DE2440880A1 - Neue 5, 6, 7, 8-tetrahydro-carbazolderivate - Google Patents

Description

• Neue 5, 6, 7, 8Tetrahydro-carbazol-Derivate Die Erfindung betrifft neue 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-carbazol-Derivate der allgemeinen Formel 1 worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgru.ppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R5 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R3 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und R8 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden Kohlenstoffrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 und R4 bis R7 einen von Elasserstoff verschiedenen Substituenten bedeutet, falls R1 eine freie Carboxylgruppe darstellt.
• Die neuen Carbazol-Derivate sind Strukturanaloge derjenigen Carbazol-Derivate, die in der unveröffentlichten Deutschen Patentanmeldung P 23 37 1542 beschrieben sind. Sie sind ebenso wie diese pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.
• Die neuen Carbazol-Derivate können unterschiedliche Substituenten R1 bis R8 besitzen, ohne bei topischer Anwendung ihre antiinflammatorische Wirksamkeit zu verlieren.
• Als Substituierten R1 kommen neben Hydroxymethylgruppen, Tetra zolylgruppen, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen und Aminocarbonylgruppen insbesondere auch Carboxylgruppen, deren Salze mit physiologischen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Aminen in Betracht. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe 1 seien beispielsweise die Alkali oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calziumsalz genannt.
• Physiologisch unbedenklische Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen- sein können, oder mit? Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, Alkenole, alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
• Alkohole, die sich zur Veresterung der in 1- Position befindlichen Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche; die einen Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl , Allyl-, Cyclopropylnethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl- Propinyl-, 3-Äminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert .-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-liethylbutyl-, Cyclopentyl-, Nexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Podecylrest besitzen Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die in 1- Position ständige Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Alkyl oder Alkanolrest oder funf-oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in-Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthylamin, das Isopropylamin, das Äthanolamin, das Dimethylamin, das -Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin., das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
• Ferner kann der Substituent R1 auch eine Alkanoyloxymethylgruppe sein, dessen Alkanoylgruppe vorzugsweise 1 - 8 Kohlenstoff atome besitzt. Als geeignete Alkanoylreste seien beispielsweise genannt: der Fermylrest, der Acetylrest, der Propionylrest, der Butylrest und der Hexanoylrest.
• Als niedere Alkylgruppen R2 bis R können vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgrup pe oder die tert.-Butylgruppe verwendet werden.
• Unter einem Halogenatom R2 bis R7 soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
• Unter einem gemeinsam von den Substituenten i?J und R7 gebildeten Rest eines fünf - oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes soll der Rest eines Cyclopentens, Cyclohexens oder Benzol'-verstanden werden.
• Geeignete 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Rg Kohlemrasserstoffreste sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die gewünschtenfalls durch drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppen oder durch Phenylgruppen substituiert sein können. Als Kohelnwasserstoffreste R8 seinen beispielsweise genannt: der Methylrest, der ethylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Hexylrest, der 3-Cyclopropylpropylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Benzylrest.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einVerfahren zur Herstellung der neuen Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist' daß man a) ein Cyclohexanon-Derivat der allgemeinen Formel II worin R4 bis R7 die obengenannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2, R3 und R8 die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, oder b) ein Cyclohexanon-Derivat der allgemeinen Formel IV worin R4 bis W die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin K1, R2, R3 und R8 die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, und gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift, und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.
• Für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a verwendet man vorzugsweise solche Cyclohexanon-Derivate-der al1gemeinen Formel II, in denen der Substituent X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt.
• Die Verfahrensvariante a kann ohne Verwendung von Katalysatoren durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, die Reaktion unter Verwendung von Lewis-Säuren, wie zum Beispiel Zinkchlorid, Bortrifluorid, Phosphorsaure oder Chlorwasserstoff als Watalysator durchzuSiLhren.
• Fuhrt man die Reaktion unter Verwendung substituierter Aniline durch, so wird das substituierte Anilin zweckmässigerweise im Überschuß, vorzugsweise mit 2 bis 10 molarem Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder Äther, wie, Dioxan, Dimethoxyäthan usw., eingesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann der Überschuß der hnl3.inkomponente als Lösungsmittel dienen.
• Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg.
• Führt man die Reaktion unter Normaldruck aus, so wird sie vorzugsweise. unter Schutzgasatmosphäre, z.B. Stickstoff-oder Edelgasatnosphäre, durchgeführt.
• Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels.mitbestimmt und beträgt 80 - 200°C, vorzugsweise - vor allem beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten 140 bis 150°C.
• Bei der Durchführung der Verfahrensvariante b erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 150°C und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der Fischer-Indol-Synthese her bekannten Katalysatoren wie z. B. Zinkchlorid, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid usw. durchgeführt werden. Als Lösungsnittel werden bevorzugt Essigsäure, Eisessig und Alkohole. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem Zinkchlorid oder in Polyphosphorsäure und Phsophorsäure erfögen.
• Die sich gewünschtenfalls anschließende AllRylierung einer in 9 Stellung vorhandenen sekundären Aminogruppen erfolgt ebenfalls nach den bekannten Methoden, die man üblicherweise zur N-Alkylierung von Indol-Derivaten verwendet.
• So kann man beispielsweise das Stickstoffatom des Carbazol-Ringes durch Umsetzung mit Metallhydriden oder Netallamiden - wie Natriumhydrid oder Natriumamid - metallieren und auf die so erhaltenen reaktiven Verbindungen die Halogenide (Chloride, Bromide oder Jodide) des letztlich gewünschten Kohlenwasserstoffrestes einwirken lassen. Für diese Reaktion, die bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0 OC bis 120 OC durchgeführt wird, werden vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder ljexamethylphosphorsäuretriamia verwendet Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Veresterung der freien Hydroxymethylgruppe erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden. Als mögliche Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung der Hydroxyverbindungen mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart aromatischer N-Heterocyclen wie Pyridin,. Collidin oder Lutidin oder in Gegenwart wässriger Lösungen von basischen Alkalimetallverbindungen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd genannt.
• Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester er folgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
• Beis'pielsweise -genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure 7 p-Toluolsulfonsäure oder von basis chen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, -Natiumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
• Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren. erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden, So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oacr Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode. ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
• Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer (I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umsetze Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführen, Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsaure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkai)carbonsäure estern der Alkohole umsetzen.
• Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
• Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliuilydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
• Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phophorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
• Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfo-lgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen.
• Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylarnin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen.
• Die sich als Gewunschtenfallsmaßnahme anschließende Umlfandlung reaktionsfähiger Carbonsäure-Derivate in Nitrile erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden, so zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprEchenden Aminocarbonylverbindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken läßt.
• Um aus reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren die entsprechenden. Hydroxymethylverbindung.en herzustellen, bedient man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Carbonsäureester in einem aprotischen halogenfreien Lösungsmittel, wie in Äthern (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther) mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diäthylaluminiumhydrid zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen reduzieren.
• Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
• Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens könnten beispielsweise folgende 5, 6, 7, 8-Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden: die 6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure, die 6-t-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure, die 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure, die 6-Chlor-5,6,7s8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure, die 9-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure, die 5,6-Diyhdro-11H-benzo[A]-carbazol-10-carbonsäure, die 3-Methoxy-5,6-diyhdro-11H-benzo[A]-carbazol-10-carbonsäure, und die Methylester, Äthylester sowie die Butylester dieser Säuren.
• Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
• Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung- auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoicle können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
• Bei den topisch wirksamen Carbåzol-Derivaten der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht.
• Darüberhinaus haben die Carbazol-Derivate den Vorteil, da15 sie eine geringe Toxität besitzen und eine gewisse antibakterielle und antifungale Wirksamkeit entfalten, welche bei der topischen Behandlung von Entzündungen durchaus erwünscht ist.
• Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkranirtingen.
• Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirk stoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005 % bis 5 % verwendet.
• Es wurde gefunden, daß neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch bekannte 5,6,?,8-Tetrahydrocarbazol-Derivate, die sich von denjenigen der allgemeinen Formel I dadurch unterscheiden, daß sie als Substituenten R1 eine freie Carboxylgruppe und als Substituenten R2 bis R8 jeweils Wasserstoffatome tragen, eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch Arzneimittel, die diese bekannten Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
• Die erfindungsgemäßen 5, 6, 7, 8-Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind darüberhinaus wertvolle Zwischenprodukte, die sich insbesondere zur Herstellung von antiinflammatorisch wirksamen Carbazol-Derivaten der allgemeinen Formel VI, worin R1 bis R8 die obengenannte Bedeutung besitzen, eignen.
• Die Dehydrierung der Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der Formeln II oder III mit Edelmetallkatalysatoren der Platingruppe zu dehydrieren. Als Edelmetallkatalysatoren eignen sich beispielsweise I'la-tinoxyd'atalysatoren oder insbesondere auch Palladium-Kohle-Katalysatoren.
• Die Reaktion wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumol, Anisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol- oder Chlortoluol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird durch die tiahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt etwa 100 - 2000C, vorzugsweise 130 - 180°C. Enthalten die Detrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II oder III Halogenatome, so können diese abgespalten werden, wenn man zur Reaktion ein halogenfreies Lösungsmittel verwendet; führt man die Reaktion in einem halogenhaltigen Lösungsmittel (die das gleiche Halogenatom enthalten wie die zu dehydrierende Verbindung) durch, dann kann man die Abspaltung der Halogenatone vermeiden.
• Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
• Beispiel 1 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure werden mit chlorwasserstoffhaltigem Methanol versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.
• Dann verdünnt man mit Methanol, neutralisiert die Lösung durch Schiitteln mit Amberlite IR 4n, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol um und erhält den 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäuremethylester in 75%iger Ausbeute vom Schmelzpunkt 130 0 (Isopropylalkohol).
• Beispiel 2 15,7 g 2-Amino-5-chlor-benzoesäure-methylester werden mit 0,5 g Zinkchlorid und 7,1 g 2-Broncyclohexanon versetzt und 5 Stunden lang auf 160°C erhitzt.
• Dann läßt man die Mischung erkalten, verdünnt mit Toluol wäscht die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
• Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol-Cyclohexanon umkristallisiert,und man erhält 4,5 g (= 42 ,) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 141 °C.
• Beispiel 3 1,2 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester werden 10 I1inuten lang in einer Mischung aus 15 ml Isopropylalkohol und 35%iger wässriger Natronlauge in einem 110°C heißen Bad gerührt. Dann destilliert man den Isopropylalkohol langsam ab, filtriert das Natriumsalz der 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure ab, wäscht es mit Äther und trocknet es.
• Das Salz wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Essigester extrahiert, der Extrakt eingeengt, der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 0,9 g (=80%) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 251°C.
• Beispiel 4 Unter den Bedingungen des Beispiel 2 wird 2-Brom-cyclohexanon mit 2-Amino-5-methyl-benzoesäuremethylester umgesetzt, und man erhält nach Umkristallisation aus Cyclohexan in 55%iger Asusbedeute den 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 111°C.
• Beispiel 5 Unter den Bedingungen des Beispiele 3 wird der 3-Methyl-5,6,7, 8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol in 75%iger Ausbeute die 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2250 C.
• Beispiel 6 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,05 % 4-Chlor-5, te 7, 8- tetrahydrocarbazo.l-l-carbonsäure-methylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812(R) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,35 % entsalztes Wasser Beispiel 7 1,000 g mikronisierter 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure-methylester (mittlere Korngröße: kleiner als 7 p) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt. Je 40 mg der Mischung werden in Steckkapseln abgefüllt. Das Inhalationsmittel kann nach Öffnen der Kapsel durch Einatmenj vorzugsweise durch Schnupfen, appliziert werden, oder man verwendet zur Applikation des Inhalationsmittels einen Spinhaler(R).

Claims (8)

Pa t entan sprüche

1) 5,6,7,8-Tetrahydro-carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R5 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, R6 und R7 diese gleiche Bedeutung wie R2 bis R5 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder -sechagliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und R8 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden 1 Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 und R4 bis R8 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten bedeutet, falls R1 eine freie Carboxylgruppe darstellt.

2) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsauremethylester.

3) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.

4) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.

5) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.

6) 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure.

methylester.

7) Arz neimittel dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei 5,6,7,8-Te-trahydro-carbazol-Derivate der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoylmethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe eine Oximiuocarbonylgi'uppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R5 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen, oder niedere Alkoxygruppen darstellen, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R5 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und R ein Wasserstoffatom oder einen 1-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

8) Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-carbazol-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine: Cyanogruppe~, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, und R7 die gleiche Bedeutung wie R2 bns R5 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und R8 8 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 und R4 bis R8 einen von Wassrstoff verschiedenen Substituenten bedeutet, falls R1 eine freie Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Cyclohexanon-Derivat der allgemeinen Formel II worin R4 bis R7 die obengenannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2, R3 und R8 die obengenannte Bedeutung besitzen kondensiert oder b) ein Cyclohexanon-Derivat der allgemeinen Formel IV worin R4 bis W die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1, R2, R3 und R8 die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, und gewünschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift, und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Cyanogruppen, Oximinocarbonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.