PL104551B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow Download PDF

Info

Publication number
PL104551B1
PL104551B1 PL1976193264A PL19326476A PL104551B1 PL 104551 B1 PL104551 B1 PL 104551B1 PL 1976193264 A PL1976193264 A PL 1976193264A PL 19326476 A PL19326476 A PL 19326476A PL 104551 B1 PL104551 B1 PL 104551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
naphthalene
dihydrogen
benzoyl
Prior art date
Application number
PL1976193264A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL104551B1 publication Critical patent/PL104551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo-ienylo- naftalenów, stanowiacych uzyteczne srodki obni¬ zajace plodnosc i srodki przeciwnowotworowe.
Sposób ten polega na poddawaniu l-aroilo-2-keto- czterowodoronaftalenu (zwanego dalej zwyczajo¬ wo l-aroilotetralonem-2) reakcji z pochodna bromku ienylomagnezowego.
Dotychczas znano rózne klasy zwiazków posia¬ dajacych ogólny wzór 1, w którym Ar oznacza reszte arylowa, zas Y stanowi jedna z dowolnych grup, takich jak —CH2—, —CH2—CH2—, -^S—, —NH—, —OCH2, —O—, —CHgS— i SCH2—. Wiele sposród tych ogólnych klas zwiazków ma, jak do¬ niesiono, dzialanie obnizajace plodnosc.
Lednicer i inni opisali w J. Med. Chem., 8 (1965), str. 52—57 2,3-dwufenylideny oraz ich po¬ chodne jako srodki obnizajace plodnosc.
Lednicer i inni w J. Med. Chem., 9 (1966), str. 172—175; Lednicer i inni w J. Med. Chem., 10, (1967), str. 78—84 oraz Bencze.i inni w J. Med.
Chem., 8, (1965), str. 213—214 opisali rózne 1,2- -dwuarylo-3,4^dwuwodoronaitaleny jako aktywne srodki obnizajace plodnosc. Ponadto w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3274213, 3313853, 3396169 i 3567737 omówiono rózne 1,2- -dwuienylo-3,4-dwuwodoronaftaleny jako uzytecz¬ ne srodki obnizajace plodnosc.
Inne opisy patentowe Stanów Zjednoczonych wspominaja o l,2-dwuienylo-3,4-dwuwodoronafta- 2 lenach oraz 2,3-dwufenylidenach jako aktywnych srodkach tego typu. Wymienic tu nalezy opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 3293263, 3320271, 3483293, 3519675, 3804851 i 3862232.
Ponadto Crenshaw i inni w J. Med. Chem., 14, (1971), str. 1185—1190, opisuja miedzy innymi róz¬ ne 2,3-dwuarylobenzotiofeny jako zwiazki wyka¬ zujace dzialanie obnizajace plodnosc. Niektóre z tych zwiazków zostaly zastrzezone w opisie pa- tentowym Stanów Zjednoczonych nr 3413305.
Crenshaw i inni dodatkowo opisuja inne zwiazki, kt£re wchodza w sklad ogólnej, klasy opisanej wyzej. 2,3-dwuarylobenzofurany odpowiadajace ogólnie wspomnianym wyzej benzotiofenom omó- wiono i zastrzezono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3394125.
Nadal jednak istnieje potrzeba znalezienia do¬ datkowych zwiazków bedacych uzytecznymi srod¬ kami obnizajacymi plodnosc, a zwlaszcza srod- ków o charakterze niesteroidalnym. Nowe srodki odpowiadajace wzorowi 2 spelniaja takie wyma¬ gania. Sa to 3-fanylo-4^aroilo-l,2-dwuwodorona- ftaleny oraz l-aroilo-2-fenylonaitaleny, które strukturalnie róznia sie zasadniczo od opisanych dotychczas zwiazków. Dlatego tez przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych niesteroidalnych zwiazków wykazujacych dzialanie obnizajace plodnosc.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest spo- sób wytwarzania nowych pochodnych aroilo-feny- 104551104551 lonaftalenów o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe —CH2—CH2, R oznacza atom wo¬ doru lub grupa alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Rx oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, 5 zas R2 i R3 wraz z* atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza; razem pierscien pirolidyno- W$'Mdz* farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych tych pochodnych z nietoksycznymi kwasami. ' 10 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna tetralonowa o wzorze 3, gdzie Ra ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, zas Y oznacza grupe o wzo¬ rze 5, w którym R2 i R3 podane maja wczesniej 15 znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna brom¬ ku fenylomagnezowego o wzorze 4, gdzie Rla oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawie¬ rajaca od 1 do 3 atomów wegla.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne 20 zwiazków o wzorze 2 z nietoksycznymi kwasami obejmuja sole addycyjne z kwasami organiczny¬ mi i nieorganicznymi, np. sole wytworzone przy uzyciu takich kwasów jak chlorowodorowy, siar¬ kowy, sulfonowy, winowy, fumarowy, glikolowy, 25 cytrynowy, maleinowy, fosforowy, bursztynowy, octowy lub azotowy. Korzystnymi solami sa sole addycyjne pochodzace, od kwasu cytrynowego.
Sole takie wytwarza sie metodami konwencjo¬ nalnymi. 3° Stosowany tu termin „grupa alkilowa zawie¬ rajaca od 1 do 4 atomów wegla" oznacza grupy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, izobutylowa 35 i Il-rzed.-butylowa.
Termin „grupa alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla" stosowany tutaj oznacza rod¬ niki o prostym lub rozgalezionym lancuchu alki¬ lowym, a wiec takie grupy jak np. grupa meto- 40 ksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, Ill-rzed.-butoksy lub Il-rzed.-butoksy, n-amyloksy, izoamyloksy, III-rzedr-amyloksy lub Il-rzed.-amyloksy. Sposród tak zdefiniowanych grup alkoksy zawierajacych od 1 do 3 atomów 45 wegla, najkorzystniejsza jest grupa metoksy.
Korzystna podklasa zwiazków o wzorze 2 sa dwuwodoronaftaleny, to jest takie zwiazki w po¬ wyzszym wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2—• Posród Jak zdefiniowanych dwu- 50 wodoronaftalenów istnieje szereg korzystnych podklas. Jedna z takich podklas obejmuje 7-al- koksy-l,2-dwuwodaronaftaleny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza —CH2—CH2—, zas R oznacza grupe alkoksy zawierajaca od 1 55 do 3 atomów wegla.
Inna z takich podklas obejmuje nie-hydroksy- lowane lub nie-alkoksylowane' dwuwodoronafta¬ leny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas zarówno R, jak 60 i Rj oznaczaja atomy wodoru. Inna taka podklasa obejmuje 3-/4-alkoksyfenylo/-l,2-dwuwodoronafta- leny, to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CHz—CH2—, zas Ri oznacza gru¬ pe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla. 65 Dalsza korzystna podklasa obejmuje 3V4-alko- ksyfenyloZ-T-alkoksy-l^dwuwodoPonaftaleny,- to jest te zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —CH2—CH2—, zas zarówno • R jak i R2 oznaczaja grupy alkoksy zawierajace od 1 do 3 atomów wegla.
Inna korzystna podklasa obejmuje te zwiazki o wzorze 2, w których zarówno Jl2, jak i R3 oznaczaja grupy metylowe, zarówno Ra jak i R8 oznaczaja grupy etylowe lub tez R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone sta¬ nowia pierscien piirolidynowy.
Zwiazki o wzorze 2 sa cennymi srodkami far¬ maceutycznymi. Wykazuja one dzialanie polega¬ jace na obnizaniu plodnosci i sa one szczególnie uzyteczne jako aktywne srodki qbnizajace plod¬ nosc ptaków i ssaków przy podawaniu doustnym.
Zwiazki o wzorze 2 sa wiec uzytecznymi srodka¬ mi sluzacymi do kontroli populacji zwierzecych oraz jako srodki antykoncepcyjne. Zwiazki te sa równiez cennymi srodkami mogacymi sluzyc do zwalczania szkodników zwierzecych. Np. zwiazki te mozna laczyc z przyneta i umieszczac w miejs¬ cach pozywiania ; sie dostepnych dla niepozada¬ nych gryzoni i innych malych zwierzat, w tej liczbie zwierzat z rodziny psów takich jak kojoty, lisy, wilki, szakale i dzikie psy oraz ptaków ta¬ kich jak szpaki, mewy i drozdy i golebie w celu znacznego zmniejszenia populacji tych zwierzat.
Dzieki dzialaniu tych zwiazków mozna zmniejszyc niebezpieczenstwo zagrazajace zegludze powietrz¬ nej przez zmniejszenie obecnosci ptaków i zwie¬ rzat na pasach startowych i w rejonie lotnisk.
Zwiazki te mozna równiez wykorzystac do zmniej¬ szenia populacji niepozadanych ptaków i zwie¬ rzat, co moze byc pomocne w zabezpieczeniu sie przez rozprzestrzenianiem sie chorób oraz zmniej¬ szeniu niszczacego dzialania tych zwierzat zarów¬ no w obszarach wiejskich jak i miejskich.
Wyniki badania.
Aktywnosc [3,4-dwuwodoro-2-/4-metoksyfenylo/- -1-naftalenylo] [4^[2-/l-pirolidyinylo/etoksy]-feny- lo]metanonu, soli kwasu metanosulfonowego i ta- moxifenu obnizania plodnosci byla oceniana na zenskich szczurach po kopulacji na podstawie standardowego testu obnizania plodnosci. Test trwal 11 dni poczawszy od pierwszego dnia stwierdzenia kopulacji z osobnikami meskimi.
Macica byla badana w 12-tym dniu pod katem implantacji i/lub resorpcji. Zostala stwierdzona brzemiennosc 3 zwierzat w grupie 5 co jest do¬ wodem aktywnosci.
Wieksza aktywnosc przedstawia metanon we¬ dlug wynalazku o wzorze 2a przedstawionym na rysunku. Tamoxifen byl tylko czesciowo skutecz¬ ny w dawce 1 ^g/dziennie (3)5 doustnie lub 1 fMg/ /dziennie (3)5 doustnie lub podskórnie i w pel¬ ni skuteczny jakakolwiek droga podawania w dawce 5 ^g/dziennie.
Oba zwiazki zostaly zbadane na (niepozadana) aktywnosc estrogenna przez naciecie jajników szczurów. Zwiazki wedlug wynalazku powoduja mniejszy przecietny przyrost wagi plodu (58,7 mg) w porównaniu z tamoxifenem (98,8 mg) i mniej-104551 6 sze zrogowacenie pochwy gdy oba zwiazki sa po¬ dawane w ciagu 7 dni w ilosci 1,0 mg/zwie- rze/dzien.
Zwiazki o wzorze 2 mozna podawac jako takie lub tez mozna je mieszac i formowac w prepara¬ ty farmaceutyczne majace postac dawek jednost¬ kowych sluzacych do podawania doustnego lub pozajelitowego. Przy wytwarzaniu. . tego rodzaju srodków farmaceutycznych stosowac mozna far¬ maceutycznie dopuszczalne nosniki stale i/lub ciekle o charakterze organicznym lub nieorga¬ nicznym. Odpowiednimi nosnikami sa dobrze zna¬ ne . fachowcom nosniki farmaceutyczne. Omawia¬ ne srodki farmaceutyczne moga miec postac ta¬ bletek, proszków, granulek, kapsulek, zawiesin lub roztworów.
Zwiazki o wzorze 2 przy podawaniu ich w efek¬ tywnej ilosci powoduja inhibitpwanie zachodze¬ nia w ciaze u ssaków. Zwykla dzienna dawka wynosi od okolo 0,02 mg.do okolo 20 mg na ki¬ logram wagi ciala zwierzecia.. Korzystne- dawki dzienne wynosza od okolo .0,02 mg do okolo 0,4 mg na kilogram wagi ciala.
Przykladami zwiazków o wzorze 2 otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa nastepuja^ ce zwiazki: 3-/4-metctoyfeinyllia/ - 4 - [4 - /a - djwuietyloaniinio- etoksy/benzoilo]-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-i/4-iLzQpropoksyfenylo^-4-[4-^2-pirolidynoetoksy/ /benzoilowi,2-dwuwodoronaftalen, S-^-etaksyfenylo/^^^-dwumetyloaminoeto- ksy/lbenzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 344-/nHpropoksy/lfenylo]-4-|[4H/2-pirolidynoetoksy/ /benzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, * 3-/4-metoksyfenyIo/-4^4^^dw-umetyloaminoeto- ksy/benEo&lol-l^HdwuwodoiiK^^ 3V4niziopropoikByifeny)lo/-4-t[4-/2^dwuetyl)oaiminioeto- ksy/bemzoilo]-1,2-dwuwodoronaftalen, 3^4n/ni-rzed.-butoksy/fenylo]-4H[4V2^pirolidyno- etoksyit>enzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4^etoksyfenylo/-4^[4-^2-pirolidynoetoksy/^ben- zoilo]-4,2ndwuwodoronaftalen, 3-[4H/n-propoksy/fenylo]-4^[4-i/l2-dwumetyloami- noetaksyi/benzoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 3n/4Hmetoksyfenyilo/-4-i[4-^2-pLrolidynoetoksy/-ben- zoilo]-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-/4-lizopro(polksyfenylo/^-([4-/l2^piriolidynoe,toiksy/ /ibenzoilol-T-etoksy-l^-dwuwodoronaftalen, S-i^n/ni-rzed.-bultoiksyi/fenylol^^-^-dwumetylo- aminoetaksy^enzoilo]-7Hpropoksy-l,2^dwuwodorio- naftalen, 3-feny^lo^n[4-/2Hdwiimetyloaminoetotasy/barizoiilo]- -1,2^dwuiwodiononatftailen, 3-fenylo-4-{4-i/2^piirolidynoetoksy^benzoilo]-7-me- toksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenyilo-4-i[4-/2-dwuflnetyloaminoetoksy/benzoilo]- -7-hydroksy-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4-f[4-/2-ipirolid5m.oetoki&y/benzoilo]-7-hy- droksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4n[4-/,2-dwumetyloaminoetoksy/benzoilo]- -7^pentoksy-l,2-dwuwodoronaftalen, 3-fenylo-4*[4-/i2Hpirolidynoetoksyi/tbenzoilo]-7-eto- ksy-1,2-dwuwodoronaftalen, 1 -[4H^2-pirolidynoetoksy/1benzoilo]-2-i[4-/n-propo- ksy/fenylo]inaftalen, 1-i[4-/2-dwuetylQaminoetoksy/lbenzoillo]-2^/i4HmetOr ksyfenyloi/naftalen,. l^[4-t/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2n/4-izopropo- ksyfenylo/naftalen, . s l-[4-/2^wiumetyfloaimiiai^ . ksyfenylo/naftalen, ' l-{4i/2-dwumetyloaminoetoksy!/ibenzoilo]-2-/4-me- toksyfenylo/naftalen, 1-i[4^yl2-dwuetyloaminoetoksy/benzodlo]-2-/4-izo- io propoksyfenylo/naftalen, 1-([4-^l2-pirolidynoetoksy/benizoilo]-2-(4^III^rzed.- -butoksy/fenylojnaftalen, . 1^-^ipirioiMypoeltoikisy/benizodlo]-2-/4TetQikisyfieny- la/naftalen, 1-i[4-/l2-dwumetyloaminoetoksy/benzoilo.]-2<4n/nr it; -propoksy/fenylo]naftalen, L-,[4^2-dwuetyloaminoetaksy/ben2oilol-2-(/l4-hydro-. ksyfenylo/naftalen, . 1-i[4H/'2^pirolidynoetokBy/benzoirIo]-2-/4-metoksy- fenyla/naftalen, , ¦//¦¦;._¦ 1H[4V2ndiwueityloia(mdin^ ksyfenyloi/r6Hmetoksynaftalen, . 1 n^-i/la^rolidynoetoksyi/benzoilo]-2H/4-Lzopropo- ksyfenyla/-6^etaksyoaftalen,, l-([4-/2^dwometyloaminoetoksyi/!benzoilo]-244- , -/III-rzed^butoksyi/fenylo]r6Hpropoksynaftalen, l^[4^/2-'pirolidynoetoksy^enzoilo]n2H/4-hydroksy- fenyio/-6-hydroiksynaftalen, l-l[4H/2-piirolidynoetaksy/benzoilo]-2-fenylo-6^me- toksynaftalen, 1A4-V2^dwumetylóaminoetoksyi/ibenzoilo]-2-fenylo- -6-hydroksynaftalen, in[4^2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-2-fenylo-6-hy- droksynaftalen, 1-i[4^2-dwumetyloaminOetoksy/behzoiló]-2-feriylo- -6-pentoksynaftalen, 1-{4^2-pirolidynoeitoksy/benzoilo]-2-fenylo-6-etb- ksynaftalen.
Przy Wl a d. Wytwarzanie cytrynianu 3-fenylo- 40 -4h[4-/2- piiroiidynoetoksyi/benzoilo]-7 - metoksy-1,2- -dwuwódorónaftalenu.
Do 300 ml dwUmetyloformamidu dodano 107 g p-hydroksybenzoesanu fenylu i 26 g wodorku so¬ du (olejowy roztwór 50*/©). Mieszanine ogrzewano 45 w temperaturze C0°C przez okres dwóch godzin a nastepnie dodano 67 g l-chloro-2-prrolidynoeta- nu i mieszano przez noc w temperaturze *85°C.
Z mieszaniny odparowano duza ilosc dwumetylo- formamidu, a do pozostalosci dodano wody. Wod- 50 na zawiesine ekstrahowano octanem etylu i eks¬ trakt" octanowy zatezano, a pozostalosc rozpusz¬ czono w eterze i octanie etylu zmieszanych w sto¬ sunku 1:1.
Roztwór organiczny ekstrahowano nastepnie 2n 55 kwasem chlorowodorowym, a kwasny ekstrakt do¬ dano kroplami do 2n roztworu wodorotlaneku so¬ du: Otrzymana mieszanine ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt octanowy przemyto i wysuszo¬ no nad siarczanem magnezu, a nastepnie zatiezono. 60 Otrzymano 110 g surowego pV2^pirolidynoetaksy/ /benzoesanu fenylu.
Do zawiesiny 20 g (0,5 mola) amidku sodu w czterohydrofuranie dodano kroplami 41,7 g 6-me- toksytetralonu-2 W czterohydrófuranie utrzymujac 65 mieszanine w temperaturze ponizej 10°C. Px> za-7 104551 8 konczeniu wkrsuplania roztwór mieszano przez o- kres 20 minut w temperaturze ponizej 10°C. W tym czasie na skutek przebiegu reakcji tempera¬ tura podniosla sie do okolo 20°C. Uprzednio wy¬ tworzony p-/2-pirolidynoetoksy/-benzoesan fenylu rozpuszczono w czterohydrofuranie i dodano kro¬ plami do mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszanine przelano do wody, a otrzymany roz¬ twór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octa¬ nowy przemyto kilkakrotnie woda i wysuszono nad siarczanem magnezu, a nastepnie zatezono otrzy¬ mujac okolo 100 g surowego produktu, który roz¬ puszczono w 1,5 litra acetonu. Do roztworu do¬ dano jeden gramorównowaznik kwasu cytryno¬ wego rozpuszczonego w 400 ml octanu etylowego.
Wytracony staly produkt przesaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem.
Otrzymano 85,9 g produktu 6Hmetoksy-144^/2-pi- riCiiliidynoe^oiksy/beaiEodilo}tetrialoniU-2 o temperaturze topnienia 84°C. Produkt poddano analizie chroma¬ tograficznej na zelu krzemionkowym stosujac ja¬ ko eluent octan etylu, a wydzielony produkt prze¬ tworzono w sól cytrynianowa.
Analiza elementarna — Zawartosci obliczano dla CaoH36NOu:C — 61,53%, H — 6,02%, N — 2,39%, Zawartosci obliczone doswiadczialnie: C — Gl,3;9%>, H — 5,78%, N — 2,25%.
Powyzszy produkt (8,6 g 0,02 mola) dodano do roztworu bromku fenylomagnezowego w czterohy- drofuranie i mieszano przez okres jednej godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa¬ no w temperaturze 50°C przez okres trzech godzin.
Otrzymana mieszanine przelano do kwasu chloro¬ wodorowego zmieszanego z lodem, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu.
Ekstrakt octanowy przemyto, wysuszono i zate¬ zono otrzymujac 10,5 g oleju o barwie czerwono- ^brazowej, który nastepnie dodano do 500 ml kwa¬ su octowego. Mieszanine ogrzewano na lazni pa¬ rowej przez okres 30 minut. Kwas odpedzono, a do pozostalosci dodano wody. Wodna mieszanine zalkalizowano dodajac zasady, a nastepnie ekstra¬ howano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono i za¬ tezono otrzymujac 8,7 g produktu, który rozpusz¬ czono w acetonie, a nastepnie dodano jeden gramo¬ równowaznik kwasu cytrynowego. Aceton odpedzo¬ no, a do pozostalosci dodano ketonu metylowoety- lowego. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0°C przez noc, a otrzymane' krysztaly przesaczono i przemyto zimnym ketonem metylowoetylowym i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem.
Temperatura topnienia zwiazku wynosila 95— 100°C. Krysztaly poddano ponownej krystalizacji z acetonu i otrzymano cytrynian 3-fenylo-4-{4^/2- ^pirolidynoetoksy/benzoilo]-7Hmetoksy-l,2-dwuwo- doroniaftalenu o temperaturze topnienia 98—100°C.
Analiza elementarna — Zawartosci obliczono dla CmHjhjNOij,: C — 66,06%, H _ 6,09%, N — 2,17%, O — 24,78%, Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 66,72%, H — 6,27%, N — 2,09%, O — 24,50%.
Zwiazek wymieniony w tytule wytworzono w formie wolnej zasady poddajac sól cytryimamowa dzialaniu rozcienczonych zasad.
Analiza elementarna — Zawartosci obliczone dla Cj(flwN06: C — 79,44%, H — 6,89%, N — 3,09%, Zawartosci okreslone doswiadczalnie: C — 79,19%, H — 6,68%, N — 2,91%.
Zwiazki o wzorze 2 poddano badaniom w celu okreslenia dzialania obnizajacego plodnosc przy io stosowaniu przed- i pokopulacyjnym.
W tescie majacym na celu okreslanie dzialania obnizajacego plodnosc przy stosowaniu przedko- pulacyjnym uzyto do badan piecdziesiat mlodych, lecz doroslych dziewiczych samic szczura waza- is cych od 200 do 230 g kazda, które podzielono na dziesiec grup po piec sztuk w kazdej. Jedna z grup sluzyla jako grupa kontrolna, zas pozostalych dzie¬ wiec grup bylo grupami doswiadczalnymi. Kazda z doswiadczalnych grup otrzymywala badany zwia- ao zek w okreslonej dawce. Badany zwiazek, poda¬ wany kazdej z grup zlozonej z pieciu szczurów, zarabiano w oleju kukurydzianym w taki sposób, ze dzienna dawke podawano w 0,1 ml nosniku.
Okreslona ilosc badanego zwiazku w nosniku po- dawano kazdemu szczurowi w okreslonej grupie codziennie w sposób. podskórny. Grupa kontrolna otrzymywala jedynie nosnik. Podawanie nosnika lub mieszaniny badanego zwiazku z nosnikiem kon¬ tynuowano codziennie w okresie 15 dni. Piatego dnia podawania leku do kazdej z grup dolaczono dwa samce wazace co najmniej 250 g kazdy i wspólne ich przebywanie w klatce kontynuowa¬ no az do pietnastego dnia testu. W dniu tym sam¬ ce usuwano z grupy. Kazda'z grup samic hodowa- na byla przez dalsze siedem dni, a nastepnie szczu¬ ry usmiercano i badano na obecnosc zdolnych do zycia lub resonbujacych sie plodów.
Stosunek liczby zwierzat wykazujacych objawy ciazy do ogólnej liczby zwierzat w grupie nazwa- 40 no stosunkiem zaplodnienia. Zwiazek uznano za aktywny jesli stosunek ten wynosil 0/5 lub 1/5.
Wartosc stosunku 2/5 wskazywala na znikoma ak¬ tywnosc, zas jakakolwiek wyzsza wartosc wska¬ zywala na brak aktywnosci badanego zwiazku. 45 W tescie pokopulacyjnym, jako zwierzeta do¬ swiadczalne uzyto dorosle ,dojrzale seksualnie, lecz dziewicze samice szczura wazace co najmniej 200 g. Samice te umieszczono wraz z samcami w po¬ jedynczych klatkach i codziennie badano na obec- 50 nosc wydzieliny pochwowej lub spermy w po¬ chwie. W przypadku stwierdzenia dowodów odby¬ tej kopulacji samce usuwano, zas samicy rozpo¬ czynano codzienne podawanie badanego zwiazku w ciagu nastepnych 11 dni. Dwunastego dnia sa- 55 mice usmiercano i poddawano badaniu na obecnosc zdalnych do zycia i/lub resonbuijacych sie plodów.
Okreslano stosunek zaplodnienia (stosunek liczby zwierzat brzemiennych. do liczby zwierzat w gru¬ pie). Poniewaz wszystkie badane zwierzeta wyka- 60 zywaly slady odbytej kopulacji, przeto liczby te dla zwierzat kontrolnych dawaly bardzo wysokie wyniki. Dlatego tez stosunek zaplodnienia 50% przyjeto jako przejaw dzialania zwiazku.
Ponadto notowano jako przejaw plodnosci i szyb- 65 kosci implantacji liczbe zdolnych do zycia plo-104551 9 10 Tablica Dzialanie obnizajace plodnosc wykazywane przez zwiazki o wzorze 2 R 1 H —OCH3 H H —OCHg Ri 2 —OCHg * H H . H —OCHg Zwiazek /R2 "N\ Rg 3 uklad pirolidynowy3 uklad pirolidynowy3 uklad pirolidynowy3 uklad pirolidynowy3 uklad pirolidynowy3 X 4 —CH2—CH2— —CH2—CHr- —CH2—CH2— —CH=CH— —CH2—CH2— Dawka mg/doba 0,5 0,05 0,01 0,005 0,0001 0,05 0,01 0,005 0,001 0,05 0,01 0,005 0,1 0,01 0,05 0,05 0,01 0,005 Stosunek zaplodnie¬ nia w tescie przedkopu- lacyjnym 6 — 0 1 ¦— ; 0 2 - — — — \-..
— — — — — — — — Test pokopulacyjny stosunek liczby zwierzat brzemien¬ nych do ogólnej liczby zwierzat 7 0/2 0/5 1/5 ' ¦ 2/5 — 0/3 4/6 /5 3/3 - 0/3 1/6 \ 2/4 1/2 2/3 -. 3/a 0/3 i/a 2/3 liczba plodów zdol¬ nych do zycia 8 0 0 0 14 — 0 44 44 0 2 12 7 21 32 0 2 13 liczba plodów resor- bowa- nych 9 0 0 1 0 — 0 0 3 0 0 0 7 0 0 0 0 0 3 pe alkoksy zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkoksy za¬ wierajaca od 1 do* 3 atotmów weigla, zas R2 i R3 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza razem grupe pirolidynowa oraz farmaceu¬ to tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych po¬ chodnych z nietoksycznymi kwasami, znamienny tym, ze pochódn%,.tetralqnowa o; wzorze 3, gdzie Ra oznacza atom wodoru, grupe alkoksy zawiera¬ jaca od 1 do :;$'atomów wegla, zas Y oznacza gru-

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 45 peo wzorze 5, w którym R^ ,i R3 maja podane wczesniej znaczenie, poddaje sie reakcji z pochod- Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- na bromku fenylomagnezowego o wzorze 4, gdzie fenylonaitalenów o wzorze 2, gdzie X oznacza gru- Rla oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa za- pe —CH2—CH2—, R oznacza atom wodoru lub gru- wierajaca od 1 do 3 atomów wegla. dów i calkowita liczbe zresorbowanych zarodków. Poniewaz w grupie kontrolnej zwykla liczba zdol¬ nych do zycia plodów przypadajaca na jedno zwie¬ rze wynosila okolo 11 lub 12, przeto jakiekolwiek zmniejszenia tej liczby równiez wskazywalo na dzialanie zwiazku. Ponizsza tablica ilustruje aktywnosc zwiazków o wzorze 2 w kierunku obnizenia plodnosci.104551 Ar1 -Y^Ar" R 9 R, 0-CH2-CH2-N i Ylzór2 \ c=o Ra 0 Wzór i Rior\_/-Mg9r Wzór 4 -O-CHtCHjtNC XR W?or5 \ R, O c^g>-o-(CH2)2-r( OMe Wzór 2a Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 597/79 Cena 45 zl
PL1976193264A 1975-10-28 1976-10-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow PL104551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62599175A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL104551B1 true PL104551B1 (pl) 1979-08-31

Family

ID=24508491

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976211453A PL111987B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
PL1976193264A PL104551B1 (pl) 1975-10-28 1976-10-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976211453A PL111987B1 (en) 1975-10-28 1976-10-26 Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS6045191B2 (pl)
AR (1) AR214622A1 (pl)
AT (1) AT346321B (pl)
AU (1) AU509372B2 (pl)
BE (1) BE847716A (pl)
BG (1) BG27555A3 (pl)
CA (1) CA1078834A (pl)
CH (2) CH624398A5 (pl)
CS (1) CS235057B2 (pl)
DD (1) DD127460A5 (pl)
DE (1) DE2646213A1 (pl)
DK (1) DK484776A (pl)
ES (1) ES452735A1 (pl)
FR (1) FR2329264A1 (pl)
GB (1) GB1561687A (pl)
GR (1) GR61816B (pl)
HU (1) HU175227B (pl)
IE (1) IE43641B1 (pl)
IL (1) IL50772A (pl)
MX (1) MX4291E (pl)
NL (1) NL187164C (pl)
NZ (1) NZ182421A (pl)
PH (1) PH14538A (pl)
PL (2) PL111987B1 (pl)
PT (1) PT65752B (pl)
RO (1) RO70755A (pl)
SE (1) SE428689B (pl)
SU (2) SU791220A3 (pl)
YU (1) YU262276A (pl)
ZA (1) ZA766439B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
DE3121175A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL187164C (nl) 1991-06-17
JPS6045191B2 (ja) 1985-10-08
CH624376A5 (en) 1981-07-31
BG27555A3 (en) 1979-11-12
CH624398A5 (en) 1981-07-31
AU509372B2 (en) 1980-05-08
RO70755A (ro) 1981-01-30
JPS5253845A (en) 1977-04-30
GB1561687A (en) 1980-02-27
ZA766439B (en) 1978-06-28
CS235057B2 (en) 1985-04-16
PT65752A (en) 1976-11-01
FR2329264B1 (pl) 1978-11-17
YU262276A (en) 1982-05-31
DE2646213C2 (pl) 1987-02-12
MX4291E (es) 1982-03-17
FR2329264A1 (fr) 1977-05-27
SE428689B (sv) 1983-07-18
DK484776A (da) 1977-04-29
ATA800576A (de) 1978-03-15
IL50772A (en) 1980-11-30
NL187164B (nl) 1991-01-16
AU1900476A (en) 1978-05-04
DD127460A5 (pl) 1977-09-28
ES452735A1 (es) 1978-01-01
IE43641L (en) 1977-04-28
SE7611953L (sv) 1977-04-29
IL50772A0 (en) 1976-12-31
BE847716A (fr) 1977-04-28
PL111987B1 (en) 1980-09-30
PT65752B (en) 1978-04-20
DE2646213A1 (de) 1977-05-12
HU175227B (hu) 1980-06-28
CA1078834A (en) 1980-06-03
IE43641B1 (en) 1981-04-22
AT346321B (de) 1978-11-10
NZ182421A (en) 1978-11-13
AR214622A1 (es) 1979-07-13
SU791220A3 (ru) 1980-12-23
GR61816B (en) 1979-01-22
PH14538A (en) 1981-09-24
NL7611974A (nl) 1977-05-02
SU818476A3 (ru) 1981-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4230862A (en) Antifertility compounds
US4133814A (en) 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4562201A (en) Aminomethyl benzanilides
GB2097788A (en) Benzothiophene compounds and process for preparing them
DE69725230T2 (de) Benzothiophenverbindungen, ihre Anwendungen und Zusammensetzungen
CS196328B2 (en) Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene
US4323707A (en) Antifertility compounds
PL104551B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilo-fenylonaftalenow
PL126933B1 (en) Method of obtaining new 1,5-diaryl-2-iminoimidazalydines
EP0039519B1 (de) Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
IE833056L (en) BENZOTHIOPYRANO £4,3,2-cd| INDAZOLES
US4075223A (en) Novel antifertility agents
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US3843664A (en) Substituted naphtho pyrazoles
US4882340A (en) Benzofuran derivative and processes for preparing the same
US3808335A (en) (2-imidazolin-2-ylamino)substituted benzo(b)thiophenes for treating hypertension
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
CA1085847A (en) Piperazine derivatives, a process for their preparation and their applications
US4276296A (en) Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof
KR800000943B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
CA1145338A (en) Aminopropanol derivatives
US4382939A (en) 3-[2-(Mono-and dialkylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-C]pyridin-5-ones useful for treating bronchospastic diseases
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법
US4120960A (en) Therapeutic agents
KR800000942B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법