "
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
4-(2-Thenoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, nachfolgend kurz Ticrynafen genannt, ist ein wertvoller Arzneistoff. Seine diuretischen, uricosuretischen und den Lipidspiegel senkenden Eigenschaften sind beschrieben in den US-PSen 3 758 506, 3 958 004, 3 969 508 und 3 969 529 und in Eur. J. Med. Chem.-Chimica. Therapeutica, Bd. 9 (6) (1974), S. 625 bis 633.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Ticrynafen in zwei polymorphen, kristallinen Modifikationen vorliegen kann. Die höherschmelzende polymorphe Modifikation wird nachfolgend mit A, die niedrigerschmelzende, metastabile polymorphe Modifikation mit B bezeichnet. Die polymorphen Modifikationen werden durch Untersuchung im polarisierten Licht und Thermomikroskopie, Röntgenbeugung an Pulver, Infrarotspektroskopie, Differential thermoanalyse sowie ihre entsprechenden Löslichkeitsdiagramme, die Löslichkeitsmaxima, die Löslichkeitsgeschwindigkeiten und die Umwandlungstemperatür der Modifikation B in die Modifikation A gekennzeichnet.
8 09828/0900
Die polymorphe Modifikation A wird durch Umkristallisieren aus wäßrigen und/oder in Wasser löslichen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Äthanol/Wasser und durch Aufschlämmen in Wasser erhalten. Sie bildet sich auch durch Kristallisation aus Chloroform oder Äthylendichlorid, Jedoch ist die Kristallisationsgeschwindigkeit sehr niedrig.
Die metastabile polymorphe Modifikation B wird durch langsame oder schnelle Kristallisation, einschließlich raschem Abkühlen, aus unpolaren Lösungsmitteln, wie Xylol, Toluol oder Benzol, erhalten. Auch beim raschen Umkristallisieren aus warmen Lösungen von Chloroform oder Äthylendichlorid wird die Modifikation B erhalten.
Die polymorphe Modifikation B kann durch einstündiges Aufschlämmen der Kristalle in einer wäßrigen Lösung bei 90 bis 10O0C in die stabile Form A umgewandelt werden. Bei Temperaturen zwischen 20 und 24°C und unter Rühren erfolgt die Umwandlung der Modifikation B in die Modifikation A innerhalb 5 bis 7 Stunden.
Die jeweilige Umwandlung der beiden Modifikationen ist in Tabelle I wiedergegeben.
809828/0900
Tabelle I
Umwandlung der polymorphen Modifikationen des Ticrynafens durch Umkristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln
Lösungsmittel Kristallisations-
pceschwindiskeit		 Polymorphe
Modifikation
Toluol rasch B
Toluol langsam B
Chloroform rasch B
Chloroform langsam A
Chloroform langsam unter Rühren A
Äthylendi Chlorid •rasch B
Äthylendi chlorid langsam A
Äthylendi chiο ri d langsam unter Rühren A
Aceton langsam A
Aceton rasch A
95prozentiges wäßriges
Äthanol		 rasch A
Xylol rasch B
Benzol rasch B
Somit wird bei der Herstellung von Ticrynafen je nach der Art des Umkristallisierens das Reaktionsprodukt in einer der polymorphen Modifikationen erhalten. Die Ergebnisse von Tabelle I zeigen deutlich, daß bei den in der vorstehenden Literatur angeführten Herstellungsverfahren die polymorphe Modifikation A des Ticrynafens erhalten wird. Die erfindungsgemäße polymorphe Modifikation B ist neu.
Beispiele für zur Herstellung der erfindungsgemäßen polymorphen Modifikation B geeignete unpolare Lösungsmittel sind nichtchloriertefaromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol
oder Xylol. 35
809828/0900
Γ β π
Die Umwandlung der metastabilen polymorphen Modifikation B in die stabile Modifikation A erfolgt durch etwa 1 stündiges Aufschlämmen der Form B in Wasser bei 90 bis 1000C oder durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Wasser oder durch Umkristallisieren aus Chloroform, Athylendichlorid oder 95prozentigem wäßrigem Äthanol. Bevorzugt ist das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Wasser, durch das man die reine A-Form erhält.
Die Infrarotspektren der beiden polymorphen Modifikationen des Ticrynafens wurden in Paraffinöl (Nujol) aufgenommen. Die Absorptionsbanden der beiden Modifikationen zeigen deutliche Unterschiede. Die polymorphe Modifikation A weist eine starke, spitze Doppel-Absorptionsbande bei 1768 und 1752 cm" und eine starke, sehr spitze Absorptionsbande bei 1410 und 1180 cm" auf, während das Infrarotspektrum der polymorphen Modifikation B in diesen Bereichen keine Absorptionsbanden zeigt. Die polymorphe Modifikation B weist starke Absorptionsbanden bei ΛΊ23 und 1418 cm" und eine sehr schwache Absorptionsbande bei 1180 cm auf. Die beiden InfrarotSpektren sind als Fig. 1 und Fig. 2 dieser Beschreibung beigefügt.
Die Differentialthermoanalyse der beiden polymorphen Modifikationen ergibt für die stabile Modifikation A einen höheren Fp. von 1550C als die metastabile Modifikation B mit einem Fp. von 1520C.
Lösungsversuche zeigen, daß die Modifikation B in Wasser bei verschiedenen Temperaturen leichter löslich ist als die Modifikation A.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Herstellung der polymorphen Modifikation B
1. Durch Umkristallisieren aus Athylendichlorid 100 ml Athylendichlorid werden unter Rühren und Erhitzen bis
L _]
809828/0900
kurz unterhalb des Siedepunktes (ca. 80°C) innerhalb 2 bis 3 Minuten mit 25 g polymorpher Modifikation A von Ticrynafen in Mengen von 1 bis 2 g versetzt und weiter bei 8Q°C gehalten. Nach vollständiger Lösung wird noch weitere 1 bis 2 Minuten erhitzt.
Das Reaktionsgefäß wird rasch in einem Bad von Trockeneis und Aceton gekühlt. Nach 5 bis 10 Minuten werden die ausgefällten Kristalle filtriert und an der Luft getrocknet. Die polymorphe Modifikation B von Ticrynafen wird in 84prozentiger Ausbeute erhalten.
2. Durch Umkristallisieren aus unpolaren Lösungsmitteln 100 ml Benzol (Toluol oder Xylol) werden unter massigen Rühren und Erhitzen mit 8 bis 10 g der polymorphen Modifikation A von Ticrynafen in Mengen von etwa 1 g versetzt, bis die Lösung gesättigt ist. Die gesättigte Lösung wird weiter gerührt und erhitzt, wobei etwas ungelöster Feststoff verbleibt. Nachdem die Lösung vollständig gesättigt ist, werden 10 ml Lösungsmittel zugegeben,und das Gemisch wird weiter bis zur vollständigen Lösung erhitzt, wobei nötigenfalls, um eine vollständige Lösung zu bewirken, noch Lösungsmittel in Mengen von jeweils 1 ml zugesetzt wird.
Das Reaktionsgefäß wird in einem Eiswasserbad bis zur Bildung von Kristallen gekühlt. Nach weiterem 10 bis I5minütigem Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es wird die polymorphe Modifikation B von Ticrynafen in einer Ausbeute von 85 bis 90 % erhalten.
Die Wirkung der polymorphen Modifikation B von Ticrynafen als Diuretikum und Uricosurikum wurde an mit Phosphat-Mannit infundierten Mongrel-Hunden untersucht. Nach intravenöser Verabreichung von 15 mg/kg der polymorphen Modifikation B und anschließender Untersuchung der Nierenclearance wurde eine Zunahme von ausgeschiedenen Natrium- und Kaliumionen sowie von Harnsäure beobachtet.
L· -J
809828/0900

Claims (6)

VOSSIUS · VOSSlUS · HlLTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 474Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 5-29 453 VOPAT D u.Z.: M 455 (DV/kä) Casei BALDINUS-ZAREMBO ϊ SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa. 19101, V.St.A. 10 11 Ticrynafen der polymorphen Modifikation B " Priorität: 7. Januar 1977, Großbritannien, Nr. 562/77 Patentansprüche
1. Ticrynafen der polymorphen Modifikation B, gekennzeichnet durch ein InfrarotSpektrum mit starken Absorptionsbanden bei 1725 und 1418 cm und einer sehr schwachen Absorptionsbande bei 1180 cm"" und einem Schmelzpunkt, bestimmt durch Differentialthermoanalyse/von 152°C.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ticrynafen der polymorphen Modifikation A entweder
a) langsam oder rasch aus unpolaren Lösungsmitteln oder
b) rasch aus heißem Chloroform oder Athylendichlorid umkristallisiert.
3. Verfahren zur Umwandlung der Verbindung nach Anspruch in Ticrynafen der polymorphen Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 1 entweder
a) aus wäßrigen und/oder in Wasser löslichen Lösungsmitteln oder
b) durch Aufschlämmen in Wasser oder
c) langsam aus Chloroform oder Athylendichlorid umkristallisiert.
8 0982 8/0900 0R|G„SPECTED
Γ
1
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 1 in wäßriger Lösung 30 bis 60 Minuten bei 90 bis 1000C aufschlämmt.
5
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßrigem Aceton umkristallisiert.
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Diuretikum^
zur Ausscheidung von Harnsäure und Lipidspiegelsenker. 10
808828/0900
DE19782800489 1977-01-07 1978-01-05 Ticrynafen der polymorphen modifikation b Withdrawn DE2800489A1 (de)

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