CH620446A5

CH620446A5 - Process for the preparation of thienothiazine derivatives

Info

Publication number: CH620446A5
Application number: CH1019979A
Authority: CH
Inventors: Otto Prof Dr Hromatka; Dieter Prof Dr Binder; Rudolf Dr Pfister; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-08-14
Filing date: 1979-11-15
Publication date: 1980-11-28
Also published as: ES451293A1; CH619236A5; ES451292A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 35 Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel

CO-NH-R.

XXI

Ç-CO-NH-R,

« OH

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe worin A, Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und Rs und Rf> je niederes Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-(nieder Alkyl)-piperazin bedeuten, hydrolisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidi-nyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-pyridyl oder l,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

oder

«0 bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, Ri niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkyl-gruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, 65 Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «niederes

3

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Alkyl» bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isoproyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bezieht sich auf Hydrocarbon-oxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung «Halogen» bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff «Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen» umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von

5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff" und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3-4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-isoxa-zolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl,

6-Methyl-2-pyridyl, l,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. Ri ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxa-mid-1,1-dioxid.

Thiazinderivate, welche eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit zu den Verbindungen der Formel I aufweisen, sind beispielsweise aus der US-Patentschrift No. 3 591 584 bekannt. Im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel I handelt es sich jedoch bei diesen bekannten Verbindungen um Benzo-thiazinderivate und nicht um Thienothiazinderivate.

Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfindungs-

gemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein Enamin der allgemeinen Formel

CO-NH-R,

XXI

IS

worin A, Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und Rs und Rf> je niederes Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolin, Piperidin, Morpholin oder N-(nieder Alkyl)-pipera-zin hydrolysiert.

20 Die erfindungsgemässe Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit einer wässrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit Trifluoressigsäure, wobei bei einer Temperatur zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, 2s vorzugsweise dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Bei dieser Hydrolyse dient die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel XXI können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema 30 I hergestellt werden; die Herstellung der in Reaktionsschema I als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der Formel XIV ist im nachfolgenden Reaktionsschema II dargestellt und wird anschliessend noch ausführlicher erläutert.

Reaktionsschema I

C00R

XIV

l

KOH

oc

C00H

XXII

1) PCls

2) CH2N2

3) HCl so2-nh-r1

C0-CH2-Hal

X

XXIII

NaH

620 446

I

qT!>

Ok. /C!

.R,

, CH Z' 2

II

0

I

HNRsRe

/^V^S°2^k,^"R1

UL

N

I

CH

N

/ \

R- RC D 6

IXX

1) Phosgen

— >

2) H2N-R2 (III)

oor ■

C^ CO-NH-R.

I

N

/ N

XXI

R,

R

Im vorstehend aufgeführten Reaktionsschema I bedeutet Hai Halogen und R niederes Alkyl, und A, Ri, R2, Rs und R« haben obige Bedeutung.

Reaktionsschema II

„ ^-SO.K

OC

eoo H

VII

Vili

C00R

IX

XI

A \

S02-NH-RJ

CO OR

XIV

5

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In diesem Schema bedeuten Hai Halogen und R niederes Alkyl, und A und Ri haben die obige Bedeutung.

Von den Verbindungen der Formel VI sind die 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbon-säure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3-Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80°C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hai Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden. Obwohl zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung z.B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothio-phen-4-carbonsäuremethylester hergestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbon-säuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hai Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden.

Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure der Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz-Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid. Beim des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 143°C eingehalten werden.

Die Überführung der Verbindung der Formel VII in die freie Säure der Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z.B. mit einem starken Ionenaustauscher.

Die Veresterung der Säure der Formel VIII zum Ester der Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfo-gruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.

Die Überführung einer Verbindung der Formel IX in das Säurehalogenid der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.

Die Verbindung der Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der Formel VII über eine Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z.B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden.

Die Veresterung der Verbindung der Formel XI zum entsprechenden Ester der Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.

Die Verbindung der Formel X wird dann zu einer Verbindung der Formel XIV aminoalkyliert.

Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenödemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:

1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);

2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).

V2 Stunde vor und 3'/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.

In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid [LDso etwa 900 mg/kg, p.o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p.o. eine 27%ige Ödemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. eine 43%ige Ödemhemmung und eine 23%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.

5

10

15

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25

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35

40

45

50

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60

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6

Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-meth-oxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natri-umhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlor-thiophen-2-carbon-säure vom Smp. 185-186°C erhält.

In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143cC erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die Saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0°C das Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.

50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl-thio-phen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs. Chlo-gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflusserhitzt (bis zum Ende der HCI-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethyl-ester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.

43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl-thio-phen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst und bei 10°C so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Äther digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäureme-thylester vom Schmelzpunkt 115-122°C.

23.5 g (0,1 Mol) 3-MethylsuIfamoyI-thiophen-2-carbonsäu-remethylester werden unter Erwärmen in 50 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 3n Kaliumhydroxyd-Lösung versetzt und

3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit je 50 ml Äther mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle, die für die weitere Umsetzung rein genug sind. Die erhaltene 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure kann aus Wasser umkristallisiert werden. Smp. 182-184°C.

11.06 g (0,05 Mol) 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbon-säure und 11,5 g (0,055 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 150 ml trockenem Chloroform aufgeschlämmt und 30 Min. bei 40°C gerührt. Von der entstandenen klaren Lösung wird ohne zu erwärmen die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft. Diese Säurechloridlösung wird zu einer auf -20°C gekühlten, aus 34 g Nitrosomethylharnstoff frisch bereiteten Diazomethanlösung in Äther innerhalb von 60 Min. zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Std. werden 80 ml konz. Salzsäure vorsichtig zugetropft und 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und mit Äther rückgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der so erhaltene Kristallbrei wird mit wenig Äther digeriert. Das erhaltene 3-Methylsulfamoyl-2-chloracetyl-thiophen ist für die weitere Umsetzung rein genug, kann aber aus Benzol umkristallisiert werden. Smp. 182-184°C.

2,53 g (0,01 Mol) 3-Methylsulfamoyl-2-chloracetyl-thio-phen werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid und unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 0,27 g Natriumhydrid in 5 ml absolutem Dimethylformamid bei 0°C innerhalb von 20 Min. zugetropft. Die anfangs helle Lösung färbt sich mit derZeit dunkel, der pH-Wert sinkt auf ca. 7,5 Nach weiteren 10 Min. wird mit Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zwischen 2n Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Schicht mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-1,1-dioxid. Smp. 130-131°C.

1,1 g (5 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid und 0,75 g frisch destilliertes Pyrrolidin werden in 45 ml absolutem Benzol gelöst und 72 Std. am Wasserabscheider rückflusserhitzt. Dann wird das Löstungs-mittel abdestilliert und der kristalline Rückstand im Vakuum

5

10

15

20

25

30

35

40

45

£0

55

60

65

7

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getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-4-(l-pyrrolidino)-2H-thieno-[2,3]l,2-thiazin-l, 1-dioxid ist für die weitere Umsetzung rein genug, kann aber aus Benzol/Äther = 1:9 umkristallisiert werden. Smp. 183—184°C.

Eine Aufschlämmung von 1,2 g (4,4 mMol) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidino)-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,1-dioxid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran 5 ml absolutem Benzol und 0,8 ml Triäthylamin wird bei — 10°C zu einer Lösung von 0,5 g (5 mMol) Phosgen in 5,5 ml absolutem Benzol und 3 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Die braune Suspension wird auf Raumtemp. erwärmt und 3 Std. rühren gelassen. Dann wird eine Lösung von 0,68 g 2-Aminothiazol und 0,8 ml Triäthylamin in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Min. zugetropft und 16 Std. unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf 30 ml eingeengt. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus, bei dem es sich jedoch um ein Nebenprodukt von Smp. 319-321°C handelt. Die Mutterlauge wird nun ganz eingedampft und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (60 g Kieselgel 60, Korn-grösse 0,063-0,2 mm, Eluens: Benzol/Äthanol = 9:1). Die reinsten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert sofort aus und liefert 2-Methyl-4-(l-pyrrolidino)-3-(2-thiazolyl-carbamoyl)-2H-thieno-[2,3-e]l,2-thiazin-1,1-dioxid und kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt werden. Smp. 177-179°C.

0,6 g (1,5 mMol) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidino)-3-(2-thiazolyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e]l,2-thiazin-l,1-dioxid werden in 20 ml 3n Salzsäure 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumcarbo-natlösung extrahiert. Durch Ansäuern der wässrigen Schicht wird 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid in Freiheit gesetzt und kann in Methylenchlorid aufgenommen werden. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man reines Produkt, welches aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Smp. 225°C (Zers.).

Beispiel 2

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno-3,4-e]-l,2-thia-zin-3 -carboxamid-1,1 -dioxid,

Smp. aus Äthanol 243-245°C (Zers.). 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazoIyl)-2H-thieno-5 [2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 239-243°C;

4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxa-nilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 248-251°C (aus Xylol); 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thia-io zin-3-carboxamid-1,1 -dioxid vom Zersetzungspunkt 209-213° (aus Xylol);

4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l, 1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-244° (aus Pyridin); 15 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 263-267° (aus Dimethylformamid);

4,4-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-car-boxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 287-290° (aus 20 Dioxan);

4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxy~ m-toluidid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 197-199° (aus Benzol; Kristallumwandlung bei 185-188°); 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-c-2s arboxanilid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 241-243° (aus Xylol);

4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thia-zin-3-carbocamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 245-248° (aus Xylol) ; 30 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 206-208° (aus Benzol);

N-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thie-no[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zerset-35 zungspunkt 270-271° (aus Xylol);

4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-thieno-[2,3-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 216-218° (aus Benzol);

4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-l,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno-[2,3-40 e]-l,2-thiazin-3-carboxmid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 224° (aus Äthanol); und

4-Hydroxy-2-methyl-N-2pyrimidinyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 221— 223° (aus Äthanol).

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel

I 1

/C-C0-NH-R2

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe oder

/

bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, Ri niederes Alkyl bedeutet, R.2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkyl-gruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enamin der allgemeinen Formel dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno-[3,4-

s e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

10 dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-

3 -carboxanilid-1,1 -dioxid herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno-[2,3-3]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid herstellt.

ls 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-

20 3-carboxy-m-toluidid-l,1-dioxid herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

25 dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid herstellt.

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