CH619213A5 - Process for the preparation of carbazole derivatives - Google Patents

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CH619213A5
CH619213A5 CH990174A CH990174A CH619213A5 CH 619213 A5 CH619213 A5 CH 619213A5 CH 990174 A CH990174 A CH 990174A CH 990174 A CH990174 A CH 990174A CH 619213 A5 CH619213 A5 CH 619213A5
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CH
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carboxylic acid
carbazole
methyl
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chloro
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CH990174A
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Helmut Dr Biere
Hanns Dr Ahrens
Clemens Dr Rufer
Eberhard Dr Schroeder
Henning Dr Koch
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Schering Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
Ri eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethyl-gruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxi-minocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet,
R2 bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Al-kylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygrup-pen darstellen,
R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen iso-cyclischen Ringes darstellen und
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R7 einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder, falls mindestens einer der Reste R2 bis R6 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.
Die neuen Carbazol-Derivate sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Wie nachfolgend näher erläutert wird, unterscheiden sich die neuen Carbazol-Derivate bezüglich ihrer Wirksamkeit vorteilhaft von den vorbekannten strukturanalogen N-Phenyl-anthranilsäure-Derivaten, welche bei topischer Anwendung nur eine sehr geringe antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Wie die nachfolgend aufgeführten pharmakologischen Testergebnisse zeigen, können die neuen Carbazol-Derivate unterschiedliche Substituenten Ri bis R7 besitzen, ohne bei topischer Anwendung ihre antiinflammatorische Wirksamkeit zu verlieren.
Als Substituenten Ri kommen neben Hydroxymethylgrup-pen, Tetrazolylgruppen, Cyanogruppen, Oximinocarbonyl-gruppen und Aminocarbonylgruppen insbesondere auch Carboxylgruppen, deren Salze mit physiologischen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Aminen in Betracht. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe Ri seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calziumsalz genannt.
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alka-nole, Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cy-cloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandio-le, Hydroxycarbonsäuren Aminoalkanole oder Alkylaminoal-kanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Alkohole, die sich zur Veresterung der in 1-Position befindlichen Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopro-pyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Iso-pentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Men-thyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Podecylrest besitzen.
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die in 1-Position ständige Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthylamin, das Isopropylamin, das Ätha-nolamin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanol-amin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
Ferner kann der Substituent Rj auch eine Alkanoyloxyme-thylgruppe sein, dessen Alkanoylgruppe vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt. Als geeignete Alkanoylreste seien beispielsweise genannt: der Formylrest, der Acetylrest, der Propionylrest, der Butyrylrest und der Hexanoylrest.
Als niedere Alkylgruppen R2 bis R6 können vorzugsweise
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropyl-gruppe, die Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe verwendet werden.
Unter einem Halogenatom R2 bis R6 soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
Unter einem gemeinsam von den Substituenten Rs und R6 gebildeten Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes soll zum Beispiel der Rest eines Cyclopentens, Cyclo-hexens oder Benzols verstanden werden.
Geeignete 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende R7 Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die gewünschtenfalls durch drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppen oder durch Phenylgruppen substituiert sein können. Als bevorzugte Reste R7 seien beispielsweise genannt: der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Hexylrest, der 3-Cyclo-propylpropylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Benzyl-rest.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbazol-Derivaten der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Tetra-hy-drocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel II oder III
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worin Ri bis R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, dehydriert. Gewünschtenfalls kann eine in 9-Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, können freie Hydroxygruppen verestert, Estergruppen verseift, und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen übergeführt werden.
Die Dehydrierung der Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II und III kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der Formeln II oder III mit Edelmetallkatalysatoren der Platingruppe zu dehydrieren. Als Edelmetallkatalysatoren eignen sich beispielsweise Platinoxydkatalysatoren oder insbesondere auch Palladium-Kohle-Katalysatoren.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumol, Anisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol- oder Chlortoluol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt im allgemeinen etwa 100-200° C, vorzugsweise 130-180° C. Enthalten die Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder
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III Halogenatome, so können diese abgespalten werden, wenn man zur Reaktion ein halogenfreies Lösungsmittel verwendet; führt man die Reaktion in einem halogenhaltigen Lösungsmittel (die das gleiche Halogenatom enthalten wie die zu dehydrierende Verbindung) durch, dann kann man die Abspaltung der Halogenatome vermeiden.
Als weitere Oxydationsmittel für das Verfahren sind z. B. Chinone, wie p-Benzochinon, Chloranil, Tetrachlor-o-benzo-chinon, Dichlordicyan-benzochinon usw. oder anorganische Oxydationsmittel wie Bleidioxyd, Mangandioxyd, Schwefel usw. geeignet. Als Lösungsmittel kommen hochsiedende Lösungsmittel wie Xylol, Cumol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. in Frage. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 100-200° C, vorzugsweise 130—160° C.
Die sich gewünschtenfalls anschliessende Alkylierung einer in 9-Stellung vorhandenen sekundären Aminogruppen kann ebenfalls nach den bekannten Methoden, die man üblicherweise zur N-Alkylierung von Indol-Derivaten verwendet, erfolgen.
So kann man beispielsweise das Stickstoffatom des Carba-zol-Ringes durch Umsetzung mit Metallhydriden oder Metall-amiden — wie Natriumhydrid oder Natriumamid - metallieren und auf die so erhaltenen reaktiven Verbindungen die Halogenide (Chloride, Bromide oder Jodide) des letztlich gewünschten Kohlenwasserstoffrestes einwirken lassen. Für diese Reaktion, die im allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0-120° C durchgeführt wird, werden vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylfórmamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
Die sich als Gewünschtenfallsmassnahme anschliessende Veresterung der freien Hydroxymethylgruppe kann ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. Als mögliche Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung der Hydroxyverbindungen mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart aromatischer N-Heterocyclen wie Pyridin, Collidin oder Lutidin oder in Gegenwart wässriger Lösungen von basischen Alkalimetallverbindungen wie Na-triumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd genannt.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Säuren kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclo-hexylcarbodiimid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere bevorzugte Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamid-alkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lulidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Aïkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Na-triumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminium alkoholate.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten kann ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren erfolgen. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodi-imid umsetzen, und man erhält die entsprechenden Amino-carbonylverbindungen.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen.
Eine anschliessende Umwandlung reaktionsfähiger Car-bonsäure-Derivate in Nitrile kann ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden erfolgen, so zum Beispiel in der Weise, dass man auf die entsprechenden Aminocarbonylver-bindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken lässt.
Um aus reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren die entsprechenden Hydroxymethylverbindungen herzustellen, kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Carbonsäureester in einem aprotischen halogenfreien Lösungsmittel, etwa in Ät-hern (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther) mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diäthylaluminiumhydrid zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen reduzieren.
Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylfórmamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natrium-azid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
Es wurde bereits erwähnt, dass die neuen Carbazol-Derivate pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate bei lokaler Applikation kann nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden;
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4prozentigen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen,
die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst.
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Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete Ödem. 5
Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, dass die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.
Nr.
I
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III
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V
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XVI
XVII Carbazol-l-carbonsäure
Der Tabelle kann man entnehmen, dass die neuen Carbazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten 55 N-Phenylanthranilsäure-Derivaten durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide. 60
Uberraschenderweise zeigen nicht nur die neuen Carbazol-Derivate, sondern auch bereits bekannte Carbazol-Derivate, die sich von denjenigen der Formel I dadurch unterscheiden, dass bei ihnen die Substituenten R2 bis R7 jeweils Wasserstoffatome sind, eine ausgeprägte topische antiinflammato- 65 rische Wirksamkeit, wie man der Tabelle entnehmen kann.
Somit sind auch diese Verbindungen zur Herstellung topisch antiinflammatorisch wirksamer Arzneimittel geeignet.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bestimmt, indem man die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der behandelten Gruppe durch die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der Kontrollgruppe teilt.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Carbazol-Derivate im Vergleich zu den bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen I und II
Konzentration antiinfl.
mg/ml Wirksamkeit m %
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Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen Carbazol-Derivaten die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, besteht dieser Nachteil nicht.
Darüber hinaus haben die Carbazol-Derivate den Vorteil, dass sie eine geringe Toxität besitzen und eine gewisse antiTabelle
Substanz
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure
Hydrocortisonacetat
9-Methyl-carbazol-1 -carbonsäure
6-Fluor-carbazol-l-carbonsäure
7 -Trifluormethyl-carbazol-1 -carbonsäure
7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure-(2'-dimethyl-aminoäthyl) -ester
7-Chlor- 8 -methyl-carbazol-1 -carbonsäure
5-Chlor-8 -methyl-carbazol-1 -carbonsäure
8-Chlor-7 -methyl-carbazol-1 -carbonsäure
7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1 -carbonsäure 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-l-carbonsäure 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäureamid 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbo-hydroxamsäure
7-Chlor-1 -hydroxy methyl-8-methyl-carbazol
7,8-Dimethyl-carbazol-l-carbonsäure-morpholid Benzo[a]-carbazol-1 -carbonsäure
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bakterielle und antifungaie Wirksamkeit entfalten, welche bei der topischen Behandlung von Entzündungen durchaus erwünscht ist.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythroder-mie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005 % bis 5 % verwendet.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind bekannt oder sie können in einfacher Weise gemäss folgendem Formelschema
R,
CGGE-o
(V)
0
(VI)
(VII)
(II')
R-
1
4*
R
5
o
B„
R7 COORq
(IV )
(V)
(III)
worin R2 bis R7 die oben genannte Bedeutung besitzen und R8 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, leicht herstellen, indem man die Komponenten beispielsweise unter Inertgas in Gegenwart von Lewis Säuren wie Zinkchlorid und gewünschtenfalls unter Zusatz eines niederen Alkohols vfie Äthanol oder einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel auf 50 bis 200° C erhitzt.
Bei den so erhaltenen Estern können unter den bereits beschriebenen Bedingungen gewünschtenfalls eine in 9-Stellung vorhandene" sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyano-60 gruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt werden.
Grundsätzlich kann man diese Kondensation auch unter Verwendung anderer a -Halogencyclohexanon-Derivate, so zum Beispiel von a-Chlor- oder a-Jod-cyclohexanon-Deriva-65 ten durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion ohne Verwendung von Lewis Säuren durchzuführen oder andere Katalysatoren wie Bortrifluorid, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff zu verwenden.
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Führt man die Reaktion unter Verwendung substituierter Aniline durch, so wird das substituierte Anilin zweckmässigerweise im Überschuss, vorzugsweise mit 2,2- bis 2,5molarem Überschuss eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw., eingesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann der Überschuss der Anilinkomponente als Lösungsmittel dienen. In beiden Fällen kann ein Katalysator wie z. B. Zinkchlorid zugesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z. B. Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre, ausgeführt.
Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt im allgemeinen 80 bis 200° C; vorzugsweise - vor allem beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten -140 bis 150° C.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg.
Verwendet man als Ausgangssubstanzen substituierte Phenylhydrazine (IV), so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der Fischer-Indol-Synthese her bekannten Katalysatoren, wie z. B. Zinkchlorid, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Poly-phosphorsäure, Bortrifluorid usw., durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Essigsäure, Eisessig und Alkohole. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem Zinkchlorid oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.
Die bisher imbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel II und die 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure selbst sowie deren Ester und Amide zeichnen sich überraschenderweise ebenfalls durch eine ausgeprägte inflammatorische Wirksamkeit bei lokaler Applikation aus und können in der gleichen Weise als Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden wie die Carbazol-Derivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-l-carbon-säure-Ester.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel 1
a) 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester werden mit 10 g 3-Methoxyanilin vermischt und unter leichtem Vakuum (etwa 100 torr) und Rühren 7 Stunden lang auf 140° C erhitzt.
Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff, filtriert, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclohexan-Benzol als Eluens und erhält den 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-car-bonsäure-äthylester.
b) 2,05 g 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-car-bonsäure-äthylester werden in 20 ml Xylol gelöst, mit 2 g lOprozentigem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Benzol um und erhält 1,5 g 6-Methoxy-carbazol-l-carbonsäure-äthyl-ester vom Schmelzpunkt 107° C.
Beispiel 2
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2-Me-thoxyanilin zum 8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-car-bonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Der 8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbon-säure-äthylester wird in Chlorbenzol gelöst, nach Zusatz von lOprozentiger Palladium-Kohle dehydriert wie im Beispiel lb beschrieben, und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol in 73prozentiger Ausbeute den 3-Methoxy-carbazol-l-car-bonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 76° C.
Beispiel 3
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2-Me-thylanilin zum 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbon-säure-äthylester umgesetzt.
b) Der 8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäu-re-äthylester wird in Cumol gelöst, nach Zusatz von lOprozentiger Palladium-Kohle wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 75prozentiger Ausbeute den 8-Methyl-carbazol-l-carbonsäu-re-äthylester vom Schmelzpunkt 68° C.
Beispiel 4
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Fluor-anilin zum 7-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-car-bonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben, dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 77prozen-tiger Ausbeute den 7-Fluor-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 132° C.
Beispiel 5
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxa-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 4-Fluor-anilin zum 6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-car-bonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 60pro-zentiger Ausbeute den 6-Fluor-carbazol-l-carbonsäure-äthyl-ester vom Schmelzpunkt 130° C.
Beispiel 6
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Tri-fluormethyl-anilin zum 7-Trifhiormethyl-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1 -carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 55pro-zentiger Ausbeute den 7-Trifluormethyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 80 °C.
Beispiel 7
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la, jedoch unter Zusatz von 0,5 g Zinkchlorid nach 2 Stunden, werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 5-Chlor-2-methyl-anilin zum 5-Chlor-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocar-bazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Methanol in 85prozentiger Ausbeute den 5-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 102° C.
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Beispiel 8
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-öxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-methyl-anilin zum 7-Chlor-8-methyI-l,2,3,4-tetrahy-drocarbazol-1 -carbonsäure-äthylester umgesetzt,
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Methanol in 70prozentiger Ausbeute den 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 98° C.
Beispiel 9
600 mg 7-Chlor-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1 -carbonsäure-äthylester werden mit 1 g Chloranil und 15 ml Xylol versetzt und 25 Stunden lang unter Riickfluss erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Natriumdithionit und verdünnter Natronlauge und extrahiert mehrfach mit Benzol. Die organische Phase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Isopropylalkohol-Methanol umkristallisiert, und man erhält 350 mg (= 61%) 7-ChIor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 97° C.
Beispiel 10
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 5-Chlor-2-methoxy-anilin zum 5-Chlor-8-methoxy-l,2,3,4-te-trahydro-carbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 52prozen-tiger Ausbeute den 5-Chlor-8-methoxy-carbazol-l-carbonsäu-re-äthylester vom Schmelzpunkt 113° C.
Beispiel 11
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-5-methyl-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-methyl-anilin zum 7-Chlor-3,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben, dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 70prozen-tiger Ausbeute den 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 137° C.
Beispiel 12
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 2,3-Dichlor-anilin zum 7,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 60pro-zentiger Ausbeute den 7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 107° C.
Beispiel 13
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-isoamylester mit 2,3-Dichloranilin zum 7,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-carba-zol-l-carbonsäure-isoamylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in o-Dichlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 45prozentiger Ausbeute den 7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure-isoamyl-ester vom Schmelzpunkt 66° C.
Beispiel 14
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cycIohexan-carbonsäure-äthylester mit 2,3-Dimethylanilin zum 7,8-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-carba-zol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 66prozentiger Ausbeute den 7,8-Dimethyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 93° C.
Beispiel 15
Unter den Bedingungen des Beispiels 9 wird der 7,8-Dime-thyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-äthylester mit Chloranil dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 50prozentiger Ausbeute den 7,8-Di-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 92° C.
Beispiel 16
3.1 g 5-Chlor-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-carbonsäure-äthylester werden mit 20 ml Xylol und 3 g lOprozentiger Palladium-Kohle 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man Iässt die Mischung erkalten, filtriert den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristalliert den Rückstand aus Äthanol um und erhält 2,0 g (=66%) 8-Methoxy-carba-zol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 75° C.
Beispiel 17
Unter den Bedingungen des Beispiels 16 wird der 7-Chlor-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-äthylester dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 60prozentiger Ausbeute den 8-Methyl-carba-zol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 68° C.
Beispiel 18
1.2 g 6-Methoxy-carbazol-l-carbonsäure-äthylester werden mit 2 ml Äthanol und einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die Mischung in Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert das abgeschiedene Rohprodukt aus Ace-ton-Äthylacetat um und erhält 0,8 g (= 80%) 6-Methoxy-car-bazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 262° C.
Beispiel 19
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Me-thoxy-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhalt nach Umkristallisation aus Methanol in 65prozentiger Ausbeute die 8-Methoxy-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 252° C.
Beispiel 20
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Me-thyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Essigsäure in 70prozentiger Ausbeute die 8-Methyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 286° C.
Beispiel 21
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Fluor-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 70prozenti-ger Ausbeute die 7-Fluor-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 260 ° C.
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Beispiel 22
2,2 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester werden mit einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit 50 ml heissem Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert das abgeschiedene Produkt aus Dioxan-Wasser um und erhitzt 1,5 g (= 77%) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 249° C.
Beispiel 23
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 5-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 55prozentiger Ausbeute die 5-Chlo'r-8-methyl-carbazol-l-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 303° C.
Beispiel 24
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7-Chlor-3,8 -dimethyl-carbazol-1 -carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 85prozentiger Ausbeute die 7-Chlor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 294° C.
Beispiel 25
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 5-Chlor-8-methoxy-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan in 70pro-zentiger Ausbeute die 5-Chlor-8-methoxy-carbazol-l-carbon-säure vom Schmelzpunkt 328° C.
Beispiel 26
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 83prozen-tiger Ausbeute die 7,8-Dichlor-carbazol-l -carbonsäure vom Schmelzpunkt 290° C.
Beispiel 27
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7,8-Di-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan in 65prozentiger Ausbeute die 7,8-Dimethyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 239° C.
Beispiel 28
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 6-Fluor-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 92prozenti-ger Ausbeute die 6-Fluor-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 254° C.
Beispiel 29
Unter den Bedingungen des Beispiels 22 wird der 7-Tri-fluormethyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 83prozentiger Ausbeute die 7-Trifluormethyl-carbazol-l-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 266° C.
Beispiel 30
a) Zu einer Suspension von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0,560 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester, gelöst in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran, eingetropft und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man eine Stunde lang unter Rückfluss, lässt erkalten, verdünnt mit 20 ml Essigester, versetzt das Gemisch unter Kühlung tropfenweise mit Salzsäure, trennt die organische Phase ab, wäscht sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus To-luol umkristallisiert, und man erhält in 95prozentiger Aus619 213
beute das 7-Chlor-l-hydroxymethyl-8-methyl-carbazol vom Schmelzpunkt 187° C.
b) Die so erhaltene Hydroxymethylverbindung wird mit Pyridin- und Acetanhydrid versetzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird gewaschen, im Vakuum eingeengt, und man erhält in 85prozentiger Ausbeute das 7-Chlor-l-acetoxymethyl-8-methylcarbazol als glasig erstarrende Masse.
Beispiel 31
7,8 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure werden mit 200 ml Diäthyläther versetzt und auf —10° C gekühlt. In die Suspension werden unter Rühren 8,7 g Phosphorpenta-chlorid eingetragen und das Gemisch 2 Stunden lang bei etwa 0° C gerührt. Dann leitet man unter Rühren eine Stunde lang trockenen Ammoniak ein und rührt weitere 10 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser eingegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert, und man erhält 7,1 g (= 91 %) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-car-bonsäureamid vom Schmelzpunkt 223 ° C.
Beispiel 32
Unter den Bedingungen des Beispiels 31, jedoch mit dem Unterschied, dass man anstelle von Ammoniak überschüssiges Morpholin zur Reaktionsmischung gibt, wird 7,8-Dimethyl-carbazol-1-carbonsäure in das Carbonsäure-morpholinid überführt, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Was-ser in 75prozentiger Ausbeute das 7,8-Dimethyl-carbazol-l-carbonsäure-morpholinid vom Schmelzpunkt 183 °C.
Beispiel 33
1. Zu einer Lösung von 200 mg Hydroxylamin in 15 ml Äthanol werden 10 ml einer 1 % Natrium enthaltenden Na-triumäthylatlösung sowie portionsweise 1,0 g 7-Chlor-8-me-thyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester unter Kühlung hinzugefügt. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 0° C und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure auf PH 1 angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt gewaschen und eingeengt, der Rückstand Ätha-nol-Wasser umkristallisiert, und man erhält in 20prozentiger Ausbeute die 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbo-hydroxam-säure vom Schmelzpunkt 200° C.
2. 1,8 g 7-ChIor-8-methyI-carbazoI-l-carbonsäure werden in 13 g Thionylchlorid eingetragen, mit 0,5 ml Dimethylfórmamid versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man die Mischung mit 10 ml absolutem Chloroform, erhitzt sie zwei Stunden lang auf 60° C und engt sie im Vakuum ein. Zur Entfernung des Thionylchlorids wird der Rückstand mehrfach in Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Benzin-Chloroform umkristallisiert und ergibt das 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäurechlorid vom Schmelzpunkt 130° C.
Das so dargestellte Säurechlorid wird mit 15 ml Äther und 1,3 g kristallinem Hydroxylamin versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und löst ihn in Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 2 n Salzsäure auf PH 1 angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt eingeengt, der Rückstand aus Dioxan-Wasser umkristallisiert, und man erhält 0,72 g (=40%) der 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbohydro-xamsäure vom Schmelzpunkt 200° C.
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Beispiel 34
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-4-methyl-anilin zum 7-Chlor-6-methyl-l,2,3,4-tetrahy-drocarbazol-l-carbonsäure-äthylester und 5-Chlor-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt, welche durch Chromatographie getrennt werden.
b) Das so dargestellte 7-Chlor-6-methyl-tetrahydro-carba-zol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 75prozentiger Ausbeute den 7-Chlor-6-methyl-carba-zol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 155° C.
Beispiel 35
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-6-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol-Dioxan in 85prozentiger Ausbeute die 7-Chlor-6-methyl-carbazol-l-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 310° C.
Beispiel 36
Das gemäss Beispiel 33a dargestellte 5-Chlor-tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 80prozentiger Ausbeute den 5-Chlor-6-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 160° C.
Beispiel 37
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 5-Chlor-6-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 70prozentiger Ausbeute die 5-Chlor-6-methyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305° C.
Beispiel 38
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester mit 2-Chlor-3-methyl-anilin zum 8-Chlor-7-methyl-l,2,3,4-tetrahy-drocarbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 60prozen-tiger Ausbeute den 8-Chlor-7-methyl-carbazol-l-carbonsäu-re-äthylester vom Schmelzpunkt 73° C.
Beispiel 39
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 8-Chlor-7 -methyl-carbazol-1 -carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan in 75pro-zentiger Ausbeute die 8-Chlor-7-methyl-carbazol-l-carbon-säure vom Schmelzpunkt 266° C.
Beispiel 40
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit 3-Chlor-2-äthyl-anilin zum 7-Chlor-8-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1 -carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält den 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester.
Beispiel 41
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-l -carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält die 7-Chlor-8-äthyl-carbazol-l-carbonsäure.
Beispiel 42
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexan-carbonsäure-äthylester mit a-Naphthylamin zum Benzo [a]-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-carbonsäure-äthylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 70prozentiger Ausbeute den Benzo [a]-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 93° C.
Beispiel 43
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der Benzo [a]-carbazol-l-carbonsäure-äthylsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol-Dioxan in 80prozentiger Ausbeute die Benzo [a]-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 343° C.
Beispiel 44
1,3 g 7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure werden in 30 ml absolutem Dimethylglykol gelöst und mit 0,6 g Triäthylamin versetzt. Man kühlt die Mischung auf —10° C, versetzt sie mit 0,63 g Chlor-ameisensäure-isobutylester und rührt 20 Minuten lang bei —10° C. Dann wird der entstandene Niederschlag rasch abgesaugt, das Filtrat mit 0,5 g Dimethylaminoäthanol in 2 ml Dimethylglykol versetzt, 10 Minuten lang bei —10° C gerührt und etwa 16 Stunden lang bei etwa 0° C stehengelassen.
Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,6 g (=99%) 7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure-(2'-dime-thylamino-äthyl)-ester als Öl.
Beispiel 45
Unter den Bedingungen des Beispiels 31 wird jedoch unter Zusatz von 2-Dimethylamino-äthanol anstelle von Ammoniak die 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-(2'-dimethyl-amino-äthyl)-ester vom Schmelzpunkt 91 °C (aus Cyclohexan) umgesetzt.
Beispiel 46
1,0 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester in 20 ml Dimethylfórmamid werden mit 0,2 g etwa 50prozen-tiger Natriumhydrid-Suspension versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man der Mischung 0,8 g Methyljodid zu und rührt weitere 12 Stunden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Cyclohexan-Toluol über eine Kieselgelsäule gereinigt, und man erhält 0,74 g (70 %) 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1 -carbonsäure-äthyl-ester als Öl.
Beispiel 47
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-l -carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Dioxan-Wasser in 75prozentiger Ausbeute die 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 237° C.
Beispiel 48
Unter den Bedingungen des Beispiels 45, jedoch unter Verwendung von Benzylchlorid anstelle des Methyljodids wird der 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester in 65prozentiger Ausbeute in den 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-l-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 81° C (aus Methanol) umgewandelt.
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Beispiel 49
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-l-carbonsäure-äthyIester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 75prozentiger Ausbeute die 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 190° C.
Beispiel 50
In 15 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren portionsweise 3,9 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonsäure-amid eingetragen. Dann erhitzt man die Mischung langsam auf 120° C und hält sie 2 Stunden lang bei dieser Temperatur.
Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, giesst sie unter starkem Rühren in eine Lösung von 100 ml Eiswasser und 25 ml wässrige Ammoniaklösung, saugt den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 2,7 g (=75%) 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonitril vom Schmelzpunkt 267° C.
Beispiel 51
2,1 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-l-carbonitril werden in 50 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und unter Rühren mit 5,2 g Natriumazid versetzt. Man rührt die Mischung 20 Minuten lang und tropft unter Kühlung 6,1 ml 98prozentige Ameisensäure ein und rührt das Gemisch 3 Tage lang bei 60-70° C. Dann giesst man die Mischung in ein Gemisch aus 50 g Eis und 200 ml 0,5 n Natronlauge und setzt weitere Mengen Natronlauge zu, bis ein PH-Wert von 10 erreicht ist.
Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase verworfen, die wässrige Phase mit Salzsäure auf Ph3 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und man erhält 2,5 g (= 98%) 7-Chlor-8-methyl-l-(5-tetrazolyl)-carbazol vom Schmelzpunkt 279° C.
Beispiel 52
a) 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure werden mit Chlorwasserstoff-haltigem Methanol versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.
Dann verdünnt man mit Methanol, neutralisiert die Lösung durch Schütteln mit Amberlite IR 4B, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol um und erhält den 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 65prozen-tiger Ausbeute den 4-Chlor-carbazol-l-carbonsäure-methyl-ester vom Schmelzpunkt 136° C.
Beispiel 53
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 4-Chlor-carbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 70pro-zentiger Ausbeute die 4-Chlor-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 280° C.
Beispiel 54
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g 5-Chlor-anthranilsäure-methylester mit 2-Brom-cyclohexanon zum 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-l-carbonsäure-me-thylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Chlorbenzol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 65prozentiger Ausbeute den 3-Chlor-carbazoI-l-carbonsäure-methyl-ester vom Schmelzpunkt 169° C.
Beispiel 55
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 3-Chlor-carbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Essigester in 85prozentiger Ausbeute die 3-Chlor-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245 °C.
Beispiel 56
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 7a werden 10 g 4-Methyl-anthranilsäure-methylester mit 2-Brom-cyclohexanon zum 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-l-carbonsäu-re-methylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt, wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält den
4-Methyl-carbazol-l-carbonsäure-methylester.
Beispiel 57
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 4-Me-thyl-carbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält die 4-Methyl-carbazol-l-carbonsäure.
Beispiel 58
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 10 g
5-Methyl-anthranilsäure-methylester mit 10 g 2-Brom-cyclohexanon zum 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-l-carbon-säure-methylester umgesetzt.
b) Das so dargestellte Tetrahydro-carbazol-Derivat wird in Xylol gelöst, mit lOprozentiger Palladium-Kohle versetzt, wie im Beispiel lb beschrieben dehydriert, und man erhält den 3-Methyl-carbazol-l-carbonsäure-methylester.
Beispiel 59
Unter den Bedingungen des Beispiels 18 wird der 3-Me-thyl-carbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält die 3-Methyl-carbazol-l-carbonsäure.
Beispiel 60
a) 15,7 g 2-Amino-5-chlor-benzoesäure-methylester werden mit 0,5 g Zinkchlorid und 7,1 g 2-Bromcyclohexanon versetzt und 5 Stunden lang auf 160° C erhitzt.
Dann lässt man die Mischung erkalten, verdünnt mit To-luol, wäscht die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol-Cyclohexanon umkristallisiert, und man erhält 4,5 g (=42%) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester.
b) 1,2 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäu-re-methylester werden 10 Minuten lang in einer Mischung aus 15 ml Isopropylalkohol und 35prozentiger wässriger Natronlauge in einem 110° C heissen Bad gerührt. Dann destilliert man den Isopropylalkohol langsam ab, filtriert das Natriumsalz der 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure ab, wäscht es mit Äther und trocknet es.
Das Salz wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Essigester extrahiert, der Extrakt eingeengt, der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 0,9 g (= 80%) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251 ° C.
Beispiel 61
Unter den Bedingungen des Beispiels 59 wird 2-Brom-cyclohexanon mit 2-Amino-5-methyl-benzoesäuremethylester umgesetzt, und man erhält nach Umkristallisation aus Cyclo-hexan in 55prozentiger Ausbeute den 3-Methyl-5,6,7,8-tetra-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 213
hydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt lire.
Beispiel 62
Unter den Bedingungen des Beispiels 60 wird der 3-Me-thyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 75prozentiger Ausbeute die 3-Methyl-5,6,7,8-te-trahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 225° C.
Beispiel 63
1. Unter den Bedingungen des Beispiels 59 wird 2-Brom-cyclohexanon mit N-Methylanthranilsäure-methylester umgesetzt und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in
12
15prozentiger Ausbeute den 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarb-azol-l-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 56° C.
2. Unter den Bedingungen des Beispiels 45 wird der 5,6,7,8-Tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester methy-s liert, und man erhält in 65prozentiger Ausbeute den 9-Me-thyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazoI-l-carbonsäure-methylester.
Beispiel 64
Unter den Bedingungen des Beispiels 60 wird der 9-Me-io thyI-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol in 75prozentiger Ausbeute die 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarb-azol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 180° C.
s

Claims (11)

  1. 619 213
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 9-Stellung vorhandene, sekundäre Amino-gruppe alkyliert, wobei die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome enthält.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbazol-Deriva-ten der allgemeinen Formel I
    H
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in 1-Stellung vorhandene, freie Hydroxylgruppen verestert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 1-Stellung vorhandene Estergruppen verseift.
    "4
    wonn
    Ri eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethyl-
    gruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxi-minocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carb-oxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet,
    R2 bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Al-kylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygrup-pen darstellen, mit der Massgabe, dass R2 die Positionen 3 oder 4 einnehmen kann,
    Rs und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen iso-cyclischen Ringes bedeuten und
    R7 einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder, falls mindestens einer der Reste R2 bis R6 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Te-trahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder III
    E
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 1-Stellung vorhandene, freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze überführt.
    5
    E
    L.
    dehydriert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 1-Stellung vorhandene, freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Ester überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 1-Stellung vorhandene, freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Amide überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 1-Stellung vorhandene, freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben durch Umsetzung mit Hydroxylamin in entsprechende Oximinocarbonylgruppen überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäureester in einem aprotischen, halogenfreien Lösungsmittel mit einem komplexen Metallhydrid in 1-Stellung zur entsprechenden Hydroxymethylverbin-dung reduziert.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen Rj den Cyano-substituenten bedeutet, diesen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkaliazid in den entsprechenden Te-trazolylsubstituenten überführt.
  11. 11. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen R! eine Carboxylgruppe bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen, in welchen Rx die Cyanogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit einem Amin in das entsprechende Amid überführt und dann die erhaltene Aminocarbo-nylverbindung mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt.
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