CH631620A5

CH631620A5 - Coating composition for moulded pharmaceutical articles

Info

Publication number: CH631620A5
Application number: CH369977A
Authority: CH
Inventors: Siegfried Dr Lang; Wolfgang Dr Schwarz
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1976-03-26
Filing date: 1977-03-23
Publication date: 1982-08-31
Also published as: DE2612889B1; FR2345145A1; DE2612889C2; JPS52117415A; FR2345145B1; GB1583034A

Description

Die Erfindung betrifft Überzugsmittel für Arzneiformlinge zur Herstellung eines wasserunlöslichen Filmes aus einem wasserunlöslichen, carboxylgruppenhaltigen Copolymerisat, das in Form einer wässrigen Lösung, in der die Carboxylgruppen vollständig oder teilweise neutralisiert sind, aufgebracht wird und dabei wasserunlösliche und darmsaftlösli-che Überzüge liefert.

Für das Überziehen von Arzneiformlingen mit dünnen Schichten stehen eine Reihe von Polymerisaten zur Verfügung, die entweder gelöst in organischen Lösungsmitteln oder dispergiert in Wasser aufgebracht werden. Nachteilig bei der Verwendung von in organischen Lösungsmitteln zu lösenden Überzugsmitteln sind hoher Bedarf von teuren Lösungsmitteln, erhöhter Apparateaufwand, da die Apparate explosionsgeschützt sein müssen, und teure Vorkehrungen aufgrund des Umweltschutzes. Nachteilig bei Verwendung von solchen Dispersionen, wie sie beispielsweise in der DE-AS 2 135 073 beschrieben werden, sind häufig eine unzureichende Stabilität der Dispersionen bei der Lagerung und erhöhte Vorsichtsmassnahmen, die bei der Verarbeitung mit anderen beim Filmcoaten üblichen Hilfsstoffen eingehalten werden müssen. Zudem enthalten die Polymer-Dispersionen, bedingt durch die Art der Herstellung als Dispersionspolymerisat, einen Stabilisator und Reste der bei der Polymerisation verwendeten Initiatoren.

Ans der US-PS 3 896 108 ist bekannt, dass man eine wässrige Lösung von Carboxylalkylcellulose, die durch Alkali- oder Ammoniak neutralisiert ist, zum Beschichten von Arzneimitteln verwenden kann. Carboxymethylcellulose hat den Nachteil, dass sie nur bei verhältnismässig niederen Temperaturen, etwa 5 °C, klar löslich und bereits bei Raumtemperaturen unlöslich ist. In der wässrigen Lösung tritt bereits bei Raumtemperaturen durch Verdickimg bzw. Gelierung eine starke Zunahme der Viskosität auf. Durch diesen Geliereffekt können bei den üblichen Dragierverfahren, die man, wenn wässrige Lösungsmittel verwendet werden, in der Regel bei 35-60 °C durchführt, Schwierigkeiten auftreten.

Es wurde nun gefunden, dass man die genannten Nachteile vermeiden kann, wenn man ein filmbildendes Überzugsmittel für Arzneiformlinge verwendet, das ein Copolymerisat aufweist, das 80 bis 95 Gew.-% eines Vinylmonomeren und 5 bis 20 Gew.-% einer polymerisierbaren ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure enthält und das in wässriger Lösung vorliegt, die eine den im Polymerisat vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen Base und gegebenenfalls eine nicht-flüchtige Base enthält. Die bevorzugte, leichtflüchtige Base ist Ammoniak; als nichtflüchtige Basen werden Alkalibasen, insbesondere Natronlauge oder Kalilauge, verwendet.

Für das erfindungsgemäss zu verwendende Überzugsmittel ist von den geeigneten Vinylmonomeren das Vinylacetat besonders bevorzugt, das in einer Menge von 80 bis 95%, bevorzugt 90 bis 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht, verwendet wird.

Als polymerisierbare ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure sind Acrylsäure, Crotonsäure oder Maleinsäure zu nennen, die in einer Menge von 5 bis 20%, bevorzugt 5 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht, verwendet werden. Davon ist die Crotonsäure besonders bevorzugt.

Gegebenenfalls kann das erfindungsgemäss zu verwendende Copolymerisat noch weitere Monomere enthalten. Hierfür kommen Alkyl- und Hydroalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest in einer Menge von 1 bis 15%, bevorzugt 5 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht des binären Copolymers, in Betracht. Beispiele hierfür sind Methylmethacrylat, n-Butyl-acrylat, 1- und 2-Hydroxypropylacrylat. Es können zusätzlich 1 oder 2 Monomere einpolymerisiert werden.

Ein bevorzugt verwendetes Überzugsmittel ist ein Copolymerisat aus 90% Vinylacetat und 10% Crotonsäure. Andere bestehen beispielsweise aus 80-90% Vinylacetat, 10-5% Crotonsäure und 10-5% Hydroxypropylacrylat, wobei das Hydroxypropylacrylat in der Regel eine Mischimg von 67% 2-Hydroxy- und 33% 1-Hydroxypropylacrylat darstellt.

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Für die genannten Copolymerisate kommen zweckmässigerweise K-Werte von 20 bis 50 in Betracht, bevorzugt sind K-Werte von 35-40. Die K-Werte werden nach Fikentscher, Cellulose-Chemie, 13, 58-64 und 71-74 C (1932), in l%iger Dioxanlösung bei einer Temperatur von 20 °C bestimmt; dabei bedeutet K = k. 103.

Es ist überraschend, dass beim Aufbringen einer wässrigen Lösung der erfindungsgemäss zu verwendenden Copolymerisate auf Arzneiformlinge, wenn die wässrige Lösung eine Menge einer leichtflüchtigen Base, bevorzugt Ammoniak, enthält, die den im Polymerisat vorhandenen Carboxylgruppen ganz oder teilweise, in der Regel 75 bis 100% und bevorzugt ganz äquivalent ist, ein wasserunlöslicher homogener glatter Film erzielt werden kann, der noch einen schwachen Glanz aufweist.

In einer weiteren Ausführungsform enthält die wässrige Lösung der erfindungsgemäss zu verwendenden Copolymerisate eine den vorhandenen Carboxylgruppen entsprechende 75- bis 100%ige äquivalente Menge einer Mischung aus einer leichtflüchtigen Base, bevorzugt Ammoniak, und einer nichtflüchtigen Base, bevorzugt Natronlauge oder Kalilauge. Dabei wird die leichtflüchtige Base zu der nichtflüchtigen Base in der Regel im molaren Gew.-Verhältnis 1:3 bis 3:1, bezogen auf die zur teilweisen oder vollständigen Neutralisierung der Carboxylgruppen erforderliche Menge, verwendet.

Das Aufbringen der filmbildenden Überzugsmittel geschieht in für den Fachmann an sich bekannter Weise, zweckmässigerweise angewandte Verfahren sind Filmcoaten im Kessel unter Verwendung von Sprühgeräten oder durch Aufbringen von Hand oder durch modifiziertes Sprühen mittels Tauchrohrverfahren oder Filmcoaten in der Wirbelschicht mittels eines Glatt-WSG-Gerätes. Derartige herkömmliche Verfahren sind beispielsweise in R. Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie, 1975, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, beschrieben.

Im allgemeinen werden von dem Überzugsmittel 2 bis 10 Gew.-%ige wässrige Lösungen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, verwendet.

Zur Erzeugung einer wasserunlöslichen Überzugsschicht sind Temperaturen von 35-60 °C zweckmässig. Überraschenderweise wird bereits bei diesen Temperaturen der Ammoniak mit dem Lösungsmittel Wasser entfernt.

Durch Zusätze von weiteren wasserlöslichen Stoffen können die Eigenschaften der Filmüberzüge gegebenenfalls verändert werden, so dass der ganze Bereich vom magensaftresistenten bis zum wasserquellbaren Überzug umfasst werden kann.

Beispielsweise durch Zusätze von wasserlöslichen Polymeren können Filmüberzüge erhalten werden, die auch im Magensaft bzw. Wasser sich lösen bzw. quellen und die Wirkstoffe freigeben, wie es beispielsweise in der DE-AS 1 617 351 beschrieben ist. Weiterhin kann durch Zusatz von wasserlöslichen Stoffen wie Polyäthylenglykol mit einem Molgewicht von 400 bis 6000 oder von Polyvinylpyrrolidon mit Molgewichten von 25 000 bis 40 000 ein in Wasser löslicher bzw. quellbarer Überzug erhalten werden. Dabei werden die genannten Polymeren in Mengen von 1-10%, bezogen auf die eingesetzte Copolymerisatmenge, eingesetzt.

Den Copolymerisat-Lösungen können in üblicher Weise auch wasserunlösliche Zusätze, wie Talkum, Titandioxid, Farbpigmente usw., zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäss fertig überzogenen Arzneiformlinge sind im allgemeinen 5 bis 10% schwerer als die ursprünglichen Kerne, wobei man bereits bei einer aufgetragenen Menge von 2 bis 3% des Kerngewichts völlig geschlossene Überzüge mit einem einwandfreien Aussehen erhält.

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Die erfindungsgemäss zu verwendenden Polymerisate werden im allgemeinen in üblicher Weise, wie radikalische Suspensionsperlpolymerisation, hergestellt, und die Verfahren hierzu können ohne weiteres der Literatur, beispielsweise Präparative Pharmazie, 6, Seiten 149-154 (1970), entnommen werden.

Beispiel 1

200 g eines Copolymerisates aus Vinylacetat und Crotonsäure (90:10) mit einem K-Wert von ca. 36 werden unter Zusatz von 14 g konzentriertem Ammoniak in 4200 g demine-ralisiertem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung von einem pH-Wert von 7 wird dann z.B. durch Aufsprühen in der Wirbelschicht auf Arzneiformlinge aufgebracht. Man erhält einen glatten, farblosen Überzug.

Beispiel 2

Zusammensetzung der Dragiersuspension:

13,5 g eines Copolymerisats aus Vinylacetat und Crotonsäure (90:10) mit einem K-Wert von ca. 36, 6,5 g Talkum, 10,0 g Titandioxid, 9,0 g Farbpigment, beispielsweise L-Rot-lack 87230 N (Herstellerfirma Siegle, Stuttgart), 361 g Wasser.

Das Copolymerisat wird in 300 g demineralisiertem Wasser unter Zusatz von 0,8 ml konzentriertem Ammoniak unter Rühren in Lösung gebracht. Zur neutral reagierenden Lösung werden die mit 61 g Wasser angeteigten, festen Substanzen gegeben und unter Verwendung eines geeigneten Rührwerks gut gemischt.

Beim Auftragen auf Arzneiformlinge (2 kg = 12 000 Stück) durch Aufsprühen im Glatt-Wirbelschichtgranulator erhält man gleichmässig gefärbte, geschlossene Überzüge.

Beispiel 3

Zusammensetzung der Dragiersuspension: 30 g Copolymerisat aus Vinylacetat und Crotonsäure (90:10)

3 g Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 25 9,75 g Talkum 15,00 g Titandioxid 13,50 g Farblack 528,75 g Wasser

Das Copolymerisat wird in 150 ml demineralisiertem Wasser unter Zugabe von 2,25 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Zur neutral reagierenden Lösung gibt man die wässrige Suspension der Festbestandteile, homogenisiert mit einem Rührwerk und bringt die Suspension durch Aufsprühen in der Wirbelschicht auf die Arzneiformlinge auf. Die Suspension weist einen Feststoffgehalt von 11,8% auf.

Beispiel 4

13,5 g eines Copolymerisats aus Vinylacetat und Crotonsäure (90:10) mit einem K-Wert von ca. 36,6,5 g Talkum, 10 g Titandioxid, 9,0 g Farbpigmente, 3 g Polyäthylenglykol 400, 358 g Wasser.

Die Herstellung der Dragiersuspension erfolgt wie im Beispiel 2. Die Aufbringung des Filmüberzugs wird dann durch Aufsprühen bei der Wirbelschicht durchgeführt.

Beispiel 5

20 g eines Copolymerisats aus Vinylacetat/Crotonsäure/ Hydroxypropylacrylat (85:10:5) werden unter Zusatz von 1,4 g konz. Ammoniak in 420 g demineralisiertem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung vom pH-Wert 7 wird dann durch Aufsprühen in der Wirbelschicht auf die Arzneiformlinge aufgebracht. Man erhält einen glatten, farblosen Überzug.

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Beispiel 6

Zusammensetzung der Dragiersuspension:

30 g Copolymerisat aus Vinylacetat/Crotonsäure (90:10,

K-Wert ca. 36)

3 g Kollidon 25 (Polyvinylpyrrolidon mit einem K-

Wert von 25)

9,75 g Talkum 15,0 g Titandioxid 13,5 g Farblack 528,75 g Wasser

Das Copolymerisat wird in 150 ml demineralisiertem Wasser unter Zugabe von 0,56 ml Ammoniak konz. und 1,03 g NaOH gelöst. Zur neutral reagierenden Lösung gibt man die wässrige Suspension der weiteren Bestandteile und homogenisiert mit einem Rührwerk.

Die Suspension wird durch Aufsprühen auf die Arzneiformlinge aufgetragen. Man erhält glatte Überzüge. Die überzogenen Tabletten zerfallen in H20 und Magensaft,

ohne dass die Zerfallszeit gegenüber einem nichtüberzogenen Kern wesentlich verlängert ist.

Beispiel 7

s Zusammensetzung der Dragiersuspension:

30 g Copolymerisat aus Vinylacetat/Crotonsäure (90:10,

K-Wert ca. 36)

3 g Kollidon 25 (Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 25)

io 9,75 g Talkum 15,0 g Titandioxid 13,5 g Farblack 528,75 g Wasser

Das Copolymerisat wird in 150 ml demineralisiertem 15 Wasser unter Zugabe von 1,12 ml NH3 konz. und 0,6 g NaOH gelöst. Zur neutral reagierenden Lösung gibt man die wässrige Suspension der weiteren Bestandteile und homogenisiert mit einem Rührwerk. Die Suspension wird durch Aufsprühen auf die Arzneiformlinge aufgetragen.

Claims

631 620 PATENTANSPRÜCHE

1. Überzugsmittel für Arzneiformlinge zur Herstellung eines wasserunlöslichen Films aus einem wasserunlöslichen, carboxylgruppenhaltigen Copolymerisat, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel ein Copolymerisat aufweist, das 80 bis 95 Gew.-% eines Vinylmonomeren und 5 bis 20 Gew.-% einer polymerisierbaren ungesättigten Mono-oder Dicarbonsäure enthält und in wässriger Lösung vorliegt, die eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen Base enthält.

2. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylmonomere Vinylacetat ist.

3. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymerisat zusätzlich Alkyl- und Hy-droxylalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% enthält.

4. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen und einer nichtflüchtigen Base enthält.

5. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung als leichtflüchtige Base Ammoniak zu den vorhandenen Carboxylgruppen in 75- bis 100%iger äquivalenter Menge enthält.

6. Überzugsmittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung Ammoniak und als nicht-flüchtige Base Kalilauge oder Natronlauge zu den vorhandenen Carboxylgruppen in 75- bis 100%iger äquivalenter Menge enthält und das molare Verhältnis Ammoniak zu der nichtflüchtigen Base 1:3 bis 3:1 beträgt.

7. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymerisat aus Vinylacetat und Crotonsäure im Gew.-Verhältnis 90:10 besteht.

8. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung des Überzugsmittels zusätzlich ein wasserlösliches Polymeres in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Copolymerisat enthält.

9. Verfahren zum Überziehen von Arzneiformlingen mit einem wasserunlöslichen Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Copolymerisat, bestehend aus 80 bis 95 Gew.-% eines Vinylmonomeren und 5 bis 20 Gew.-% einer polymerisierbaren ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure in Form einer wässrigen Lösung, die eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leichtflüchtigen Base enthält, aufträgt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung verwendet, die eine den vorhandenen Carboxylgruppen vollständig oder teilweise äquivalente Menge einer leicht flüchtigen und einer nicht flüchtigen Base enthält.