CH633961A5

CH633961A5 - Medicament containing a platinum coordination compound

Info

Publication number: CH633961A5
Application number: CH139381A
Authority: CH
Inventors: Martin Leslie Tobe; Abdul Rauf Khokhar; Peter David Michael Braddock
Original assignee: Rustenburg Platinum Mines Ltd
Priority date: 1977-04-06
Filing date: 1981-03-02
Publication date: 1983-01-14

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und bösartigen Neoplasmen, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente eine Platin-Koordinationsverbindung der Strukturformel
EMI1.1     
 enthält, worin X und Y gleich oder verschieden Halogen oder Pseudohalogen und A und B gleich oder verschieden Ammoniak oder geradkettige oder C-substituierte, verzweigte aliphatische Amingruppen, die mit dem Platin über ihre N-Atome koordiniert sind, wobei jede dieser Gruppen die Formel    CnR2n+1NH2 (1ru)    aufweist, worin n eine Zahl von 3-9 und R gleich oder verschieden Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Sulfon- oder Carbonsäure oder ein Salz davon bedeuten.



   2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I Halogen Chlor, Brom, Jod und Fluor und Pseudohalogen Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, und Azid umfassen.



   3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel II sämtliche R Wasserstoff bedeuten.



   4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Formel II für Niederalkyl oder eine die Löslichkeit fördernde Gruppe steht.



   5. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Platin in der Formel I als   Pt4+    vorliegt.



   6. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I A und B   1 -Aminohexan,      l-Aminoheptan    oder   l-Aminooctan    bedeuten.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte, eine Platin-Koordinationsverbindung der Formel I als aktive Komponente enthaltende Arzneimittel für die chemotherapeutische Behandlung von Krebs und bösartigen Neoplasmen.



   In der Formel I bedeuten X und Y beide vorzugsweise Chlor, können aber auch ein anderes Halogen oder Pseudohalogen, wie Cyanat, Thiocyanat und Azid sein, und falls für A und B aliphatische Amingruppen der Formel CnR2n+ 1NH2 (II) stehen, bedeuten vorzugsweise sämtliche R Wasserstoff.



   Das Platin liegt vorzugsweise als   Po4+   vor, so dass die Verbindung der Formel I einen neutralen Komplex mit je zwei   Hydroxyl-    und   Halogen-Lganden    darstellt.



   Obschon andere   R-Gruonen    als Wasserstoff normalerweise nicht bevorzugt werden. können diese auch Niederalkvl, wie Methyl oder   Athvl    oder   ene    die Löslichkeit fördernde Gruppe, wie eine Sulfonsäuregruppe, umfassen. Die Löslichkeit fördernden Gruppen als Substituenten, wie eine Carbonsaure, Sulfonsäure, Carbonsäuresalz, Sulfonsäuresalz, z. B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal dort erwünscht, wo die klinischen Bedingungen eine hohe Löslichkeit verlangen.



   Die Bezeichnung Halogen umfasst Chlor, Brom, Jod und Fluor, und Pseudohalogen z.B. ein Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid.



   Geeignete Aminverbindungen für die Gruppen A und B in der Formel I sind   l-Aminohexan,      l-Aminoheptan    und 1 Aminooctan.



   Im folgenden werden Testergebnisse dargelegt unter Verwendung von trans-Dihydroxo-Komplexen von Pt(IV), worin in der Formel I X und Y beide Chlor und A und B dasselbe Molekül, wie im vorliegenden Falle Ammoniak, sind:
Tumor: ADJ/PC6; Träger: Erdnussöl; Subjekt: Balb-cweisse Mäuse
Dosis, mg/kg % Inhibition   ED,,      LDso    TI
12 95,4    < 12    135  > 11,2
60 97,1
300 3D/3*
1500 3D/3*  * drei Todesfälle bei drei Tieren.



   Der therapeutische Index (TI) ist somit grösser als 11,25.



   Herstellungsmethoden
Nach einer bevorzugten Methode zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichloro-diamin (bzw. -diamin, wenn   A = B = NH3    ist) Pt(IV)-Komplexen aus dem entsprechenden Pt(II)-Komplex werden 20 g   PtCI2(n-CnH2n+    1NH2)2 in
50   ml    heissem Wasser aufgeschwemmt und 100 ml 30%iges
Gew./Vol. wässriges Wasserstoffperoxid zugefügt. Die
Suspension wird während 30 Minuten gekocht, auf Zimmer temperatur abgekühlt, über Nacht gekühlt und dann fil triert. Das erhaltene rohe Produkt wird mit einem Minimum an Wasser und Äthanol gewaschen und dann an der Luft ge trocknet. Das rohe Produkt mit einer Ausbeute von 69% wird aus 15 ml 30%igem   Gew.lVol.      H202    in 280 rni Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 50   "C    über Nacht ge trocknet.

  Ausbeute 35%.



   Herstellung von n-Alkylaminplatin IV-Komplexen    RtCl2(0H)2    (n-RNH2)2] worin
R =   C3H    - Propyl    C4H,,    - Butyl
CH3OC3H6 - 3-Methoxypropyl    C1H1      7   - Octyl ist.



   Herstellung von cis-PtCl2(n-C3H7NH2)2 nach der von Dhara in   Indian Journal of Chemistry , Bd. 8, S. 143 (1970) beschriebenen Methode
50 g K2[PtCl4] wurden in 500 ml Wasser gelöst, mit Ak tivkohle gerührt und mit einem Filter der Porosität 4 fil triert. Zum Filtrat wurden 79 g Kaliumjodid mit 200 ml
Wasser zugefügt und während 5 M[inuten, vor Zugabe von
21,5   ml    n-Propylamin, gerührt. Das Rühren des Gemisches wurde dann bei Zimmertemperatur während zwei Stunden fortgesetzt, es wurde filtriert und das erhaltene [PtI2(n    C3HNH2)2j    wurde mit Wasser, dann mit Athanol   gewa-     



  schen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 63,9 g mit einer 94%igen Ausbeute.



   Dieses Produkt wurde in 200 ml Wasser bei 40   "C    aufgeschwemmt, und es wurde eine wässrige Lösung von 38 g Silbernitrat in 100 ml Wasser zugefügt und dann während zwei Stunden gerührt. Der Niederschlag von AgI wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wurde auf den Überschuss von Silber durch Zugabe eines NaCl-Kristalls geprüft. Es wurde dann 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zur silberfreien Lösung zugefügt und bei 40   "C    während zwei Stunden gerührt. Die Aufschwemmung des rohen Produktes wurde über Nacht gekühlt, dann wurde filtriert und der Rückstand mit wässrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wurde aus 500 ml N,N-Dimethylformamid durch Zugabe von einem Liter von   0,1N    Chlorwasserstoffsäure, umkristallisiert.

  Man erhielt als Ertrag 36,7 g mit einer 80%igen Ausbeute. IR v Pt-Cl 320   cm1.   



   Herstellung von PtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2
13 g cis-PtCl2(n-C3H7NH2)2 wurden in 25 ml Wasser aufgeschlämmt und während einer halben Stunde mit 50 ml einer 37%igen Wasserstoffperoxidlösung aufgekocht. Die Aufschwemmung änderte die Farbe von hell- zu dunkelgelb, sie wurde auf 0   "C    über Nacht abkühlen gelassen, das Pro dukt wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Ertrag betrug 11,6 g, das ist in 79%iger Ausbeute.



   IR   zu      Pt-Cl      353      cm 1,    Reaktion   schema   
EMI2.1     


<tb>  <SEP> rrPtcla <SEP> 2- <SEP> + <SEP> 41 <SEP> , <SEP> FPt <SEP> 1 <SEP> 42
<tb>  <SEP> M <SEP> dl <SEP> 1 <SEP> Amin <SEP> (a)
<tb> tPtt <SEP> 2(H20)20 <SEP> (No3)2 <SEP> 2M <SEP> ol <SEP> A & Of,1 <SEP> Amin <SEP> (a)
<tb>  <SEP> I <SEP> EC1
<tb>  <SEP> cfs <SEP> - <SEP> PtC1, 

   <SEP> aa <SEP> C1,cis <SEP> - <SEP> I)tCI <SEP> cis-Tetracor-biseis <SEP> - <SEP> PtCl2 <SEP> a2 <SEP> C12 >  <SEP> eis <SEP> - <SEP> (n-propylamin <SEP> )
<tb>  <SEP> OH <SEP> platin <SEP> (ZV)
<tb>  <SEP> 20a <SEP> 4 <SEP> C1 <SEP> 1 <SEP> /a
<tb>  <SEP> pt
<tb>  <SEP> cl
<tb>  <SEP> OH
<tb>  cis -   Dichlor -trans-dihydroxois-(n-rropylamin    )    plati n (IV)   
Elementaranalyse    Pt    C H N O Cl PtCl2(n-C3H7NH2)2 50,79 18,75 4,69 7,29 - 18,48 gefunden - 18,85 4,74 7,32 - 18,42 PtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2 46,66 17,22 4,78 6,70 7,65 16,98 gefunden - 7,23 4,82 6,60 7,69 16,75   Dieselben Herstellungsmethoden wurden für die n-Butyl- und 3-Methoxypropyl-Komplexe verwendet,   d.

   h.    für    cis-[PtCl2 (n-C4HgNH2)2]    roher Ertrag [PtI2(n-C4H9NH2)2] = 98% Ausbeute roher Ertrag   [PtCl2(n-C4H0NH2)2j    = 85% Ausbeute rein   [PtCl2(n-C4HgNH2)2j    = 62% Ausbeute rein   [PtC12(OH)2(n-C4H9NH2)2}    = 80% Ausbeute
Elementaranalyse
Pt C H N O    CI     [PtCl2(n-C4H9NH2)2]   47,34    23,30 5,34 6,79 - 17,23    [PtCl2(OH)2(n-C4H9NH2)2]      43,73    21,52 5,38 6,28 7,17 15,92  - 21,78 5,45 6,34 7,25 15,63 Infrarotspektrum (IR).

  Die IR-Werte für die folgenden Komplexe sind:
IR [PtCl2(n-butylNH2)2] v Pt-Cl 322 cm-1    [PtCl2(OH)2(n-butylNH2)2j v Pt-Cl 335 cm-'    a =   CH30C3H6NH2    Komplexe roh   PtI2a2    90% Ausbeute rein   PtCl2a2    71% Ausbeute
IR   vPtCl    = 318   cm-1   
PtCl4a2 = 27% Ausbeute
IR v PtCI =   330, 349 cm¯l       PtCl2(OH)2a2    30% Ausbeute
IR v PtCI = 340   cm-'   
Die IR-Ergebnisse zeigen den Oxidationszustand des Platins an. Sämtliche geprüfte Komplexe sind   Pt(1V),    für welche die typische   Pt-Cl-Streckfrequenz    im Bereiche von 330 bis 350   cm-    1 liegt.

  Das Ausgangsmaterial, d. h. cis PtCl2(n-CnH2n+lNH2)2 ist   Pt(IE)    und weist eine typische Pt Cl-Streckfrequenz: von etwa 220   cm-    auf.



   Elementaranalyse
Pt C H N O Cl   PtCl2a2    (berechnet) 43,93 21,62 4,95 6,30 7,20 15,79 (gefunden) 21,69 4,96 6,37 7,48 15,75 PtCl2(OH)2a2 (berechnet) 40,81 20,08 5,02 5,86 13,39 14,85 (gefunden) 20,01 5,03 5,90 13,42 14,62
Der n-Octylamin-PtII-Komplex wurde mittels einer verschiedenartigen Methode hergestellt. Es wurden 25 g K2PtCI4 in 250 ml Wasser gelöst und durch Aktivkohle mittels eines Filters der Porosität 4 filtriert; zum Filtrat wurden 22,5 ml n-Octylamin zugefügt und während zwei Stunden gerührt. Man erhielt einen weissen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser, Äthanol, ferner mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus   DMF/0,lN      HCl    umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 80%.



     PtCl42    + 2 Amin - >    cis-PtCl2(a)2    v Pt-Cl = 322   cm   
Das PtCl4a2-Derivat wurde als Vergleichssubstanz präpariert. Ausbeute 76%. v Pt-CI = 320 scharf, 345 cm 
Elementaranalyse
Pt C H N Cl   PtCl4a2    32,78 32,26 6,39 4,71 23,86
32,27 6,45 4,79 24,01
Die folgende Tabelle stellt übersichtlich Ergebnisse unter Verwendung der oben angeführten trans-Dihydroxy-Komplexe dar und zeigt einen therapeutischen Index (TI) von grösser als 11,12 an. Wie schon bei früheren Ergebnissen war der Tumor ein ADJ/PC6, der Träger war Erdnussöl, und es wurde intraperitoneal an Balb-c weisse Mäuse verabreicht.

 

  Komplex LD50 mg/kg LD90 mg/kg TI trans-OH n-Pentyl 665 37,5 17,7 CI4 n-Pentyl 26,5  <  12  >  2,2 trans-OH n-Butyl 220 12,5 17,6   Cl4n-Butyl    56  <  5  > 11,2   C14    n-Octyl 270   (20% inhib.)

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel für die Behandlung von Krebs und bösartigen Neoplasmen, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente eine Platin-Koordinationsverbindung der Strukturformel EMI1.1 enthält, worin X und Y gleich oder verschieden Halogen oder Pseudohalogen und A und B gleich oder verschieden Ammoniak oder geradkettige oder C-substituierte, verzweigte aliphatische Amingruppen, die mit dem Platin über ihre N-Atome koordiniert sind, wobei jede dieser Gruppen die Formel CnR2n+1NH2 (1ru) aufweist, worin n eine Zahl von 3-9 und R gleich oder verschieden Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Sulfon- oder Carbonsäure oder ein Salz davon bedeuten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I Halogen Chlor, Brom, Jod und Fluor und Pseudohalogen Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, und Azid umfassen.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel II sämtliche R Wasserstoff bedeuten.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Formel II für Niederalkyl oder eine die Löslichkeit fördernde Gruppe steht.
5. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Platin in der Formel I als Pt4+ vorliegt.
6. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I A und B 1 -Aminohexan, l-Aminoheptan oder l-Aminooctan bedeuten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte, eine Platin-Koordinationsverbindung der Formel I als aktive Komponente enthaltende Arzneimittel für die chemotherapeutische Behandlung von Krebs und bösartigen Neoplasmen.

In der Formel I bedeuten X und Y beide vorzugsweise Chlor, können aber auch ein anderes Halogen oder Pseudohalogen, wie Cyanat, Thiocyanat und Azid sein, und falls für A und B aliphatische Amingruppen der Formel CnR2n+ 1NH2 (II) stehen, bedeuten vorzugsweise sämtliche R Wasserstoff.

Das Platin liegt vorzugsweise als Po4+ vor, so dass die Verbindung der Formel I einen neutralen Komplex mit je zwei Hydroxyl- und Halogen-Lganden darstellt.

Obschon andere R-Gruonen als Wasserstoff normalerweise nicht bevorzugt werden. können diese auch Niederalkvl, wie Methyl oder Athvl oder ene die Löslichkeit fördernde Gruppe, wie eine Sulfonsäuregruppe, umfassen. Die Löslichkeit fördernden Gruppen als Substituenten, wie eine Carbonsaure, Sulfonsäure, Carbonsäuresalz, Sulfonsäuresalz, z. B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal dort erwünscht, wo die klinischen Bedingungen eine hohe Löslichkeit verlangen.

Die Bezeichnung Halogen umfasst Chlor, Brom, Jod und Fluor, und Pseudohalogen z.B. ein Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid.

Geeignete Aminverbindungen für die Gruppen A und B in der Formel I sind l-Aminohexan, l-Aminoheptan und 1 Aminooctan.

Im folgenden werden Testergebnisse dargelegt unter Verwendung von trans-Dihydroxo-Komplexen von Pt(IV), worin in der Formel I X und Y beide Chlor und A und B dasselbe Molekül, wie im vorliegenden Falle Ammoniak, sind: Tumor: ADJ/PC6; Träger: Erdnussöl; Subjekt: Balb-cweisse Mäuse Dosis, mg/kg % Inhibition ED,, LDso TI 12 95,4 < 12 135 > 11,2 60 97,1 300 3D/3* 1500 3D/3* * drei Todesfälle bei drei Tieren.

Der therapeutische Index (TI) ist somit grösser als 11,25.

Herstellungsmethoden Nach einer bevorzugten Methode zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichloro-diamin (bzw. -diamin, wenn A = B = NH3 ist) Pt(IV)-Komplexen aus dem entsprechenden Pt(II)-Komplex werden 20 g PtCI2(n-CnH2n+ 1NH2)2 in 50 ml heissem Wasser aufgeschwemmt und 100 ml 30%iges Gew./Vol. wässriges Wasserstoffperoxid zugefügt. Die Suspension wird während 30 Minuten gekocht, auf Zimmer temperatur abgekühlt, über Nacht gekühlt und dann fil triert. Das erhaltene rohe Produkt wird mit einem Minimum an Wasser und Äthanol gewaschen und dann an der Luft ge trocknet. Das rohe Produkt mit einer Ausbeute von 69% wird aus 15 ml 30%igem Gew.lVol. H202 in 280 rni Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 50 "C über Nacht ge trocknet.

Ausbeute 35%.

Herstellung von n-Alkylaminplatin IV-Komplexen RtCl2(0H)2 (n-RNH2)2] worin R = C3H - Propyl C4H,, - Butyl CH3OC3H6 - 3-Methoxypropyl C1H1 7 - Octyl ist.

Herstellung von cis-PtCl2(n-C3H7NH2)2 nach der von Dhara in Indian Journal of Chemistry , Bd. 8, S. 143 (1970) beschriebenen Methode 50 g K2[PtCl4] wurden in 500 ml Wasser gelöst, mit Ak tivkohle gerührt und mit einem Filter der Porosität 4 fil triert. Zum Filtrat wurden 79 g Kaliumjodid mit 200 ml Wasser zugefügt und während 5 M[inuten, vor Zugabe von 21,5 ml n-Propylamin, gerührt. Das Rühren des Gemisches wurde dann bei Zimmertemperatur während zwei Stunden fortgesetzt, es wurde filtriert und das erhaltene [PtI2(n C3HNH2)2j wurde mit Wasser, dann mit Athanol gewa- **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.