CH624376A5 - Process for the preparation of aroylphenylnaphthalenes - Google Patents

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CH624376A5
CH624376A5 CH648780A CH648780A CH624376A5 CH 624376 A5 CH624376 A5 CH 624376A5 CH 648780 A CH648780 A CH 648780A CH 648780 A CH648780 A CH 648780A CH 624376 A5 CH624376 A5 CH 624376A5
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pyrrolidinoethoxy
dihydronaphthalene
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CH648780A
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Tulio Suarez
Charles David Jones
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Lilly Co Eli
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Aroylphenylnaphthalinen, die sich beispielsweise als Fertilitätshemmer sowie Antitumormittel eignen, und dieses Verfahren besteht darin, dass man ein Naphthalinderivat mit einem l-Chlor-2-aminoäthan umsetzt.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
Ar1
Ar"
haben, worin Ar für Aryl steht und Y irgendeine aus verschiedenen Gruppen bedeutet, wie -CH2—, -CH2-CH2—, -S—,
50
55
-NH, —OCH2—, —O—, -CH2S— oder -SCH2—. Eine Reihe von Verbindungen aus diesen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmende Wirkung.
In J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die Fertilitätshemmer sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 10 (1967), Seiten 78 bis 84, und J. Med Chem. 8 (1965), Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene 1,2-Diaryl-2,4-dihydronaphthaline hervor, welche ebenfalls eine 60 fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS 3274213, 3 313 853, 3 396 169 und 3 567 737 sind verschiedene 1,2-Di-phenyl-3,4-dihydronaphthaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden l,2-Diphenyl-3,4-dihydro-naphthaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemmende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 und 3 862 232. Aus J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190
65
3
624 376
gehen unter anderem verschiedene 2,3-DiaryIbenzothiophene mit fertilitätshemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 3 413 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, sind darüber hinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen. 2,3-Diarylbenzofurane, die den oben angegebenen Benzothiophenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 3 394 125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbesondere an Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem
Bedarf werden die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Aroylphenylnaphthaline der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 3-Phenyl-4-aroyl-l,2-di-hydronaphthaline und l-Aroyl-2-phenylnaphthaline, und 5 diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide angehören.
io Die Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung neuer Aroylphenylnaphthaline der Formel 1
o ^
11 '\
II II
"WY\,
wonn
X für-CH2-CH2-oder-CH=CH-steht,
R Wasserstoff oder Q-C5 Alkoxy bedeutet, Ri Wasserstoff oder C1-Cs Alkoxy ist und die Substituenten R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe bilden,
und den pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzen hiervon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VIII
(VIII)
1
worin
X, R und Rt die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem l-Chlor-2-aminoäthan der Formel IV
/r2
cl-ch -ch -n
2 2 \
(iv)
worin die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt und erhaltene Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze überführt.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzen der Verbindungen obiger Formel I gehören
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die Additionssalze organischer und anorganischer Säuren, wie beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure. Die Salze der Zitronensäure werden bevorzugt. Die Herstellung solcher Salze erfolgt nach üblichen Methoden.
Unter der Angabe Cr-C5 Alkoxy werden normalerweise geradkettige und verzweigte Alkylgruppen verstanden, und Beispiele hierfür sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isoprop-oxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy. Methoxy wird dabei besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I sind die Dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der obigen Formell, bei denen X für -CH2-CH2-steht.
Von diesen Dihydronaphthalinen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen. Eine solche Unterklasse sind die 7-Alk-oxy-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X die Gruppe -CH2-CH2- bedeutet und R für C1-C5 Alkoxy steht.
Eine andere Unterklasse stellen die nicht hydroxylierten oder alkoxylierten Dihydronaphthaline dar, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X für -CH2-CH2—
steht und beide Substituenten R und Rt Wasserstoff bedeuten.
Zu einer weiteren Unterklasse gehören die 3-(4'-Alkoxy-phenyl)-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X -CH2-CH2- bedeutet und Rj für Cj-Cs Alkoxy steht.
Eine weitere bevorzugte Unterklasse sind die 3-(4'-Alkoxy-phenyl)-7-alkoxy-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X für -CH2-CH2 steht und die Substituenten R sowie Rt jeweils Q-C5 Alkoxy bedeuten.
Zu einer anderen bevorzugten Unterklasse gehören diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen die Substituenten R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinoring bilden.
624 376
4
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgender Reaktionsfolge herstellen:
A. Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für —CH2-CH2— steht Hierzu kann ein Tetraion der Formel V
f Y Y
s/V
(V)
wonn
Ra Wasserstoff, C!-C5 Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet, mit einem Phenylbenzoat der Formel VI
10
is
I/x v/
ro
(VI)
worin
R,
Y für Methoxy, Benzyloxy oder N-CH2-CH2-0—
R f steht und die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer mittelmässig starken Base, wie Natriumamid, bei Raumtemperatur oder darunter vorgenommen.
Als Reaktionsprodukt erhält man üblicherweise ein substituiertes Tetraion der Formel II
20
25
30
35
i
= 0
7 Y Y
v/V/
(II)
Dieses substituierte Tetraion der Formel (II) kann man dann unter Grignard-Reaktionsbedingungen mit einem Grignard-Reagens der Formel III
R.a-\ /—1*>Br (III>
worin
Ria für Wasserstoff, Q-Cj Alkoxy oder Benzyloxy steht, umsetzen.
Hierbei erhält man in der Regel ein 3-Phenyl-4-aroyl-1,2-dihydronaphthalin der Formel VII
R/ V V
(VII)
wobei es sich je nach der Identität der Reste Ra, Rla und Y auch um eine Verbindung der Formel I handeln kann.
In denjenigen Fällen, bei denen Y für Methoxy steht und die Substituenten Ra und Rla Wasserstoff bedeuten, kann man durch Behandeln der Verbindung der Formel (VII) mit Pyri-dinhydrochlorid unter Rückflusstemperatur zur entsprechenden Hydroxyverbindung gelangen. Diese Methode lässt sich, wie angegeben, im allgemeinen jedoch nur auf solche Verbindungen anwenden, bei denen die Substituenten Ra und Ria jeweils Wasserstoff sind, da bei Verbindungen, bei denen die Substituenten Ra und/oder Rla für Alkoxy oder Benzyloxy stehen würden, diese Gruppen unter Bildung von Hydroxyl-resten gespalten würden.
Durch Behandeln derjenigen Verbindungen obiger Art, bei denen Y für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel IV
r_
ci-ch2-ch2-n
40
45
50
55
60
65
/ \
(iv)
worin die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält man Verbindungen der Formel (I).
Bei denjenigen Fällen, bei denen Y in den Verbindungen der Formel (VII) für Methoxy oder Benzyloxy steht und die Substituenten Ra und/oder Rla Alkoxy oder Benzyloxy bedeuten, lässt sich der Substituent Y üblicherweise selektiv abspalten, indem man eine solche Verbindung mit Natrium-thioäthoxid in N,N-Dimethylformamid bei mässig erhöhter Temperatur von etwa 80 bis 90° C umsetzt. Der Verlauf der selektiven Spaltung lässt sich beispielsweise durch periodische dünnschichtchromatographische Analyse (TLC) des Reaktionsgemisches überwachen. Die Reaktion ist normalerweise beendet, sobald nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial vorhanden ist.
Das in obiger Weise erhaltene Produkt, das als einzige Hydroxylgruppe im Molekül die Hydroxylgruppe in Stellung Y enthält, setzt man dann in der erfindungsgemässen Weise mit einem l-ChIor-2-substituierten Aminoäthan um.
Je nach der beim Endprodukt gewünschten Struktur kann man dann die den 2-Aminoäthoxysubstituenten enthaltende Verbindung in der oben beschriebenen Weise weiter mit Na-triumthioäthoxid in N,N-Dimethylformamid umsetzen, um auf diese Weise irgendwelche noch z. B. vorhandenen Alkoxy-oder Benzyloxygruppen abzuspalten und so solche Verbindungen der Formel I zu bilden, bei denen R und/oder Rt jeweils Hydroxy sind.
Die jeweilige besondere Folge von Synthesestufen zur Herstellung einer Verbindung mit bestimmten Substituenten an bestimmten Stellungen ist dem Fachmann normalerweise geläufig.
B. Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für -CH=CH- steht
Diese Verbindungen lassen sich üblicherweise ohne weiteres aus den oben erwähnten Verbindungen, bei denen X für -CH2-CH2- steht, herstellen. Die selektive Dehydrogenierung der Dihydronaphthalinstruktur unter Bildung des entsprechenden Naphthalins lässt sich erreichen, indem man beispielsweise die erstgenannten Verbindungen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100° C mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon (DDQ) behandelt.
Durch die oben angegebenen Derivatisierungsreaktionen lässt sich üblicherweise das auf diese Weise erhaltene Naphthalin-Derivat dann wiederum in andere Naphthalinverbindungen der Formel (I) überführen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) sind in der Regel wertvolle Heilmittel. Sie zeichnen sich üblicherweise vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können sich daher zur Steuerung der Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen eignen. Ferner lassen sich diese Verbindungen beispielsweise auch zur Bekämpfung schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Ködern und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte Nagetiere oder sonstige Kleintiere gehen, beispielsweise Canidae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie Vögel, wie Stare, Möven, Sumpfhordenvögel oder Tauben, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Aktivität zur Verringerung der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen üblicherweise zur Verringerung der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf diese Weise Krankheiten und ihre Ausbreitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schäden an Bauwerken in Land und Stadt verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach entsprechender Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheits-dosierungsform oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger handelt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann in der Regel bekannt. Entsprechende Zubereitungen können zu Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) führen bei Verabreichung in wirksamer Menge normalerweise zu einer Schwangerschaftsblockierung bei Säugetieren. Die übliche Tagesdosis kann etwa 0,02 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers betragen. Die bevorzugte Tagesdosis kann etwa 0,02 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers ausmachen.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende:
624 376
3-(4-Isopropoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-
benzoyl]-1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-n-Propoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-
benzoyl]-l, 2-dihydronaphth alin ; 3-(4-t-Butyloxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-
benzoyl] -1,2 -dihydronaphth alin ; 3-(4-Äthoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-
1,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-
1,2-dihydronaphthalin ; 3-(4-Isopropoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrroIidinoäthoxy)-
benzoyl]-7-äthoxy-l,2-dihydronaphthalin; 3-Phenyl-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyI]-7-methoxy-
1,2-dihydronaphthalin ; 3-PhenyI-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-7-äthoxy-
1,2-dihydronaphthalin; l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-n-propoxy-
phenyl)-naphthalin; l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-isopropoxy-
phenyl)-naphthalin; l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-t-butyloxy-
phenyl)-naphthalin; l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-äthoxyphenyl)-naphthalin;
l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-methoxyphenyl)-naphthalin;
l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-(4-isopropoxy-
phenyl)-6-äthoxynaphthalin; l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-phenyl-6-methoxy-naphthalin;
l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-phenyl-6-äthoxy-naphthalin.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl] -1,2-dihydronaphthalin-citrat Eine Suspension von 15,2 g (0,38 Mol) Natriumamid in 250 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 50 g (0,34 Mol) /i-Tetralon versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 20 Minuten gerührt und dann mit 78 g p-Methoxybenzoesäurephenylester, gelöst in THF, versetzt. Die Temperatur wird auf unter 10° C gehalten, und das Gemisch wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf konzentriert man das Reaktionsgemisch und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wird gewaschen und konzentriert. Anschliessend chromatographiert man den Rückstand über Sili-ciumdioxid unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel. Die bei der chromatographischen Trennung erhaltenen reineren Fraktionen werden vereinigt und konzentriert, worauf man den hierbei erhaltenen Rückstand in einer Minimalmenge Methanol löst. Durch anschliessendes Kühlen und nachfolgendes Filtrieren der Methanollösung erhält man 35,2 g l-(p-Methoxybenzoyl)-2-tetralon, das bei 88 bis 91° C schmilzt. Analyse für C18H1603:
berechnet: C 77,12 H 5,75 O 17,12 gefunden: C 77,08 H 5,54 O 17,32 Massenspektrum: berechnet 280; gefunden 280. p-Bromanisol (18,7 g; 0,1 Mol) gibt man tropfenweise in Äther zu THF, das 5 Tropfen 1,2-Dibromäthan und 3,6 g (0,15 Mol) Magnesium enthält. Es kommt nahezu sofort zu einer Reaktion, und die Zugabe wird dann so langsam fortgeführt, dass die dabei entstehende Wärme zur Aufrechterhaltung eines allgemeinen Rückflusssiedens ausreicht. Nach beendeter Zugabe versetzt man das Ganze dann unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von zwei Stunden mit dem obigen substierten /3-Tetralon in Form einer Lösung in Aceton, wo5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 376
6
bei man die Temperatur des Gemisches auf 40° C hält. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend in der Kälte gerührt und mit Chlorwasserstoffsäure verdünnt, worauf man das sauere Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat -extrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das dabei erhaltene Öl wird unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel über Silicagel chromatographiert. Hierbei erhält man 8,6 g Ausgangsmaterial in Form grünlichgelber Kristalle, die bei 86 bis 88° C schmelzen, sowie 15 g 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2-dihydronaphtha-lin in Form eines Öls nach Elution der Säule mit einem Gemisch aus Benzol, das 2% Äthylacetat enthält.
Analyse für C25H22O3:
berechnet: C 81,06 H 5,99 O 12,96 gefunden: C 81,32 H 6,13 O 13,04 Aus 11,1 g (0,03 Mol) des obigen Dimethoxyprodukts, 7,2 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) und 11 ml Äthylmercaptan in N,N-Dimethylformamid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird zwei Stunden auf 65 bis 70° C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und konzentriert. Das Konzentrat wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, und durch anschliessendes Chromatographieren dieser Lösung über Silicagel erhält man 5 g eines Öls aus verhältnismässig reinem 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-hydroxybenzoyl)-1,2-dihydronaphthalin.
Analyse für C24H20O3:
berechnet: C 80,88 H 5,66 O 13,47 gefunden: C 79,66 H 5,87 O 13,57 Das obige Phenolprodukt (4,3 g, 0,01 Mol) wird in N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch eine Stunde auf 40° C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlt. Das Gemisch wird anschliessend mit 1,62 g l-Chlor-2-pyrrolidinoäthan versetzt, worauf man es zwei Stunden auf 60° C erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Sodann konzentriert man das Gemisch und versetzt den erhaltenen Rückstand mit Wasser. Hierauf wird das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Durch anschliessendes Waschen und nachfolgendes Konzentrieren des Äthylacetatextrakts erhält man einen Rückstand. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert, worauf man den unlöslichen Anteil in Äthylacetat löst und die Äthylacetat-lösung mit In Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird alkalisch gestellt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen und konzentriert. Das Konzentrat versetzt man hierauf mit einem Äquivalent Zitronensäure in Aceton, worauf man das Gemisch zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in einem grossen Volumen Methyläthylketon gelöst. Die Ketonlösung wird auf etwa 300 ml eingeengt und dann auf 0° C gekühlt. Durch anschliessendes Filtrieren und nachfolgendes Vakuumtrocknen des dabei erhaltenen Produktes gelangt man zu 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-1,2-dihydronaphthalin-citrat, das bei 82 bis 85° C schmilzt. Analyse für C36H39NO10:
berechnet: C 66,96 H 6,09 N 2,17 O 24,78 gefunden: C 66,70 H 6,27 N 2,27 O 24,54
Beispiel 2
3-Phenyl-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-1,2-dihydronaphthalin-citrat Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) l-(4-Methoxybenzoyl)-2-tetralon (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 50 ml Äther versetzt man bei einer Temperatur von 0° C tropfenweise mit einer Lösung von 0,018 Mol Phenylmagnesiumbromid in 9 ml Äther. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, dass noch Ausgangsmaterial vorhanden ist. Hierauf werden weitere 13,5 ml der Phenyl-magnesiumbromidlösung zugegeben. Das Gemisch wird anschliessend zwei Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt,
dann abgekühlt und in eine eisgekühlte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird das Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man etwa 5 g eines gelben Öls erhält. Zur Herstellung von weiterem Produkt setzt man eine zweite Menge von 5,0 g Tetraion in obiger Weise um. Die Produkte werden vereinigt, und die Gesamtmenge an etwa 10 g Öl wird mit Hexan gewaschen. Den im Hexan unlöslichen Anteil chromatographiert man über eine mit neutralem Aluminiumoxid gefüllte und etwa 2,5 x 50 cm grosse Säule, wobei man als Gradienten ein 1:1-Gemisch aus Benzol und Hexan verwendet, dessen Hexangehalt ständig verringert wird, bis nur mehr 100% Benzol vorhanden sind. Auf diese Weise erhält man 4,67 g (38%) 3-Phenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2-dihydronaphthalin. Das nach Umkristallisieren aus Methanol erhaltene Material schmilzt bei 106 bis 107° C Analyse für C24H20O2:
berechnet: C 84,68 H 5,92 O 9,40
gefunden: C 84,96 H 6,13 O 9,65
Massenspektrum: berechnet 340; gefunden 340.
2,0 g (0,006 Mol) des obigen Dihydronaphthalins, gelöst in 10 ml N,N-Dimethylformamid, werden mit 7,5 mMol Na-triumthioäthoxyd in 15 ml DMF versetzt. Die Zugabe erfolgt unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80° C. Das Gemisch wird dann 15 Stunden auf 80° C gehalten. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und in eishaltige wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, worauf man den Äthylacetatextrakt viermal mit wässriger Natriumchloridlösung wäscht. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein öl erhält. Dieses Öl wird rasch über eine 5 x 5cm grosse Silicagelsäure unter Verwendung von Benzol chromatographiert, um auf diese Weise die Verunreinigung zu eluieren. Durch nachfolgendes Eluieren des Produktes mit Äthylacetat und anschliessendes Verdampfen des Äthylacetats erhält man 1,69 g (88%) 3-Phenyl-4-(4-hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaphthalin in Form eines klaren fahlgelben Öls.
Massenspektrum: berechnet 326, gefunden 326.
Ein Gemisch aus 1,61 g (4,95 mMol) des obigen Produkts in 10 ml trockenem DMF wird tropfenweise zu 20 ml DMF gegeben, das 119 mg (4,95 mMol) Natriumhydrid und 800 ml frisch destilliertes l-Chlor-2-pyrrolidinoäthan enthält. Die Zugabe erfolgt unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 10° C. Das nach Aufhören der Schaumbildung erhaltene Gemisch wird zwei Stunden auf 80° C erwärmt. Sodann giesst man das Gemisch in Wasser und extrahiert das Ganze mit Äther. Der Ätherextrakt wird fünfmal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Ätherschicht filtriert und dann zu einem grauen Öl eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene öl chromatographiert man dann über eines 5 x 5 cm grosse Silicagelsäule unter Verwendung eines Äthylacetats — Methanol-Gradienten. Hierbei erhält man 1,18 g (56%) 3-Phenyl-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-1,2-dihydronaphthalin.
Massenspektrum: berechnet 423, gefunden 423.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt überführt man dann durch Behandeln mit 0,59 g Zitronensäure in 50 ml heissem Aceton in das entsprechende Citratsalz. Hierzu dampft man das erhaltene Gemisch zur Trockne ein und rührt den Rück5
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stand 15 Minuten mit Äther, wodurch man das Citratsalz erhält. Durch nachfolgendes Vakuumtrocknen dieses Salzes gelangt man zu 1,62 g (53%) der Titelverbindung, die bei 89 bis 93° C schmilzt.
Analyse für C33H37N09- V2H2O:
berechnet: C 67,34 H 6,13 N 2,25 gefunden: C 67,06 H 6,41 N 2,66
Beispiel 3
i-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-phenyl-naphthalin-citrat 30 ml Dioxan werden mit 1,90 g (5,58 mMol) 3-Phenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-l,2-dihydronaphthalin (hergestellt gemäss Beispiel 3) und 2,00 g (8,81 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-di-cyano-l,4-benzochinon versetzt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 12 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur. Das Gemisch wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und fünfmal mit jeweils 20 ml 5n Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch nachfolgendes Trocknen über Magnesiumsulfat und anschliessendes Eindampfen des Gemisches erhält man 1,9 g im wesentlichen reines l-(4-Methoxybenzoyl)-2-phenylnaphthalin in Form eines grünen Öls.
Unter Anwendung praktisch des gleichen Demethylie-rungsverfahrens wie bei Beispiel 3 erhält man durch Behandeln von 1,83 g (5,41 mMol) des obigen Produkts mit Na-triumthioäthoxid 1,40 g (80%) l-(4-Hydroxybenzoyl)-2-phe-nylnaphthalin, das bei 204 bis 205° C schmilzt.
Analyse für C23H1602:
berechnet: C 85,16 H 4,97 O 9,86 gefunden: C 84,99 H 5,12 O 9,58 10 ml DMF werden mit 1,25 g (3,86 mMol) des obigen Produkts versetzt. Das erhaltene Gemisch gibt man dann bei einer Temperatur von etwa 10° C zu 20 ml DMF, das 120 mg (5,0 mMol) Natriumhydrid und 800 mg l-Chlor-2-pyrrolidino-äthan enthält. Nach Aufhören der Schaumbildung erhitzt man das Gemisch drei Stunden auf 80° C, und während dieser Zeit fällt Natriumchlorid aus. Das Gemisch wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat undWasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und fünfmal mit jeweils 25 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Trocknen der Äthylacetatlösung und anschliessendes Eindampfen erhält man 1,62 g (etwa 100%) l-[4-(2-Pyrroli-dinoäthoxy)-benzoyl]-2-phenylnaphthalin in Form eines gelben Öls.
Unter Verwendung von 0,811 g Zitronensäurehydrat wandelt man die obige freie Base dann nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise zum entsprechenden Citratsalz um. Hierbei erhält man die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes, der beim Stehenlassen über Nacht in Äther kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 105 bis 108° C hat. Analyse für C33H35N09 • H2Ö:
berechnet: C 65,55 H 5,90 N 2,22 gefunden: C 66,90 H 5,85 N 2,25
Beispiel 4
3-(4-MethoxyphenyI)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin-citrat Eine Lösung von etwa 50 g (0,24 Mol) p-Methoxyphenyl-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran (THF) versetzt man bei Raumtemperatur mit 30,2 g (0,08 Mol) l-(p-Benzyloxy-benzoyl)-6-methoxy-2-tetralin in Form einer Lösung in THF. Nach beendeter Zugabe wird das ganze Reaktionsgemisch auf 45° C erwärmt. Die dünnschichtchromatographische Analyse einer Probe des Gemisches zeigt, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Das Gemisch wird dann in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, worauf man das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst, und die Lösung versetzt man mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure. Anschliessend wird das Gemisch so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des Gemisches kein Carbinolzwischenprodukt mehr zeigt. Das Gemisch wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über 1 kg Aluminiumoxid unter Verwendung von 61 Benzol chromatographiert. Die Eluierung des Produkts erfolgt unter Verwendung eines Gemisches aus 2% Äthylacetat in Benzol. Auf diese Weise erhält man als Produkt 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-benzyloxy-benzoyl)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin in Form eines Öls. Analyse für C32H2804:
berechnet: C 80,65 H 5,92 O 13,43 gefunden: C 80,96 H 5,91 O 13,61 150 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) werden mit 5,4 g (0,011 Mol) des obigen Dihydronaphthalins versetzt. Das Gemisch versetzt man dann mit 30 ml DMF, das 0,5 Natrium-thioäthoxid enthält. Anschliessend erhitzt man das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf 90° C. Der Fortgang der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das wässrige Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird über Silicagel unter Verwendung von Benzol chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-hydroxybenzoyI)-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin enthalten, werden vereinigt und zur Trockne konzentriert, wodurch man 3,3 g eines gelben Öls erhält. Dieses Produkt wird direkt für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
Ein Gemisch aus 3,2 g des obigen Produkts in 150 ml DMF, das 0,25 g Natriumhydrid enthält, erwärmt man in einem Ölbad zwei Stunden auf eine Temperatur von 40° C. Das Gemisch nimmt hierbei ein rötliches Aussehen an. Anschliessend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,2 g l-Chlor-2-pyrrolidinoäthan versetzt und etwa eine Stunde auf 60 bis 70° C erhitzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in eine grosse Menge Wasser giesst und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mehrmals mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Durch Trocknen des Äthylacetatgemisches über Magnesiumsulfat und anschliessendes Eindampfen zur Trockne erhält man 3,2 g eines fahlgelben Öls. Das Öl wird chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu 3,0 g 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaph-thalin gelangt. Die hierbei aus Produkt erhaltene freie Base (2,9 g) löst man in 150 ml Aceton und versetzt das ganze mit einem Äquivalent Zitronensäure in Form einer Lösung in heissem Aceton. Das Gemisch wird etwa drei Tage auf einer Temperatur von 0° C gehalten. Hierbei kommt es zu keiner Kristallisation an Produkt. Anschliessend dampft man das Gemisch ein und löst den Rückstand in einer minimalen Menge Aceton. Die Lösung wird mit Äthyläther (500 ml) versetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt. Das hiernach auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 3,2 g der Titelverbindung erhält. Analyse für Q^H^NOu:
berechnet: C 65,77 H 6,12 N 2,07 gefunden: C 65,54 H 6,10 N 2,28
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Die Verbindungen der Formel I können hinsichtlich ihrer präcoitalen als auch ihrer postcoitalen fertilitätshemmenden Wirkung folgendermassen untersucht werden:
Die Untersuchung der präcoitalen fertilitätshemmenden Wirkung erfolgt unter Verwendung von 50 jungen erwachsenen virginalen weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g, die man jeweils in 10 Gruppen aus je fünf Tieren unterteilt. Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppen verwendet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreicht. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, dass die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenge im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiligen Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger oder Kombination aus Wirkstoff und Träger werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und lässt diese Tiere dann bis zum 15. Tag mit den weiblichen Tieren zusammen, worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung
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wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2:5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Für die Postcoitaluntersuchungen werden erwachsene weibliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 200 g als Versuchstiere verwendet. Die weiblichen Tiere werden mit einem männlichen Tier in Einzelkäfige gegeben und täglich auf Vaginapfropfen oder Sperma in der Vagina untersucht. Sobald Beweise für eine Befruchtung vorhanden sind, entfernt man das männliche Tier und beginnt mit der täglichen Verabreichung von Wirkstoff über eine Zeitspanne von insgesamt 11 Tagen. Am 12. Tag wird das weibliche Tier getötet und auf das Vorhandensein lebender und/oder resorbierender Föten untersucht. Es wird auch hier wiederum das Trächtigkeitsverhältnis (Zahl der befruchteten Tiere pro Zahl der Gesamttiere) ermittelt. Nachdem alle Versuchstiere erwiese-nermassen befruchtet sind, sind hier die Werte für Kontrolltiere ziemlich hoch. Ein Trächtigkeitsverhältnis von 50% wird daher als Zeichen für eine Wirksamkeit angesehen.
Als Beweis für eine Befruchtung und für das Implantationsverhältnis werden darüber hinaus auch die Werte für die Gesamtzahl lebender Föten und die Gesamtzahl an Resorptionsstellen ermittelt. Da die normale Anzahl lebender Föten pro Tier bei der Kontrolle etwa elf oder zwölf beträgt, stellt auch jede Verringerung dieses Zahlenwertes einen Beweis für eine Wirksamkeit dar.
Die fertilitätshemmende Wirkung von Verbindungen der Formel I geht aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle
Fertilitätshemmende Wirkung
/\
/
À/VY)-
\y 1
■<
Verbindung
Ko
Dosis
Trächtig
Postcoitalträchtigkeit
-N
mg/Tag keits
Verhältnis
Zahl
Zahl der
\
R,
verhältnis
Zahl der der
Resorp
P/5 P=
Trächtigen/
Leben tionen
3
Zahl der den
R
Ri
R3
x
Gruppe
h
-och3
Pyrrolidinoa
-ch2-ch2-
0,5
_
0/2
0
0
0,05
0
0/5
0
0
0,01
1
1/5
0
1
0,005
—
2/5
14
0
0,001
5
—
—
—
-och3
h
Pyrrolidinoa
-ch2-ch2-
0,05
0
0/3
0
0
0,01
2
4/6
44
0
0,005
—
5/5
44
3
0,001
—
3/3
35
0
h h
Pyrrolidino®
-ch2-ch2-
0,05
-
0/3
0
0
0,01
—
1/6
2
0
0,005
—
2/4
12
7
h h
Pyrrolidino
-ch=ch—
0,1
-
1/2
7
0
0,01
—
2/3
21
0
0,05
—
3/3
32
0
-och3
-och3
Pyrrolidinoa
—ch2-ch2—
0,05 0,01
—
0/3 1/3
0
2
0 0
a Citratsalz
0,005
—
2/3
13
3
S

Claims (6)

  1. 624 376
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-l,2-dihydronaphthalin oder das Citratsalz hiervon herstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aroylphenylnaphthalinen der Formel I
    / \ y\ /
    ,c •—•
    0 .•( V—O-CH -CH a
    Ä 2
    .<
    fW
    wonn
    X für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht, 2o
    R Wasserstoff oder Q-C5 Alkoxy bedeutet,
    Rx Wasserstoff oder Q-C5 Alkoxy ist und die Substituenten R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe bilden, und den pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen 25 Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII
    30
    cl-ch -ch -n
    /r2
    r
    \
    (iv)
    worin
    (VIII)
    wonn
    X, R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem l-Chlor-2-aminoäthan der Formel IV
    die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt und erhaltene Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin-citrat herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Phenyl-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-l,2-dihydronaphthalin oder das Citratsalz hiervon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-2-phenyl-naphthalin oder das Citratsalz hiervon herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl]-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin oder das Citratsalz hiervon herstellt.
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