CH619962A5 - Process for the preparation of synthetic alkyl esters of phosphatidic acids and their structural analogues. - Google Patents

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CH619962A5
CH619962A5 CH1028475A CH1028475A CH619962A5 CH 619962 A5 CH619962 A5 CH 619962A5 CH 1028475 A CH1028475 A CH 1028475A CH 1028475 A CH1028475 A CH 1028475A CH 619962 A5 CH619962 A5 CH 619962A5
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Hansjoerg Dr Eibl
Walter Diembeck
Stefan Kovatchev
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Max Planck Gesellschaft
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Description

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 defi-65 nierte Verfahren sowie die Überführung der nach diesem Verfahren hergestellten Alkylester der Formeln III oder IV in die entsprechenden Lysoverbindungen nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 5.
H2C-OH 20 I
H2C-O-CO-R2
I
H2C-O-PO-O-R3 25 OH
H2C-0-C0-R1
I
30 HC-OH
I
H2C-O-PO-O-R3
I
OH
35
H2C-OH
I
HC-O-PO-O-R3
I (XX)
OH
H2C-OH
I
HC-O-PO-O-R3
I (XX)
OH
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4
Sofern die Reste Ri und R2 durch Cycloalkylgruppen substituiert sind, kommen hierfür solche mit beispielsweise 4 bis 8, vorzugsweise 5, 6 oder 7, Kohlenstoffatomen in Betracht. Geeignete aromatische Substituenten sind beispielsweise Phe-nyl oder Naphthyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Für R3 kommen beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 23,1 bis 21, 1 bis 18, 1 bis 16, 3 bis 25, 3 bis 23, 3 bis 21, 3 bis 18, 3 bis 16, 3 bis 14, 3 bis 12, 3 bis 10,4 bis 25,4 bis 21,4 bis 18,4 bis 16,4 bis 12,6 bis 25,6 bis 18 oder 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in Betracht. Der Rest R3 kann ausserdem eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Als Halogensubstituenten kommen Brom, Chlor, Jod oder Fluor in Betracht. Trägt der Rest R3 eine oder mehrere Cycloalkylgruppen als Substituenten, so können diese 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7, Kohlenstoffatome aufweisen. Als aromatische Substituenten des Restes R3 kommen insbesondere unsubstitu-iertes oder substituiertes Phenyl sowie Naphthyl in Betracht.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 geht man zweckmässigerweise, wie folgt, vor:
Bei der Umsetzung in Stufe A verwendet man als inertes organisches Lösungsmittel zweckmässigerweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise ohne Zusatz einer Base durchgeführt, wobei das molare Verhältnis von Alkohol der Formel I zu Phosphoroxychlorid im allgemeinen 1:2 beträgt und selbstverständlich innerhalb bestimmter Grenzen variieren kann. So kann auch ein Mol Alkohol der Formel I mit 1,7 bis 2,3 Mol Phosphoroxychlorid umgesetzt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Durchführung der Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur. Man kann jedoch auch bei Temperaturen von —10 bis +80°C, beispielsweise von 20 bis 40°C, arbeiten. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der angewendeten Temperatur und liegt im allgemeinen im Bereich von V2 Stunde bis zu 15 Stunden. Arbeitet man bei Raumtemperatur, so beträgt die Reaktionsdauer im allgemeinen 10 bis 12 Stunden.
Nach Beendigung dieser Umsetzung, die dünnschichtchro-matographisch verfolgt werden kann, werden zweckmässigerweise noch vorhandenes nicht umgesetztes Phosphoroxychlorid und im Überschuss vorhandene gebildete Salzsäure bei beispielsweise 30 bis 35°C im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Als Rückstand verbleibt das Alkylphosphorsäuredichlorid der Formel II. Dieses kann direkt und ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit der Polyhydroxyverbindung eingesetzt werden. Es ist aber nicht erforderlich, die Verbindung der Formel II durch Destillation zu reinigen, was einen wesentlichen Vorteil gegenüber bekannten Phosphorylierungsverfah-ren darstellt, da zahlreiche Alkylphosphorsäuredichloride zu explosionsartiger Zersetzung neigen.
Die in Stufe A hergestellte Verbindung der Formel II ist sehr reaktiv und reagiert sehr leicht mit den in Stufe B eingesetzten Polyhydroxyverbindungen. Die Reaktion in Stufe B wird bevorzugt unter Feuchtigkeitsausschluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Man kann auch andere organische Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol oder Benzol, verwenden. Bevorzugt werden absolute Lösungsmittel eingesetzt. Ausserdem ist es vorteilhaft, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triäthylamin, zu arbeiten.
Die Umsetzung in Stufe B kann innerhalb eines grossen Temperaturbereiches durchgeführt werden, so kann man beispielsweise bei Temperaturen von —10 bis + 50 °C arbeiten. Bevorzugt wird die Umsetzung jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Reaktionstemperatur ab und beträgt im allgemeinen V2 Stunde bis 5 oder 6 Stunden.
Die in den Einzelfällen in Betracht kommenden Ausgangssubstanzen können sowohl in Form der Racemate als auch der optisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden. Im folgenden sollen die für die im Vorhergehenden erwähnten Gruppen von Verbindungen zu verwendenden Ausgangsmaterialien aufgeführt werden.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formeln III bzw. IV eignen sich 1,2- oder 1,3-Diglyceride mit gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder geradkettigen Fettsäuren, die in der bei Ri und R2 angegebenen Weise substituiert sein können.
Für die Herstellung der Verbindungen der Gruppe a) kommen acylierte Zuckeralkohole, welche eine freie Hydroxy-gruppe besitzen, in Betracht.
Als Ausgangsverbindungen für die Produkte der Gruppe b) kommen die entsprechenden 1,2- und 1,3-Dialkylglycerinäther oder Acylglycerinalkyläther in Betracht. Die Alkylreste in diesen Verbindungen entsprechen Ri und R2 und können in der dort angegebenen Weise substituiert sein.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Gruppe d) kommen die entsprechenden 1,2- und 1,3-Cycloalkylketonglycerine in Betracht, die aus Glycerin oder 2-BenzylgIycerin durch Umsetzung mit dem betreffenden Cycloalkanon erhalten werden können.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Gruppe e) kommen Monoacylalkandiole bevorzugt in Betracht. Diese Alkandiole können gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und in der bei Ri und R2 angegebenen Weise substituiert sein.
Die für die Herstellung der Verbindungen der Gruppe f) benötigten Ausgangsverbindungen stellen bekannte Verbindungen dar und können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. A. J. Slotboom und P. P. N. Bonsen in Chem. Phys. Liquids [1970], S. 301 bis 398).
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 5 kann die Abspaltung der Gruppen Ri — CO— bzw. R2—CO— enzymatisch mit Phospholipasen Ai und A2 vorgenommen werden.
Die Lysoverbindungen der Formeln XVIII bis XXI können auch ausgehend von l-Acyl-2-benzylglycerinen oder 1-Benzyl-2-acylglycerinen erhalten werden. In diesem Fall wird nach erfolgter Phosphorylierung katalytisch entbenzyliert. Sind im Falle von ungesättigten Fettsäuren Schutzgruppen vorhanden, so können diese durch milde saure Hydrolyse entfernt werden.
Erfindungsgemäss können unter anderem die folgenden bevorzugten Verbindungen hergestellt werden:
sn-1,2-Dimyristoylgly cerin-3-phosphorsäuremethylester ; sn-1 -Myristoylglycerin-3-phosphorsäuremethylester ; l,2,3,4,5-Pentapalmitoyl-D-mannit-6-phosphorsäure-butylester;
Glycerindioctylätherphosphorsäure-(3)-ß-bromäthylester; Diheptadecylketonglycerin-3-phosphorsäureoctylester; Cyclopentadecylketonglycerin-3-phosphorsäure-ß-brom-äthylester;
01eoylhexandiol-(l,6)-phosphorsäureisopropylester; Propandiol-(l,3)-hexadecylätherphosphorsäurehexylester.
Von den Salzen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Natriumsalze bevorzugt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere diejenigen der Formeln III bis VI, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen sind stark oberflächenaktiv und können aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den in den Zellmembranen vorkommenden Phospholipiden die Grenzflächenaktivität dieser Membranen beeinflussen. Durch ihre bei physiologischen pH-Werten nega-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
5
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tive Ladung kann ausserdem die Ladung biologischer Membranen beeinflusst werden. Aufgrund dieser Eigenschaften kann erwartet werden, dass diese Substanzen die Wirksamkeit von Pharmaka verändern, indem sie deren Resorbierbarkeit erhöhen und ihre Verteilung im Organismus beeinflussen. Dementsprechend stellen diese Verbindungen wertvolle Additive für die Arzneimittelherstellung dar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formeln III bis VI, sind in Wasser leicht dispergierbar und bilden über einen grossen pH-Wert stabile Emulsionen. Überraschend ist, dass diese Emulsionen auch bei pH-Werten 1,0 noch stabil sind, während beispielsweise Emulsionen von Lecithin bei einem pH-Wert von 2,0 bereits ausflocken. Dispersionen der genannten Verbindungen sind demnach geeignet, den Magen unverändert zu passieren (pH 1,5) und beispielweise die Resorbierbarkeit von Fetten zu verbessern.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere derjenigen der Formeln VII und VIII, sind stark grenzflächenaktiv und weisen gegenüber natürlichen Membranen (z. B. Erythrocyten) lyrische Aktivität auf. Sie lassen sich deshalb in vielfältiger Weise zur Lyse dieser Membranen oder in sublytischer Dosierung zur Veränderung der Membraneigenschaften einsetzen, wodurch ebenfalls die Wirksamkeit von Pharmaka beeinflusst werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen allgemein sehr gut emulgierende Eigenschaften. Da sie ähnlich aufgebaut sind wie die entsprechenden Naturprodukte, sind sie ernährungsphysiologisch unbedenklich und können daher vielseitig als Zusätze für Nahrungsmittel verwendet werden. Setzt man diese Verbindungen beispielsweise Margarine zu, so wird eine bessere Wasserbindung erreicht, die das Spritzen in der Pfanne verhindert und der Margarine beim Braten butterähnliche Eigenschaften verleiht. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ausserdem in Süsswasser zur Emulgierung von Sirup und Fett verwendet werden und verhindern gleichzeitig ein Ranzigwerden des Fettes. Darüber hinaus können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei der Herstellung von Kosmetika, Waschmitteln und Seifen verwendet werden, wobei schon geringe Zusätze die Geschmeidigkeit und Resorbierbarkeit von Salben, Crèmes, Zahnpasta und Seifen verbessern.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Allgemeine Darstellung der Alkylphosphorsäuredichloride:
80 g (0,6 Mol) POCb (frisch destilliert, Kp. 105 bis 107°C) in 100 ml absolutem Chloroform (90 Min. unter Umlauf über P2O5 destilliert) werden in einen Dreihalskolben mit Kühler, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr gegeben. Unter Rühren mit einem Magnetrührer wird langsam Stickstoff eingeleitet und 0,3 Mol des betreffenden Alkohols in 50 ml absolutem Chloroform werden eingetropft. Man rührt 12 Std. bei Raumtemperatur und zieht dann den entstandenen Chlorwasserstoff, überschüssiges POCb und Chloroform bei 30°C am Rotationsverdampfer ab. Zur Entfernung letzter Spuren von POCb werden 50 ml Toluol zugegeben und ebenfalls abgezo-gen.
Das zurückbleibende Öl, das Alkylphosphorsäuredichlorid, kann ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Für einige niedrigsiedende Alkylphosphorsäuredichloride wurde eine Destillation durchgeführt. Folgende Siedpunkte wurden beobachtet:
CH3-O-PO-CI2 C2H5-O-PO-CI2 C3H7-O-PO-CI2 C4H9-O-PO-CI2
KpiOr
Der Umsatz beträgt 90 bis 100% und kann dünn-schichtchromatographisch verfolgt werden.
Beispiel 2
s Darstellung von co-Bromalkylphosphorsäuredichloriden:
a) Darstellung von Bromalkoholen verschiedener Kettenlänge nach einem vereinfachten Verfahren:
10 Verbindungen der Formel
Br-(CH2)n-OH mitn = 4bisl0
15
wurden synthetisiert.
Ausgangsprodukte sind Diole entsprechender Kettenlänge mit endständigen Alkoholfunktionen. Da nur jeweils ein Bromatom je Diolmolekül eingeführt werden soll, muss ein Verfahren verwendet werden, bei dem das Reaktionsprodukt sofort aus dem eigentlichen Reaktionsmedium entfernt und 2« damit eine weitere Reaktion ausgeschlossen wird. Hierzu bietet sich die Extraktion an.
In einem Rundkolben werden der Diol und Bromwasserstoffsäure vorgelegt. Die Ausgangsprodukte werden mit Petroleumbenzin bzw. Benzol/Petroleumbenzin überschichtet. 25 Ausschlaggebend für die Wahl des Extraktionsmittels ist die Unlöslichkeit des Diols und die gute Löslichkeit des Reaktionsproduktes hierin. Der Rundkolben wird mit einem Rückflusskühler versehen. Unter sehr starkem Rühren mit einem Magnetrührer wird anschliessend unter Rückfluss bis zur voll-30 ständigen Umsetzung des Ausgangsproduktes mit einem Heizpilz erhitzt. Das Fortschreiten der Reaktion wird mit Hilfe von Dünnschichtchromatogrammen ermittelt.
Anschliessend wird die Extraktionsmittelphase abgetrennt und mit Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des 35 Trockenmittels wird das Extraktionsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird im Ölpumpenva-kuum fraktioniert destilliert.
Die Ausbeuten betragen ca. 80 bis 95 % der Theorie, bezogen auf den eingesetzten Diol.
4-Brombutanol-(l) und 5-Brompentanol-(l) werden fol-gendermassen dargestellt:
40
0,25 Mol = 22,5 g 1,4-Butandiol bzw. 26 g 1,5-Pentadiol, 4S 0,48 Mol = 80 g HBr 47%,
500 ml Benzol und 50 ml Petroleumbenzin, Kp. 100 bis 140°C
werden 6,5 bzw. 6 Std. unter Rückfluss erhitzt.
50
Die übrigen Bromalkohole werden folgendermassen dargestellt:
0,25 Mol = 29,6 g 1,6-Hexandiol bzw. entsprechender Diol, ss 0,48 Mol = 80 g HBr 47%,
1500 ml Petroleumbenzin, Kp. 100 bis 140°C
werden unter Rückfluss erhitzt.
44 bis 47 °C 54 bis 56°C 66 bis 68 °C 85 bis 87 °C
60
65
Reaktionsprodukt
Reaktionsdauer
Physikal. Konstanten
4-Brombutanol-(l) 6,5 Std.
5-Brompentanol-(l) 6 Std.
6-Bromhexanol-(l) 1,5 Std.
7-Bromheptanol-(l) 1,5 Std.
8-Bromoctanol-(l) 1 Std.
9-Bromnonanol-(l) 1 Std. lO-Bromdecanol-(l) 30 Min.
KPo,7 58 bis 60°C Kpo,5 72 bis 74°C Kpo.e 85 bis 87°C Kpo,s 87 bis 89°C Kpo.s 110 bis 112°C Kpo,4 112 bis 114°C Kpo,3124 bis 126°C
619 962
6
Bis zum 8-Bromoctanol-(l) sind die Reaktionsprodukte farblose Flüssigkeiten. 9-Bromnonanol-(l) und 10-Bromdeca-nol-(l) sind bei Zimmertemperatur weiss und fest. Bromalkohole grösserer Kettenlänge können prinzipiell ebenso nach diesem Verfahren hergestellt werden. Da diese Reaktionsprodukte alle fest sind, werden sie durch Umkristallisation gereinigt.
b) Darstellung von co-Bromalkylphosphorsäuredichlorid: 32 mMol = 30 ml Phosphoroxytrichlorid (frisch destilliert,
Kp: 105 bis 107°C) in 70 ml absolutem Chloroform (90 Min. unter Umlauf über P2O5 destilliert)
werden in einem Rundkolben vorgelegt. Bei Zimmertemperatur wird zur Verdrängung von Luft kurze Zeit Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Der Kolben wird mit einem Tropftrichter versehen und luftdicht verschlossen. Unter Rühren mit einem Magnetrührer tropft man bei Zimmertemperatur langsam unter Feuchtigkeitsausschluss 20 mMol des Bromalkohols gewünschter Kettenlänge in 50 ml absolutem Chloroform zu. Man rührt ca. 12 Std. Der bei der Reaktion entstandene Chlorwasserstoff sowie überschüssiges Phosphoroxytrichlorid und Chloroform werden bei 30°C am Rotationsverdampfer abgezogen. Zur Entfernung letzter Spuren von Phosphoroxytrichlorid wird Toluol zugegeben und ebenfalls abgezogen.
Der Umsatz beträgt 95 bis 100% und kann dünnschicht-chromatographisch verfolgt werden.
Beispiel 3
Allgemeine Darstellung der Alkylester von Phosphatidsäure und von Strukturanalogen:
Das Phosphorylierungsmittel von Beispiel 1 oder von Beispiel 2 (0,3 Mol) wird in 100 ml absolutem Chloroform (90 Min. unter Umlauf über P2O5 destilliert) gelöst und mit einem Eisbad auf 0 bis 5°C gekühlt. Unter Rühren mit einem Magnetrührer tropft man 60 g (0,6 Mol) absolutes Triäthyl-amin (getrocknet über Lithiumaluminiumhydrid und frisch destilliert) in 50 ml absolutem Chloroform ein. Das Eisbad wird nun durch ein Wasserbad von 20°C ersetzt. Unter stetem Rühren wird in das Phosphorylierungsgemisch die entsprechende Ausgangssubstanz, 0,15 Mol, gelöst in 150 ml absolutem Chloroform, eingetropft.
Dünnschichtchromatographisch wird festgestellt, dass die Reaktion bereits nach dem Eintropfen praktisch vollständig abgelaufen ist. Nach weiteren 6 Std. bei 40°C wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer bei 35°C von Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 450 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Unter Rühren wird zu der Suspension oder Lösung des Reaktionsgemisches in Tetrahydrofuran so lange IM Natriumacetatlösung vom pH 8,4 zugegeben, bis die Wasserphase neutral bleibt (pH ca. 7). Dazu müssen ca. 450 ml IM Natriumacetatlösung zugegeben werden. Man extrahiert das hydrolysierte Reaktionsprodukt als Natriumsalz mit 450 ml Diisopropyläther. Die Wasserphase wird nochmals mit 200 ml Diisopropyläther nachextrahiert. Die vereinigten Diisopropyl-ätherextrakte werden unter Rühren mit 10 g Natriumcarbonat versetzt, um Wasser zu entfernen und um eine vollständige Umwandlung des Reaktionsproduktes in das Natriumsalz sicherzustellen.
Bei der Darstellung von Derivaten mit weniger als insgesamt 14 Kohlenstoffatomen wird die Reaktionslösung vor der Extraktion mit Diisopropyläther mit HCl angesäuert, pH ca. 2. Die sehr kurzkettigen Derivate werden als freie Säuren besser extrahiert und können durch vorsichtige Zugabe von Natrium-methylat in Methanol auskristallisiert werden.
Die Diisopropylätherphase wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylmethyl-keton/Aceton-Gemischen umkristallisiert. Die anfallenden Reaktionsprodukte sind im allgemeinen analysenrein. Sonst wird zur vollständigen Reinigung der Produkte eine Chromatographie an Kieselgel durchgeführt. Die Ausbeuten an analysenreinem Produkt variierten zwischen 70 und 90% (bezogen auf die eingesetzten Ausgangsprodukte).
Es wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung der Gruppe 1:
sn-l,2-Dimyristoylglycerin-3-phosphorsäuremethylester, als Natriumsalz, C32H«2NaOsP (628,8)
berechnet: C 61,12% H 9,94% P 4,93%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Verbindung der Gruppe 2:
sn-l-Myristoylglycerin-3-phosphorsäuremethylester, als Natri-umsalz, Ci8H36Na07P (418,5)
berechnet: C 51,67% H 8,67% P 7,40%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Verbindung der Gruppe 3:
l,2,3,4,5-Pentapalmitoyl-D-mannit-6-phosphorsäurebutyl-
ester, als Natriumsalz, C9oHi72NaOi4P (1532,3)
berechnet: C 70,55% H 11,32% P 2,02%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Verbindung der Gruppe 4:
Glycerindioctylätherphosphorsäure-(3)-ß-bromäthylester, als Natriumsalz, C2iH43BrNaOßP (525,5)
berechnet: C 48,00% H 8,25% Br 15,21% P 5,90%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Verbindung der Gruppe 5:
Diheptadecylketonglycerin-3-phosphorsäureoctylester, als Natriumsalz, Gt6H92Na06P (795,21)
berechnet: C 69,48% H 11,66% P 3,90%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Verbindung der Gruppe 6:
Cyclopentadecylketonglycerin-3-phosphorsäure-ß-bromäthyl-ester, als Natriumsalz, C2oH37BrNaP (484,4)
berechnet: C 49,59% H 7,70% Br 16,49% P 6,39%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Verbindung der Gruppe 7:
01eoylhexandiol-(l,6)-phosphorsäureisopropylester, als Natriumsalz, C27H52NaOtìP (526,68)
berechnet: C 61,57% H 9,52% P 5,88%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
7 619 962
Verbindung der Gruppe 8:
Propandiol-( 1,3 ) -hexadecylätherphosphorsäurehexylester, als Natriumsalz, C25H52NaOsP (486,7)
s berechnet: C 61,70% H 10,77% P 6,37%
Die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten überein.
B

Claims (10)

  1. 619962
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von synthetischen Alkylestern von Phosphatidsäuren entsprechend der Formel III oder IV
    H2C-O-CO-R1
    I
    HC-O-CO-R2
    me
    (in)
    0-P0-0-R3
    I
    OH
    H2C-O-CO-R1
    I
    HC-O-PO-O-R3 (IV),
    I
    OH
    H2C-O-CO-R2 worin
    Ri und R2 gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Cycloalkylgruppe oder durch einen aromatischen Ring substituiert sind; und R3 eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen, eine oder mehrere Cycloalkylgruppen oder eine oder mehrere aromatische Gruppen substituiert sein kann, bedeuten, und deren Strukturanaloga, wozu die folgenden Gruppen von Verbindungen gehören,
    a) Analoga mit Zucker entsprechend der Formel V H2C-O-CO-R
    I
    (HC—O-CO-R)* (V),
    H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    worin x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie für Ri und R2 angegeben, hat;
    b) Ätheranaloga der Verbindungen der Formeln III und IV sowie Äther-/Ester-Analoga von Verbindungen der Formel V entsprechend den Formeln VI oder VII
    H2C-O-R1
    I
    HC-O-R2
    I (VI)
    H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    c) Dialkylketonglycerinphosphorsäurealkylester entsprechend den Formeln VIII und IX
    H2C-Ov RJ
    V
    HC-O
    H2C-O-PO-O-R3 OH
    (VIII)
    IS
    20
    (IX);
    H2C-O >Ri
    C
    HC-0/// ^H H2C-O-PO-O-R3
    i
    OH
    d) Cycloalkylketonglycerinphosphorsäurealkylester entsprechend den Formeln X und XI
    (ÇH2)y
    (X)
    40
    45
    mc-o^
    I (ÇH2)v
    HC-O//V^7 (XI),
    H2C-CA>0-0-R3
    I
    OH
    worin y eine ganze Zahl von 5 bis 32 bedeutet;
    e) Alkylester von Desoxylysophosphatidsäuren entsprechend den Formeln XII, XIII und XIV
    so
    H2C-O-CO-R1
    I
    (CH2)m
    I
    H2C-O-PO-O-R3 OH
    (XII)
    H2C-O-R1 HC-O-PO-O-Rs
    I
    OH
    H2C
    O-R2
    (VII);
    «0 HsC
    I
    (CH2)m
    I
    HC-O-CO-Ri H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    6S
    (XIII)
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verfahrensstufe B in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels arbeitet.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch
    3
    619 962
    H3C (CH2)p
    HC-O-CO-Ri (XIV)
    I
    (CH2)q H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 14 und die Summe von p + q = m bedeuten;
    f) Ätheranaloga der unter e) genannten Verbindungen entsprechend den Formeln XV, XVI und XVII
    H2C-O-R1
    I
    (CH2)m I (XV)
    H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    (CH2)m-CH3
    I
    HC-O-Ri
    I (XVI)
    H2C-0-P0-0-R3
    I
    OH (CH2)p-CH3 HC-O-Ri
    I
    (CH2)q (XVII)
    I
    H2C-O-PO-O-R3
    I
    OH
    worin m, p und q die unter e) angegebene Bedeutung haben,
    sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    A) einen primären Alkohol der Formel I R3-OH (I)
    in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels mit Phosphoroxychlorid umsetzt; und
    B) das erhaltene Phosphorylierungsmittel der Formel II
    Cl
    NXs>P-OR3 (II)
    XII
    Cl O
    mit einer entsprechenden Polyhydroxyverbindung, bei der eine Hydroxygruppe in freier Form vorliegt und die übrigen geschützt sind, zur Reaktion bringt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre physiologisch
    10 verträglichen Salze überführt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III oder IV, worin die Alkylgruppen Ri und R2 5 bis 21,5 bis 18 oder 5 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen, herstellt.
    ls
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Lysoverbindungen der Alkylester von Phosphatidsäuren der Formel III und IV entsprechend den Formeln XVIII bis XXI
    (XVIII)
    (XIX)
    H2C-O-CO-R1
    I
    HC-O-PO-O-R3
    I (XXI)
    OH
    H2C-O-CO-R2 H2C-OH
    45 dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel III bzw. IV herstellt und aus diesen die Gruppen Ri—CO — bzw. R2-CO- abspaltet.
    5 gekennzeichnet, dass man in Verfahrensstufe B in Anwesenheit einer organischen Base und unter Feuchtigkeitsausschluss arbeitet.
  7. 7. Alkylester von Phosphatidsäuren und ihrer Strukturana-50 Ioga der Gruppen a) bis f), hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
  8. 8. Lysoverbindungen der Formeln XVIII bis XXI, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6.
  9. 9. Verwendung der Alkylester nach Patentanspruch 7 als 55 Emulgatoren anstelle der entsprechenden natürlichen Phos-
    pholipide.
  10. 10. Verwendung der Lysoverbindungen nach Patentanspruch 8 als Emulgatoren anstelle der entsprechenden natürlichen Phospholipide.
CH1028475A 1974-08-06 1975-08-06 Process for the preparation of synthetic alkyl esters of phosphatidic acids and their structural analogues. CH619962A5 (en)

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