NO742601L

NO742601L -

Info

Publication number: NO742601L
Application number: NO742601A
Authority: NO
Inventors: H Biere; H Ahrens; C Rufer; E Schroeder
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1973-07-18
Filing date: 1974-07-17
Publication date: 1975-02-17
Also published as: DK388074A; IE39624L; FR2237628B1; CS190431B2; SE7409330L; HU173115B; SU511855A3; IL45298A0; SE396602B; AT342583B; ES428379A1; BG25793A3; JPS5069072A; ATA596074A; IL45298A; DD114075A5; IE39624B1; FI218874A; FR2237628A1; NL7409715A

Description

Schering Aktiengesellschaft, Berlin und Bergkamen,

MUllerstrasse 170-172, 1 Berlin 65, og

Waldstrasse 14, 4619, Bergkamen, Forbundsrepublikken Tyskland

Oppfinnere:

Helmut Biere, Zeltinger St r. 15, 1 Berlin 28, Tyskland Hanns Ahrens, Ernst-Ring-Str. 8, 1 Berlin 38, _ u Clemens Rufer,Westhofener Weg 14, 1 Berlin 38>., _ Eberhard SchrOder,Bergengruenstr. 44a, 1 Berlin 38, - - Henning Koch,Marienburger Allée 47, 1 Berlin 19, - " -

Fullmektig: Taridbergs Patentkontor A-S,

Uranienborg Terrasse 19, Oslo 3

Fremgangsmåte ved fremstilling av carbazol- derivater

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye carbazol-derivater med den generelle formel:

hvor R^er hydroxymethyl, alkanoyloxymethyl, tetrazolyl, cyano, oximinocarbonyl, aminocarbonyl, carboxyl, deres salter med fysiologisk godtagbare baser, deres estere med fysiologisk ubetenkelige alkoholer eller deres amider med fysiologisk ubetenkelige aminer, R2ti3" R4er hydro9enJhalogen, lavere alkyl, trif luormethyl eller

lavere alkoxy,

R^ og R^har samme betydning som R2til R^eller danner sammen en gruppe med en 5- eller 6-leddet isocyclisk ring, og

R^ er en 3 - 8 carbonatomholdig hydrocarbongruppe eller, når minst

én av substituentene R^til Rg er forskjellig fra hydrogen, også hydrogen, methyl eller ethyl.

De nye carbazol-derivater er farmakologisk virksomme forbindelser som særlig ved lokal anvendelse utmerker seg ved en sterk antiinflammatorisk aktivitet. Som forklart nærmere i det efterfølgende, skiller de nye carbazol-derivater med hensyn til sin aktivitet seg fordelaktig fra de kjente strukturanaloge N-fenylanthranilsyre-derivater, som ved lokal anvendelse bare har en meget liten antiinflammatorisk aktivitet.

Som de i det efterfølgende angitte farmakologiske forsøks-resultater viser, kan de nye carbazol-derivater ha forskjellige substituenter R^til R^, uten ved lokal anvendelse å miste sin antiinflammatoriske aktivitet.

Som substituenter R^kommer foruten hydroxymethyl, tetrazolyl, cyano, oximinocarbonyl og aminocarbonyl, særlig carboxyl, dens salter fysiologiske baser, dens estere med fysiologisk ubetenkelige alkoholer og dens amider med fysiologisk ubetenkelige aminer i betraktning. Som fysiologisk godtagbare salter av carboxylgruppen R^kan

eks.empelvis nevnes alkali- og jordalkalimetallsaltene, som natriumsaltet.eller calciumsaltet .

Fysiologisk ubetenkelige alkoholer med hvilke carboxylgruppen kan være forestret, er eksempelvis rettkjedede eller forgrenede eller cycliske, mettede eller umettede hydrocarbongrupper ,' som eventuelt kan være avbrutt med et oxygen- eller nitrogenatom, eller kan være substituert med hydroxy-, amino- eller carboxylgrupper, som f.eks. alkanoler, alkenoler, alkynoler, cycloalkanoler, cycloalkenoler, cyclo-alkyl-alkanoler, fenylalkanoler, fenylalkenoler, alkandioler, hydroxy-carboxylsyre-aminoalkanoler eller alkylaminoalkanoler og dialkyl-aminoalkanoler med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen.

Alkoholer som er egnet til forestring av carboxylgruppen i 1-stillingen, er f.eks. slike som har en methyl-, carboxymethyl-, ethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl-, 2-aminoethyl-, 2-dimethyl-aminoethyl-, 2-carboxyethyl-, propyl-, allyl-, cyclopropylmethyl-, isopropyl-, 3-hydroxypropyl-, propynyl-, 3-aminopropyl-, butyl-, sek-butyl-, t-butyl-, butyl-(2)-, cyclobutyl-, pentyl-, isopentyl-, t-pentyl-, 2-methylbutyl-, cyclopentyl-, hexyl-, cyclohexyl-, cyclohex-2-enyl-, cyclopentylmethyl-, heptyl-, benzyl-, 2-fenyl-ethyl-, octyl-, bornyl-, isobornyl-, raenthyl-, nonyl-, decyl-, 3-. fenylpropyl-, 3-fenyl-prop-2-enyl-, undecyl- eller dodecyl-gruppe.

Som fysiologisk ubetenkelige aminer med hvilke carboxylgruppen i 1-stillingen kan være amidert, kommer fortrinnsvis alkylamin, dialkylamin, alkanolamin, dialkanolamin med 1-6 carbonatomer i

alkyl- eller alkanolgruppen eller 5- eller 6-leddede N-heterocycliske grupper i betraktning. Som egnede aminer kan eksempelvis nevnes: methylamin, ethylamin, isopropylamin, ethanolamin, dimethyl-amin, diethylamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-methylpiperazin.

Videre kan substituenten R^ også være en alkanoyloxymethyl-gruppe, hvis alkanoylgruppe fortrinnsvis har 1-8 carbonatomer. Som egnede alkanoylgrupper kan eksempelvis nevnes: formylgruppen, acetyl-gruppen, propionylgruppen, butyrylgruppen og hexanoylgruppen.

Som lavere alkylgrupper R^til R^kan fortrinnsvis alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl, anvendes.

Med et halogenatom R^til R^forståes.fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom.

Med en felles substituent med en .5 eller 6-leddet isocyclisk ring dannet av substituentene R^ og R^, forståes en cyclopenten-, cyclohexen- eller benzen-gruppe.

Egnede hydrocarbongrupper Ry med 1-8 carbonatomer er eksempelvis rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, som eventuelt kan være substituert med 3- til 6-leddede cycloalkylgrupper eller med fenylgrupper. Som hydrocarbongruppe Ry kan eksempelvis nevnes: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, 3-cyclopropyl-propyl, cyclopentylmethyl eller benzyl.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye carbazol-derivater med den generelle formel I, hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at man på i og for seg kjent vis dehydrerer tetra-hydrocarbazol-derivater med den generelle formel II eller lii:

hvor R til R^ er som ovenfor angitt, eventuelt alkylerer en sekundær aminogruppe i 9-stillingen, forestrer eller forethrer frie hydroxylgrupper, forsåper estergrupper, og overfører frie carboxylgrupper eller reaksjonsdyktige derivater derav til salter, estere, amider, cyanogrupper, oximinocarbonylgrupper, hydroxymethylgrupper eller tetrazolylgrupper.

Dehydreringen av tetrahydrocarbazol-derivatene med formel II

og III skjer ved i og for seg kjente metoder. Det er f.eks. mulig å dehydrere forbindelsene med formel II eller ill med edelmetallkatalysatorer av platinagruppen. Som edelmetallkatalysatorer er f.eks. platinaoxydkatalysatorer eller særlig palladium-kull-katalysatorer egnet.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et høytkokende aromatisk oppløsningsmiddel som f.eks. toluen, xylen, cumol, anisol, klorbenzen, diklorbenzen eller klortoluen. Reaksjonstemperaturen medbestemmes ved valget av oppløsningsmiddel, og er ca. lOO - 200°C, fortrinnsvis 130 - 180°C. Hvis tetrahydrocarbazol-derivatene med formel II

eller III inneholder halogenatomer, kan disse avspaltes, når man ved reaksjonen anvender et halogenfritt oppløsningsmiddel. Utføres reaksjonen i et halogenholdig oppløsningsmiddel' (som inneholder det samme halogenatom som forbindelsen som skal dehydreres), kan av-spaltningen av halogenatomene unngåes.

Videre oxydasjonsmidler for fremgangsmåten er kinoner, som p-benzokinon, kloranil, tetraklor-o-benzokinon, diklor-dicyan-benzokinon osv., eller uorganiske oxydasjonsmidler som blydioxyd,

mangandioxyd, svovel osv. Som oppløsningsmiddel kommer høytkok-ende oppløsningsmidler som xylen, cumol, klorbenzen, diklorbenzen osv. på tale. Reaksjonstemperaturen er 100 - 200°C, fortrinnsvis 130 - 160°C.

o

Den eventuelt efterfølgende alkylering av en i Q-stillingen tilstedeværende sekundære aminogruppe skjer likeledes ved kjente metoder, som vanligvis anvendes til N-alkylering av indol-derivater.

Man kan eksempelvis metallere nitrogenatomet i carbazolringen ved omsetning med metallhydrider eller metallamider, som natrium-hydrid eller natriumamid, og la halogenidene (klorid, bromid eller jodid) i den til slutt ønskede hydrocarbongruppe innvirke på de således erholdte reaktive forbindelser. Ved denne reaksjon, som utføres ved en reaksjonstemperatur på fra ca. 0°C til 120°C, anvendes fortrinnsvis polare aprotiske oppløsningsmidler som dimethylformamid , N-methylpyrrolidon eller hexamethylfosforsyretriamid.

Den som eventualtrekk påfølgende forestring av de frie hydroxymethylgrupper skjer likeledes ved kjente metoder til dette formål. Som mulig forestringsmetode kan f.eks. nevnes forestringen av hydroxyforbindelser med syreanhydrider eller syreklorider i nærvær av aromatiske N-heterocycliske forbindelser som pyridin, collidin eller lutidin, eller i nærvær av vandige oppløsninger av basiske alkalimetallforbindelser som natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, nat.riumcarbonat , nat riumhydroxyd eller kaliumhydroxyd .

Den eventuelt efterfølgende forsåpning av esterne skjer ved i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan nevnes fors.åpningen av esteren i vann eller vandige alkoholer i nærvær av sure katalysatorer, som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller med basiske katalysatorer som kaliumhydrogencarbonat ,. kaliumcarbonat, natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd.

Den eventuelt påfølgende forestring av de frie syrer skjer likeledes ved i og for seg kjente metoder. Således kan syrene eksempelvis omsettes med diazomethan eller diazoethan for å få de tilsvarende methyl- eller ethylestere. En generelt anvendbar metode er omsetningen av syrene med alkoholene i nærvær av carbonyldiimidazol eller dicyclohexylcarbodiimid. Videre er det f.eks. mulig å omsette syrene med alkylhalogenider i nærvær av kobber(I)-oxyd eller sølv-oxyd.

En annen metode består i at man overfører de frie syrer til den tilsvarende syrealkylester med de tilsvarende dimethylformamid-alkylacetaler. Videre kan syrene omsettes med alkoholene eller de lavere alkancarboxylsyreestere av alkoholene i nærvær av sterkt sure katalysatorer som hydrogenklorid, svovelsyre, perklorsyre, trifluor-

methylsulfonsyre eller p-toluensulfonsyre...

Det er imidlertid også mulig å overføre carboxylsyrene til syrekloridene eller blandede syreanhydrider og omsette disse med alkoholene i nærvær av basiske katalysatorer som pyridin, collidin, lutidin eller 4-dimethylaminopyridin.

Saltene av carboxylsyrene dannes eksempelvis ved forsåpning av esterne ved hjelp av basiske katalysatorer eller ved nøytralisa-sjon av syrene ved hjelp av alkalimetallcarbonater eller alkali-metallhydroxyder, som f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller kaliumhydroxyd.

Videre er det mulig å omsette estere med formel I med den til slutt ønskede alkohol i nærvær av sure eller basiske katalysatorer. Herved anvender man som sure eller basiske katalysatorer fortrinnsvis hydrogenklorid, svovelsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, tri-fluoreddiksyre, eksempelvis 'alkalimetall-, jordalkalimetall- eller aluminiumalkoholater.

Den eventuelt påfølgende amiddannelse eller hydroxamsyre-dannelse fra de frie carboxylsyrer eller deres reaktive derivater, skjer likeledes ved i og for seg kjente metoder. Således kan man f.eks. omsette carboxylsyrene under de kjente betingelser med aminer, eller hydroxylamin i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid, og man får de tilsvarende aminocarbonylforbindelser.

Videre er det f.eks. mulig å overføre de til carboxylsyrene svarende syreklorider, blandede anhydrider eller estere til de tilsvarende amider eller hydroxamsyrer under kjente betingelser ved behandling med ammoniakk, med aminer eller med hydroxylamin.

Den som eventualtrekk påfølgende overføring av reaksjonsdyktige carboxylsyre-derivater til nitriler, skjer likeledes ved i og for seg kjente metoder, som f.eks. på den måte at man lar vann-uttrekkende midler, som f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol, polyfosforsyre, thionylklorid eller fosforoxyklorid under de kjente betingelser, innvirke på de tilsvarende aminocarbon-ylf orbindelser .

For å fremstille hydroxymethylforbindelsene fra de tilsvarende reaksjons dyktige derivater av carboxylsyrene, anvender man likeledes kjente metoder. således kan man eksempelvis redusere carbox- ylsyreesterne til de tilsvarende hydroxymethylforbindelser i et aprotisk halogenfritt oppløsningsmiddel, som i ethere (som diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether) med komplekse metallhydrider som lithiumaluminiumhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid eller diethylaluminiumhydrid.

Til fremstilling av tetrazolylforbindelsene kan man likeledes anvende kjente metoder. Således kan man eksempelvis omsette nitrilene i polare aprotiske oppløsningsmidler som dimethylformamid, N-methylacetamid, N-methylpyrrolidon eller hexamethylfosforsyretriamid, under kjente betingelser med alkalimetallazider, som natriumazid, til de tilsvarende tetrazolylforbindelser.

Det er allerede nevnt at de nye carbazol-derivater er farmakologisk virksomme forbindelser, som særlig utmerker seg ved en sterk antiinflammatorisk aktivitet ved lokal anvendelse.

Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye carbazol-derivater ved lokal anvendelse kan bestemmes ved Tonellis metode som følger: Forbindelsen som skal prøves, oppløses i et irritasjonsmiddel, bestående av 4 deler pyridin, 1 del destillert vann, 5 deler ether og 10 deler av en 4%-ig etherisk crotonoljeoppløsning. Med denne forsøksoppløsning ble filtstriper befestet på innsiden av en objekt-bærerpinsett, gjennombløtt, og denne ble under lett trykk presset i 15 sekunder på det høyre øre av hanrotter som veiet 100 til l6o g. Det venstre øre forble ubehandlet og tjente til sammenligning. 3 timer efter påføringen ble dyrene avlivet, og 9 mm store skiver ble utstanset av ørene' deres. Vektforskjellen mellom skivene av det høyre og det venstre øre er et mål på"det dannede ødem.

Kontrolldyrene ble behandlet på samme måte, men med den forskjell at den anvendte irritasjonsoppløsning ikke inneholdt noen for-søksforbindelse.

Den antiinflammatoriske aktivitet ble bestemt idet man divi-derte den gjennomsnittlige forskjell i ørevekten av den behandlede gruppe med den gjennomsnittlige forskjell i ørevekten av kontroll-gruppen .

Den ef terf ølgende tabell viser aktiviteten av ca rbazol-der i-vatene sammenlignet med de kjente antiinflammatorisk aktive forbindelser i og II.

Av tabellen fremgår at de nye carbazol-derivater utmerker seg overfor de strukturanaloge kjente N-fenylanthranilsyre-derivater ved en overlegen antiinflammatorisk aktivitet. Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye carbazol-derivater er ved lokal anvendelse omtrent like sterk som for de kjente antiinflammatorisk virksomme corticoider.

Overraskende nok viser ikke bare de nye carbazol-derivater, men også allerede kjente carbazol-derivater som skiller seg fra dem med formel I ved at substituentene R^til R^alltid er hydrogen, en utpreget lokal antiinflammtorisk aktivitet, som man kan se av tabellen. Følgelig er også disse forbindelser egnet til fremstilling av lokalt antiinflammatorisk aktive legemidler.

i

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles altså ikke-steroide forbindelser, som lokalt oppviser en utmerket antiinflamma-,s jonsaktivitet .

De hittil til behandling av hudinflammasjoner anvendte corticoider har ved siden av den lokale aktivitet også alltid en system-isk aktivitet. Disse corticoider kan selv ved lokal applikasjon som følge av resorpsjon gjennom den betente hud eller som følge av hudskader komme inn i blodbanen hvor de som hormonvirksomme forbindelser påvirker kroppsfunksjonene på mange måter.

Ved de lokalt aktive carbazol-derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, foreligger ikke denne ulempe.

Dessuten har carbazol-derivatene den fordel at de er mindre giftige og har en viss antibakteriell og antifungal aktivitet, som er ønskelig ved den lokale behandling av betennelser.

De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bærere til lokalbehandling av allergier, kontaktdermatitis, eksemer av forskjellig art, neurodermatit is, erythrodermie, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verru-cosus og lignende hudsykdommer.

Fremstillingen av legemiddelpreparatene skjer på vanlig vis, idet virkestoffet med egnede tilsetninger overføres i de ønskede applikasjonsformer som f.eks.: oppløsninger, hudvann, salver, kremer, inhaleringsmidler eller plastere. I de således formulerte legemidler er virkestoff konsent ras jonen avhengig av applikas jonsf ormen .

Ved hudvann og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsentra - sjon på 0,005% til 5%•

Utgangsforbindelsene for foreliggende fremgangsmåte er kjente eller de kan lett fremstilles ifølge følgende formelskjema:

hvor R til R- er som ovenfor angitt, og R er en lavere alkyl-

2 / o

gruppe, idet komponentene eksempelvis under inert gass i nærvær av Lewis-syrer som zinkklorid, og eventuelt under tilsetning av en lavere alkohol som ethanol eller en lavere carboxylsyre som eddiksyre, som oppløsningsmiddel oppvarmes til 50 - 200°C.

Ved de således erholdte estere kan under de allerede beskrevne betingelser eventuelt en i 9-stillingen tilstedeværende sekundær aminogruppe alkyleres, frie hydroxylgrupper kan forestres eller forethres , estergruppen kan forsåpes og frie carboxylgrupper eller reaksjonsdyktige derivater derav kan overføres i salter, estere, amider, oximinocarbonylgrupper, cyanogrupper, hydroxymethylgrupper eller tetrazolylgrupper.

Prinsipielt kan man utføre disse kondensasjoner også under anvendelse av andre a-halogencyclohexanon-derivater, som f.eks. a-klor- eller a-jod-cyclohexanon-derivater. Videre er det mulig å utføre reaksjonen uten anvendelse av Lewis-syrer, og anvende andre katalysatorer som bortrifluorid, fosforsyre eller hydrogenklorid.

Hvis reaksjonen utføres under anvendelse av substituerte ani-liner, blir det substituerte anilin hensiktsmessig anvendt i overskudd, fortrinnsvis i 2,2 til 2,5 molart overskudd. Omsetningen kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel anvendes f ort rinnsv.is alkoholer, som ethanol og butanol, eller ether som dioxan, dimethoxyethan osv. Ved arbeide uten oppløsningsmiddel

kan overskuddet av anilinkomponenten tjene som oppløsningsmiddel. I begge tilfelle kan en katalysator som f.eks. zinkklorid tilsettes.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en atmosfære av beskytt-elsesgass, f.eks. nitrogen eller edelgass.

Reaksjonstemperaturen blir medbestemt ved-valget av oppløs-ningsmidlet, og utgjør 80 - 200PC, fortrinnsvis, særlig ved arbeide uten oppløsningsmiddel eller ved anvendelse av faste anilinkompo-nenter, ved l40 - 150°C.

Omsetningen skjer under normaltrykk eller nedsatt trykk, fortrinnsvis ved 100 mm Hg.

Hvis man som utgangsforbindelse anvender substituerte fenyl-hydraziner (IV), skjer omsetningen fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50° og 150°C og kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel under anvendelse av de fra Fischer-indol-syntesen kjente katalysa torer sorn f . eks . zinkklor id, hydrogenklorid, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, bort rifluorid osv. Som oppløsningsmiddel foretrekkes eddiksyre, iseddik og alkoholer. Reaksjonen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel i smeltet zinkklorid eller i polyfos - forsyre og fosforsyre.

De hittil ikke kjente forbindelser med den generelle formel II og 5,6,7j8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyren selv såvel som dens estere og amider utmerker seg overraskende nok likeledes ved en utpreget antiinflammatorisk aktivitet ved lokal appliklasjon, og kan anvendes på samme måte som legemiddelvirkestoff som carbazol-derivatene.

Foreliggende oppfinnelse angår således også anvendelsen av de ikke kjente 5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre-derivater.

De efterfølgende eksempler tjener til å belyse foreliggende f remgangsmåte.

Eksempel 1

a) 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexancarboxylsyre-ethylester blandes med 10 g 3-methoxyanilin og oppvarmes under lett vakuum (ca. 100 torr)

og omrøres i 7 timer ved l4o°C.

Efter avkjøling fortynnes blandingen med carbontetraklorid, filtreres, den organiske fase vaskes, inndampes i vakuum, og residuet renses ved kromatografi på silicagel med cyclohexan-benzen som eluent, og man får 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) 2,05 g 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester oppløses i 20 ml xylen, tilsettes 2 g 10%-ig palladium-kull-katalysator og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Efter av-kjøling av reaksjonsblandingen frafilt reres katalysatoren, oppløs-ningen inndampes i vakuum, residuet omkrystalliséres fra benzen, og man får 1,5 g 6-methoxy-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 107°C.

Eksempel 2

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3~brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 2-methpxyanilin til 8-methoxy-1>2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre-ethylester . b) 8-methoxy -1,2,3 ,4-tetrahydrocarbazol-l -carboxylsyre-ethylesteren oppløses i klorbenzen, dehydreresOsom beskrevet i eksempel lb efter tilsetning av 10%-ig palladium-kull, og man får efter omkrystallisasjon fra ethanol i 73%-ig utbytte 3-methoxy-carba.zol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 7<6>°C.

Eksempel 3

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3-t>rom-2-oxo - cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 2-methylanilin til 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre-ethylester. b) 8-methyl-l, 2 , 3 ,4-t et rahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylesteren oppløses i cumol, dehydreres som beskrevet i eksempel lb efter tilsetning av 10%-ig palladium-kull, og man får efter omkrystallisasjon fra methanol i 75%-ig utbytte 8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 68°C

Eksempel 4

.a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 3_fluoranilin til 7-fluor-1,2,3,4-t etrahydrocarbazol-1-ca rboxylsyre-ethylester.

b). Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, dehydreres som beskrevet i eksempel lb under tilsetning

av 10%-ig palladium-kull, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 77%-ig utbytte 7-fluor-carbazol-1-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 132°C.

Eksempel 5

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3-brom-2-oxa-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 4-fluoranilin til 6-fluor-1,2,3,4-tet rahydroca rbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i o-diklorbenzen, dehydreres som beskrevet i eksempel lb under tilsetning av 10%-ig palladium-kull, og man får efter omkrystallisasjon ' fra isopropylalkohol i 6o%-ig utbytte 6-fluor-carbazol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 130°C.

Eksempel 6

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 3-trifluormethylanilin til 7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester.

b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses

i o-diklorbenzen, dehydreres som beskrevet i eksempel lb med 10%-ig

palladium-kull, og man får efter omkrysta-llisasjon fra isopropylalkohol i 55%-ig utbytte 7~trifluormethyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 80°C.

Eksempel 7

a) Under betingelsene i eksempel la, men under tilsetning av 0,5 g zinkklorid efter 2 timer, omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 5-klor-2-methylanilin til 5-klor-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-Tcarbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol-methanol i 85%-ig utbytte 5-klor-8~methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 102°C.

Eks empe1 8

a) Under betingelsene i eksempel Ja omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 3-klor-2-methylanilin til 7~

klor-8-methyl-1, 2 ,3 ,4-tet rahydrocarbazo1-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol-methanol i 70%-ig utbytte 7-klor-8-methyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 98°C.

Eksempel 9

600 mg 7-klor-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carboxy1-syre-ethylester tilsettes 1 g kloranil og 15 ml xylen og oppvarmes i 25 timer under tilbakeløp. Derpå avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet tilsettes natriumdithionit og fortynnet natronlut og ekstraheres' flere ganger med benzen. Den organiske fase vaskes, inndampes, residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol-methanol, og man får 350 mg (6l%) 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 97°C.

Eksempel 10

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes IO g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 5-klor-2-methoxyanilin til

5-klor-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester.

o

b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 52%-ig utbytte 5-klor-8-methoxy-carbazol-l-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 113°C.

Eksempel 11

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 3~brom-2-oxo-5-methyl-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester .med 3-klor-2-methylanilin

til 7-klor-3,8-dimethyl-l,2,3, 4~tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre - ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 70%-ig utbytte 7_klor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 137°C.

Eksempel 12

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes lo g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 2,3-dikloranilin til 7>8~

diklor-1,2,3,4-tet rahydro-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester.

b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat- oppløses i o-diklorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som

beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 6o%-ig utbytte 7,8-diklor-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 107°C.

Eksempel 13

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-isoamylester med 2,3-dikloranilin til 7,8-diklor-1,2,3,4~tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-isoamylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i o-diklorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som

beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra-methanol i 45%-ig utbytte 7,8-diklor-carbazol-1-carboxylsyre-iso-amylester med smeltepunkt 66°C.

Eksempel 14

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 2,3-dimethylanilin til 7,8-

dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol~l-carboxylsyre-ethylester.

b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i xylen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i

eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol 1 66%-ig utbytte 7,8-diraethyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 93°C

Eksempel 15

Under betingelsene i eksempel 9 dehydreres 7,8-dimethyl-1,2,3,4-tet rahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester med kloranil,

og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 50%-ig utbytte 7,8-dimethyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 92°C.

Eksempel 16

3.1 g 5-klor-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester oppvarmes med 20 ml xylen og 3910%-ig palladium-kull i 6 timer under tilbakeløp.Blandingen får avkjøle, katalysatoren frafiltreres, oppløsningen inndampes i vakuum, residuet omkrystalliseres fra ethanol, og man får 2,0 g (66%) 8-methoxy-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 75°C.

Eksempel 17

Under betingelsene i eksempel 16 dehydreres 7-klor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra methanol i 6o%-ig utbytte 8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 68°C.

Eksempel 18

1.2 g 6-methoxy-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester tilsettes

2 ml ethanol og en oppløsning av 2,5 Q kaliumhydroxyd i. 10 ml vann,

og oppvarmes i 4 timer under røring og tilbakeløp.Blandingen helles i vann, filtreres, filt ratet syres dråpevis med saltsyre,

det utskilte råprodukt omkrystalliseres fra aceton-ethylacetat, og man får 0,8 g (80%) 6-methoxy-ca.rbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 262°C.

Eksempel 19

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 8-methoxy-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra methanol i 65%-ig utbytte 8-methoxy-carbazol-1-carboxylsyre med

smeltepunkt 252°C. '

Eksempel 20

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra eddiksyre i 70%-ig utbytte 8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 286°C.

Eksempel 21

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 7_fluor-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 70%-ig utbytte 7~fluor-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 26 s 0 OC. -

Eksempel 22

2,2 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester tilsettes en oppløsning av 4,2 g kaliumhydroxyd, 50 ml vann og 5 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp. Derpå fortynnes blandingen med 50 ml varmt vann, filtreres, filtratet syres dråpevis med saltsyre, det utskilte produkt omkrystalliseres fra dioxan-vanri, og man får 1,5 g (77%) 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 249°C

Eksempel 23

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes 5-klor-8-methyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 55%-ig utbytte 5-klor-8-methyl-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 303°C.

Eksempel 24

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes- 7_klor-3,8-dimethyl -carbazol -1 -ca rboxylsyre-et hylest er , og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 85%-ig utbytte 7-klor-3,8-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 294°C

Eksempel 25

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes 5-klor-8-methoxy-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan i 70%-ig utbytte 5-klor-8-methoxy-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 328°C.

Eksempel 26

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes 78-diklor-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 83%-ig utbytte 7>8-diklor-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 290°C.

Eksempel 27

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes 7,8-dimethyl-carbazol-l-carboxyls.yre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan i 65%-ig utbytte 7,8-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 239°C.

Eksempel 28

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes 6-fluor-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 92%-ig utbytte 6-fluor-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 254°C

Eksempel 29

Under betingelsene i eksempel 22 forsåpes J- trifluormethyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 83-ig utbytte 7-trifluormethyl-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 266°C.

Eksempel 30

a) .Til en suspensjon av 0,39lithiumaluminiumhydrid i 5 ml absolutt tetrahydrofuran inndryppes 0,560 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 1 time ved værelsetemperatur.Blandingen oppvarmes i 1 time under tilbakeløp, får avkjøle, fortynnes med 20 ml eddiksyreester, blandingen tilsettes under avkjøling dråpeyis saltsyre, den organiske fase fraskilles, vaskes og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra toluen, og man får i 95%-ig utbytte 7-klor-l-hydroxymethyl-8-methyl-carbazol med smeltepunkt 187°C b) Den således erholdte hydroxymethylforbindelse tilsettes pyridin og acetanhydrid, hensettes i 30 minutter ved værelsetemperatur og

taes opp i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes, inndampes i vakuum, og man får i 85%-ig utbytte 7-klor-l-acetoxymethyl-8-methyl-carbazol- som glassaktig stivnet masse.

c'->

Eksempel 31

7,8 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre tilsettes 200 ml diethylether og avkjøles til -10°C I suspensjonen innføres under omrøring 8,79fosforpentaklorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved ca. 0°C. Derpå innføres under omrøring tørr ammoniakk i 1 time, og omrøringen fortsettes i 10 timer ved værelsetemperatur.

Reaksjonsblandingen helles så i vann, ekstraheres med eddiksyreester, ekstraktet vaskes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dioxan, og man får 7,19(91%) 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carbox-ylsyreamid med smeltepunkt 223°C.

Eksempel 32

Under betingelsene i eksempel 31, men med den forskjell at man istedenfor ammoniakk tilsetter overskudd av morfolin til reaksjonsblandingen,overføres 7,8-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre til carboxylsyre-morfolinid, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-

vann i 75%-ig utbytte 7,8-dimethyl-carbazol-l-carboxylsyre-morfolinid med smeltepunkt 183°C.

Eksempel 33

1. Til en oppløsning av 200 mg hydroxylamin i 15 ml ethanol tilsettes en 1% natrium-inneholdende natriumethylatoppløsning og porsjonsvis 1,0 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester under avkjøling. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og i ytterligere 12 timer ved værelsetemperatur og inndampes så i vakuum. Residuet taes opp i vann, syres med saltsyre til pH 1, ekstraheres med eddiksyreester, ekstraktet vaskes og inndampes, residuet omkrystalliseres fra ethanol-vann, og man får i 20%-ig utbytte 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carbohydroxamsyre med smeltepunkt 200°C. 2. 1,8 g 7-klo'r-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre helles i 13 g thionylklorid, tilsettes 0,5 ml dimethylformamid og omrøres i 1 time ved værelsetemperatur. Derpå tilsettes blandingen 10 ml absolutt kloroform, oppvarmes i 2 timer ved 6o°C og inndampes i vakuum. For å fjerne thionylkloridet taes residuet opp flere ganger i kloroform,

og den erholdte oppløsning inndampes i vakuum. Det erholdte råprodukt omkrystalliseres fra bensin-kloroform og gir 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyreklorid med smeltepunkt 130°C.

Det således erholdte syreklorid tilsettes 15 ml ether og 1,3 g krystallinsk hydroxylamin og omrøres i 16 timer ved værelsetemperatur.

o

Derpå frasuges bunnfallet, vaskes med ether og oppløses i vann.

Den vandige oppløsning syres med 2 N saltsyre til pH 1, ekstraheres med eddiksyreester, ekstraktet inndampes, residuet omkrystalliseres fra dioxan-vann, og man får 0,72 g (40%) 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carbohydroxamsyre med smeltepunkt 200°C.

Eksempel 34

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 3_klor-4-methylanilin til 7-klor-6-methyl-1,2,3,4-tet rahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester og 5-klor-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethyl-. ester, som skilles ved kromatografi. b) Det således fremstilte 7-klor-6-methyl-tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og

dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 75%-ig utbytte 7-klor-6-methyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 155°C.

Eksempel 35

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 7-klor-6-methyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra ethanol-dioxan i 85%-ig utbytte 7-klor-6-methyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 310°C.

Eksempel 36

Det ifølge eksempel 33a fremstilte 5-klor-tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 80%-ig utbytte 5-klor-6-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt l6o°C

Eksempel 37

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 5-klor-6-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 70%-ig utbytte 5-klor-6-methyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 305°C.

Eksempel 38

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 3-brom-2-oxo- ■cyclohexancarboxylsyre-ethylester med 2-klor-3-methylanilin til 8-klor-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 60%-ig utbytte 8-klor-7-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 73°C.

Eksempel 39

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 8-klor-7-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan i 75%-ig utbytte 8-klor-7-methyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 266°C.

Eksempel tø

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med 3-klor-2-ethylanilin til J-klor-8-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull, og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får 7-klor-8-ethyl-carbazol-l-carboxyl-,syre-ethylester.

Eksempel 4l

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 7~klor-8-ethyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester, og man får 7-klor-8-ethyl-carbazol-1-carboxylsyre.

Eksempel 42

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10g ,3-brom-2-oxo-cyclohexan-carboxylsyre-ethylester med a-nafthylamin til benzo-[a]-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i xylen, tilsettes 10%-ig palladium-kull'og dehydreres som beskrevet i

eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 70%-ig utbytte benzo-[a]-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 93°C.

Eksempel 43

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes benzo-[a]-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra methanol-dioxan i 80%-ig utbytte benzo-[a]-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 343°C.0

Eksempel 44

1,397,8-diklor-carbazol-l-carboxylsyre oppløses i 30 ml absolutt dimethylglycol og tilsettes 0,6 g triethylamin. Blandingen avkjøles til -10°C, tilsettes 0,63 g klormaursyre-isobutylester og omrøres i 20 minutter ved -10°C. Derpå frasuges det dannede bunnfall raskt, filtratet tilsettes 0,5 g dimethylaminoethanol i 2 ml dimethylglycol, omrøres i 10 minutter ved -10°C og hensettes i 16 timer ved ca. 0°C.

Derpå inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet taes opp i ether, filtreres, og filtratet vaskes, tørres og inndampes i vakuum. Man får 1,6 g (99%) 7,8-diklor-carbazol-1-carboxylsyre-(2'-dimethylamino-ethyl)-ester som olje.

Eksempel 45

Under betingelsene i eksempel 31, men under tilsetning av 2-dimethylamino-ethanol istedenfor ammoniakk, omsettes 7_klor~8-methyl-carbazol-1-carboxylsyre-(2'-dimethylamino-ethyl)-esteren med smeltepunkt 91°C (fra cyclohexan).

Eksempel 46

1)0 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylester i 20 ml dimethylformamid tilsettes 0,2 g ca. 50%-ig natriumhydridsuspensjon og omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Blandingen tilsettes 0,8 g methyljodid og omrøres videre i 12 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet taes opp i kloroform, kloroformfasen vaskes og inndampes. Residuet renses med cyclohexan-toluen over en silicagelsøyle, og man får 0,74 g (70%) 7-klor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester som olje.

Eks empe1 47

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 7-klor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylester, og man får efter omkrystallisasjon fra dioxan-vann i 75%-ig utbytte 7-klor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 237°C.

Eksempel 48

Under betingelsene i eksempel 45, men under anvendelse av benzylklorid istedenfor methyljodid, overføres 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-ethylestercn i 65%-ig utbytte til 7-klor-8-methy1-9-benzyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylesteren med smeltepunkt 81°C (fra methanol).

Eksempel 49

Under betingelsene i eksempel 18 fo-rsåpes 7-klor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carboxylsyre-ethylesteren, og mån får efter omkrystallisasjon fra methanol i 75%-ig utbytte 7-klor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 190°C.

Eksempel 50

I 15 ml fosforoxyklorid innføres under omrøring porsjonsvis

3,9 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carboxylsyreamid.Blandingen oppvarmes langsomt til 120°C og holdes i 2 timer ved denne temperatur.

Reaksjonsblandingen får avkjøle, den helles under kraftig om-røring i en oppløsning av 100 ml isvann og 25 ml vandig ammoniakk-oppløsning, det dannede bunnfall frasuges, omkrystalliseres fra isopropylalkohol, og man får 2,7 g (75%) 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carbonitril med smeltepunkt 267°C.

Eksempel 51

2,1 g 7-klor-8-methyl-carbazol-l-carbonitril oppløses i 50 ml hexamethylfosfofsyre-triamid og tilsettes under omrøring 5,2 g natriumazid. Blandingen omrøres i 20 minutter og tildryppes under av-kjøling 6,1 ml 98%-ig maursyre, og blandingen omrøres i 3 dager ved 6o - 70°C. Derpå helles blandingen i en blanding av 50 g is og 200 ml 0,5 N natronlut, og tilsettes ytterligere natronlut inntil en pH-verdi på 10 nåes.

Blandingen ekstraheres med kloroform, kloroformfasen kastes, vannfasen syres med saltsyre til pH 3 og ekstraheres med ether. Etherfasen tørres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol, og man får 2,5 g (98%.) 7-klor-'8-methy 1-1-(5-tetrazolyl)-carbazol med smeltepunkt 279°C.

Eksempel 52

a) 4-klor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre tilsettes hydrogenkloridholdig methanol og oppbevares i 16 timer ved værelsetemperatur.

Derpå fortynnes med methanol, oppløsningen nøytraliseres ved rysting med "Amberlite IR 4B", inndampes i vakuum, residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol, og man får 4-klor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylester.

- o

b) Det således fremstilte .tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 65%-ig utbytte 4-klor-carbazol-1-carboxylsyre-methylester med smeltepunkt 136°C.

Eksempel 53

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 4-klor-carbazol-l-carboxylsyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 70%-ig utbytte 4-klor-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 280°C.

Eksempel 54

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 5-klor-anthranil-syre-methylester med 2-brom-cyclohexanon til 3 -klor-5 , 6 , 7, 8_"t et ra -

hydro-carbazol-1-carboxylsyre-methylester.

b) Det således erholdte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i klorbenzen, tilsettes 10%-ig' palladium-kull og dehydreres som beskrevet i eksempel lb, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 65%-ig utbytte 3-klor-carbazol-1-carboxylsyre-methylester med smeltepunkt l69°C.

Eksempel 55

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 3-klor-carbazol-l-carboxylsyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester i 85%-ig utbytte 3-klor-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 245°C.

Eksempel 56

a) Under betingelsene i eksempel 7a omsettes 10 g 4-methylanthranilsyre-methylester med 2-brom-cyclohexanon til 4-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-methylester. b) Det således fremstilte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i xylen, tilsettes 10%-ig palladium-kull, dehydreres som beskrevet i

eksempel lb, og man får 4-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-methylesteren.

Eksempel 57

Under betingelsene i eksempel 18 forsåpes 4-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-methylesteren, og man får 4-methyl-carbazol-1-carboxylsyre.

Eksempel 58

a) Under betingelsene i eksempel la omsettes 10 g 5-methylanthranilsyre-methylester med 10 g 2-brom-cyclohexanon.til 3-methyl-5 > 6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre-methylester. b) Det således erholdte tetrahydro-carbazol-derivat oppløses i xylen, tilsettes 10%-ig palladium-kull, dehydreres som beskrevet i

eksempel lb, og man får 3-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-methylester.

Eksempel 59

Under-betingelsene i eksempel 18 forsåpes 3-methyl-carbazol-l-carboxylsyre-methylesteren, og man får 3-methyl-carbazol-l-carboxyl-sy re.

Eksempel 6o

15,792-amino-5-klor-benzoesyre-methylester tilsettes0,5 g zinkklorid og 7,192-bromcyclohexanon, og oppvarmes i 5 timer vedl6o°c.

Blandingen får avkjøle, fortynnes med toluen, toluenfasen vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol-cyclohexanon, og man får 4,5 g (42%) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylest er.

Eksempel 6l

1,2 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methy1-ester omrøres i IO minutter i en blanding av 15 ml isopropylalkohol og 35%-ig vandig natronlut i et bad oppvarmet til H0°C.Derpå avdestilleres isopropylalkoholen langsomt, natriumsaltet av 3-klor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyren frafiltreres, vaskes med ether og tørres.

Saltet taes opp i fortynnet saltsyre og ekstraheres med eddiksyreester, ekstraktet inndampes, residuet omkrystalliseres fra eddiksyreester, og man får 0,9 g (80%) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 25l°C.

Eksempel 62

Under betingelsene i eksempel 59 omsettes 2-brom-cyclo-■hexanon med 2-amino-5-methyl-benzoesyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra cyclohexan i 55%-ig utbytte 3-methyl- 5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylester rced smeltepunkt 111°C.

. Eksempel 63

Under betingelsene i eksempel 60 forsåpes 3-methyl-5,6,7, 8~ tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra isopropylalkohol i 75%-ig utbytte 3~methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 225°C.

Eksempel 64

1. Under betingelsene i eksanpel 59 omsettes 2-brom-cyclohexanon med N-methylanthranilsyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra methanol i 15%-ig utbytte 9-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-carbazol-1 -carboxylsyre-methylester med smeltepunkt 56°C. 2. Under betingelsene i eksempel 45 methyleres 5,6,7,8-tetra-hydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylester, og man får i 65%-ig utbytte 9-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carboxylsyre-methylester.

Eksempel 65

Under betingelsene i eksempel 6o forsåpes 9-methyl-5,6,7 ,8~ tetrahydrocarbazol-l-carboxylsyre-methylester, og man får efter omkrystallisasjon fra ethanol i 75%-ig utbytte 9-methyl-5,6,7,8-tet ra - hydrocarbazol-1-carboxylsyre med smeltepunkt 180°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbazol-derivater med den generelle f ormel:

hvor er hydroxymethyl, alkanoyloxymethyl, tetrazolyl, cyano, oximinocarbonyl, aminocarbonyl, carboxyl, deres salter med fysiologisk gddtagbare baser, deres estere méd fysiologisk ubetenkelige alkoholer og deres amider med fysiologisk ubetenkelige aminer, R^ til R^ er hydrogen, halogen, lavere alkyl, trifluormethyl eller lavere alkoxy, idec. R^ kan innta stillingene 3 eller 4j R^ og Rg har samme betydning som R^ til R^ eller-- danner sammen en 5- eller 6-leddet isocyclisk ring, og er en hydrocarbongruppe med 3 - 8 carbonatomer, eller når minst én av substituéntene R^ til R^ er forskjellig fra hydrogen, kan R^ også være hydrogen, methyl eller ethyl, karakterisert ved at tetrahydrocarbazol-derivater med den generelle formel II eller III:

hvor R^ til R^ er.som ovenfor angitt, dehydreres, en i 9-stillingen tilstedeværende sekundær aminogruppe eventuelt alkyleres, frie hydroxylgrupper eventuelt forestres eller forethres, estergrupper eventuelt forsåpes, og frie carboxylgrupper eller reaktive derivater derav eventuelt overføres i et salt, ester, amid, oximinocarbonyl, cyano, hydroxymethyl eller tetrazolyl.