CH618432A5 - Process for the preparation of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine intended for the production of tablets - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyri-midinen der Formel I

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r (i)

worin Ri, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von Tabletten, welche eine Mischung eines 2,4-Di-amino-5-benzylpyrimidins der Formel I mit einem Sulfonamid in einer Menge von 80 bis 95 Gew.-% sowie ein Granuliermittel und ein Sprengmittel enthalten, wobei die Gesamtmenge der beiden Mittel nicht mehr als 20 Gew.-% beträgt und wobei die Teilchengrösse der Mischung kleiner als 40 (im ist und das Sprengmittel eine Quellkapazität von mehr als 5 ml/g aufweist, bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

(II)

worin entweder a) X und Y, wenn Z eine sekundäre aliphatische, hetero-cyclische oder aromatische Aminogruppe oder eine Alk-oxy- oder Thioalkylgruppe darstellt, zusammen eine zusätzliche Bindung; oder b) X Wasserstoff; und

Y und Z je eine Alkoxygruppe oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, mit Guanidin zum entsprechenden 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin umsetzt und letzteres reinigt und isoliert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel I

r (i)

worin Ri, R2 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstôffatomen bedeuten, welche als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von Tabletten, welche eine Mischung eines 2,4-Di-5 amino-5-benzylpyrimidins der Formel I mit einem Sulfonamid in einer Menge von 80 bis 95 Gew.-% sowie ein Granuliermittel und ein Sprengmittel enthalten, wobei die Gesamtmenge der beiden Mittel nicht mehr als 20 Gew.-% beträgt und wobei die Teilchengrösse der Mischung kleiner als 40 (im 10 ist und das Sprengmittel eine Quellkapazität von mehr als 5 ml/g aufweist, bestimmt sind.

2,4-Diaminopyrimidine sind nicht nur als Folsäure- und Folinsäure-Antagonisten für Mikroorganismen, die ein Bedürfnis für diese Nährstoffe aufweisen, bekannt, sondern auch 15 als Inhibitoren des Enzyms Dihydrofolatreduktase in Streptococcusfaecalis. Wenn man diese Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verwendet, wird eine stark potenzierte Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen als Ergebnis einer Sequenz-Blockierung des biochemi-2o sehen Reaktionsweges, der zu einer de novo-Synthese von Coenzymen-F führt, beobachtet. Daher werden die 2,4-Di-aminopyrimidine häufig als Sulfonamid-Potenzierungsmittel bezeichnet. Diese Potenzierung kann man sowohl in vitro als auch bei mit Staphylococcus- oder Proteus-Species infizierten 25 Mäusen zeigen. Tatsächlich ist der Potenzierungs-Effekt experimentell derart gesichert, dass erhebliche Erfolge bei der Behandlung von mit Mikroorganismen infizierten Tieren und Menschen erzielt worden sind.

Das üblicherweise weitaus am häufigsten verwendete 2,4-30 Diaminopyrimidin ist Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin], das gewöhnlich mit Sulpha-methoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-methylisoxa-zol] im Verhältnis 1 : 5 (Trimethoprim ^Sulphamethoxazol) kombiniert wird. Beispielsweise waren einige Jahre langTa-35 bletten erhältlich, die 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim enthielten.

Obwohl die Dosierung einer Kombination eines 2,4-Di-aminopyrimidins mit einem Sulfonamid, die nachfolgend als «aktiver Bestandteil» bezeichnet werden soll, in gewissem 40 Grade von der Art der zu behandelnden Infektion abhängt, ist es üblich, eine Dosierung von 100 bis 900 mg, z.B. etwa 500 mg, zu verwenden, die in einigen Fällen den erwachsenen Patienten zwei- oder mehrmals am Tage verabreicht wird. Diese Mengen an aktivem Bestandteil werden normalerweise 45 in Form einer Tablette verabreicht, in der die Menge an aktivem Bestandteil üblicherweise zwischen 60 und 80 Gew.-% liegt. Den Rest der Tablette machen normalerweise die üblichen Excipientien aus, wie z.B. Spreng- bzw. Zerfallbeschleunigungsmittel, Granulierungs- oder Bindemittel, Gleitmittel so und inerte Füllstoffe.

Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Verabreichung dieser Tabletten mit Schwierigkeiten verbunden, und zwar aufgrund ihrer notwendigerweise grossen Abmessungen, selbst wenn die Menge an aktivem Bestandteil nur 400 mg ausmacht und 55 einen überwiegenden Mengenanteil der Tablette von 80 Gew.-% darstellt. Weiterhin verstärken sich diese Schwierigkeiten, wenn - wie das oft der Fall ist - einem erwachsenen Patienten eine grössere Menge an aktivem Bestandteil, z.B. mehr als 600 mg, in einer Einzeldosis verabreicht werden soll. 60 Gewöhnlich ist der Patient nicht geneigt, solche Tabletten zu schlucken, falls ihre Grösse nicht herabgesetzt wird.

Ein weiterer Nachteil bestand bisher darin, dass eine Heraufsetzung des Mengenanteils an aktivem Bestandteil über 80 Gew.-% unter Verminderung der Gesamtgrösse der Tablette 65 zu schlechten T abletten-Eigenschaften geführt hat, wie z.B. langer Zerfalls- oder Auflösungszeit, hohen Brüchigkeits-Wer-ten und niedrigen Härte-Werten. Diese Merkmale sind augenscheinlich von grösster Bedeutung, vor allem deshalb, weil sie

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bestimmten medizinischen, von den Gesundheitsbehörden vieler Länder aufgestellten, Vorschriften nicht entsprechen könnten. Beispielsweise können ungenügende Tabletten-Eigenschaften ohne weiteres zu Abrieb oder Brüch der Ta-bletten während des Transportes führen, und der Patient würde dann nicht die erforderliche Menge an aktivem Bestandteil erhalten.

Es wurde nun gefunden, dass man zu Tabletten mit ausgezeichneten Eigenschaften gelangen kann, die einen höheren Mengenanteil an aktivem Bestandteil aufweisen, als es bisher möglich war. Tatsächlich können Tabletten hergestellt werden, die 95 Gew.-% oder sogar noch mehr an aktivem Bestandteil enthalten. Dies wird ermöglicht durch Verwendung eines aktiven Bestandteils, d.h. der Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid, der eine Teilchengrösse - entsprechend der nachstehenden Definition - von weniger als 40 (im aufweist. Da offenbar eine gleichzeitige Verminderung des Anteils an Excipientien mit der Verwendung eines hohen Mengenanteils an aktiver Komponente verbunden ist, weisen die erhaltenen Tabletten auch ökonomische^orteile gegenüber den bisherigen Tabletten auf.

Es wurde weiterhin gefunden, dass eine Zunahme der Quell-Kapazität - entsprechend der nachstehenden Definition - eines Sprengmittels mit einer entsprechenden Herabsetzimg der Zerfallzeit solcher Tabletten verbunden ist. Obwohl also die geringe Teilchengrösse des aktiven Bestandteils zu einer Verbesserung der Tabletten-Eigenschaften führt, stellt die Einbeziehung eines Sprengmittels mit einer Quell-Kapazität -entsprechend der nachstehenden Definition - von über 5,0 ml/g eine weitere Verbesserung dieser Eigenschaften dar. Insbesondere werden nunmehr überraschend kurze Zerfallzeiten auch bei Tabletten ermöglicht, die einen hohen Gehalt, z.B. 95 Gew.-%, an aktivem Bestandteil und gleichzeitig einen hohen Härte-Wert, z.B. 12 kg, aufweisen.

Die für den eingangs erwähnten Verwendungszweck bestimmten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der F ormel II

R1

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r y z worin entweder a) X und Y, wenn Z eine sekundäre aliphatische, hetero-cyclische oder aromatische Aminogruppe oder eine Alk-oxy- oder Thioalkylgruppe darstellt, zusammen eine zusätzliche Bindung; oder b) X Wasserstoff; und

Y und Z je eine Alkoxygruppe oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, mit Guanidin zum entsprechenden 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin umsetzt und letzteres reinigt und isoliert.

Bei der bestimmungsgemässen Verwendung zur Herstellung von Tabletten der eingangs erwähnten Art geht man in der Regel so vor, dass man das gereinigte Verfahrensprodukt mit einem Sulfonamid kombiniert und danach die Teilchengrösse der Kombination erforderlichenfalls unter 40 (im herabsetzt; dass man 80 bis 98 Gew.-% der Kombination granuliert unter Verwendung eines Granulierungsmittels zusammen mit einem Sprengmittel, das eine Quellkapazität von mehr als 5 ml/g aufweist und das entweder vor oder nach der

Granulierung hinzugefügt wird, wobei die Gesamtmenge der beiden Mittel nicht mehr als 20 Gew.-% beträgt; und dass man die erhaltenen Körner tablettiert, um die molekulare Wechselwirkung zwischen dem Sprengmittel und dem 2,4-Diamino--5-Benzylpyrimidin und/oder dem Sulfonamid und/oder dem Granulierungsmittel zu erleichtern, wobei Tabletten mit kurzer Zerfallzeit erhalten werden.

Die einzelne Tablette enthält zweckmässig mindestens 85 Gew.-%, vorzugsweise 90 Gew.-%, an aktivem Bestandteil, der bevorzugt in einem Gew.-Verhältnis von 1 : 20 bis 20 : 1, beispielsweise 1: 5,2,4-Diaminopyrimidin zu Sulfonamid vorliegt und der eine Teilchengrösse von über 1 |im, .vorzugsweise 2 (im, besitzt.

Weiterhin bevorzugt ist eine Tablette, die bis 5 Gew.-% eines Granulierungsmittels und 1 bis 5 Gew.-% eines Sprengmittels enthält, ebenso wie eine Tablette, enthaltend ein Quellmittel mit einer Quellkapazität - entsprechend der nachstehenden Definition - von über 10 ml/g.

Vorzugsweise enthält eine Tablette 100 bis 900 mg, z.B. 500 mg, an aktivem Bestandteil, wobei eine Tablette mit einem Gehalt an 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulphamethoxazol besonders bevorzugt ist.

Entsprechend der hier verwendeten Definition wird die Teilchengrösse des aktiven Bestandteils als «mittlerer Gewichtsdurchmessen) (engl, «weight median diameter»), abgekürzt «W.M.D.», festgelegt. Dementsprechend wird jedes Teilchen als Kugel mit einem Volumen, das identisch mit demjenigen des tatsächlichen Teilchens ist, angesehen, und der W.MJD. ist derjenige Durchmesser, dessen Zahlenwert so gross ist, dass 50 Gew.-% dieser hypothetischen Teilchen einen grösseren Durchmesser und 50 Gew.-% einen kleineren Durchmesser, als dieser Zahlenwert angibt, besitzen. Der W.M.D. kann unter Verwendung eines Counters-Zählers bestimmt werden, bei dem der aktive Bestandteil, der in einem Elektrolyten, bestehend aus einer wässrigen mit dem aktiven Bestandteil gesättigten Lösung von beispielsweise Natriumchlorid, dispergiert ist, durch eine enge Öffnung in ein Rohr geführt wird, an dessen beiden Seiten sich eine Elektrode befindet. Die Widerstandsänderungen beim Durchgang der Teilchen durch die Öffnung erzeugen Spannungsimpulse, deren Amplituden proportional den Teilchenvolumina sind. Die Impulse werden verstärkt und ihre Anzahl bei unterschiedlichen Schwellenwerten gezählt. Aus diesen Daten kann die Grössen-verteilung der dispergierten Teilchen und damit der W.M.D. bestimmt werden.

Die für die bestimmungsgemässe Verwendung im Einzelfall in Betracht kommende Teilchengrösse des aktiven Bestandteils hängt von dem vorgesehenen Gehalt der herzustellenden Tablette an aktivem Bestandteil ab. Soll der Gehalt an aktivem Bestandteil beispielsweise etwa 85 Gew.-% betragen, so ist eine Teilchengrösse von 20 bis 30 (im zweckmässig. Wenn hingegen der Gehalt an aktivem Bestandteil 95 Gew.-% betragen soll, so ist eine noch geringere Teilchengrösse, z.B. von weniger als 15 (im, vorzugsweise von weniger als 10 (im, zu empfehlen.

Die Teilchengrösse kann leicht mit Hilfe geeigneter Fällungsmethoden oder durch Vermählen der Teilchen mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtimg oder mittels anderer einem Fachmann für diesen Zweck bekannter Arbeitsweisen herabgesetzt werden. Vorzugsweise wird eine Hammermühle, entweder vom Starrhammer-Typ oder vom Schwinghammer-Typ, verwendet. Diese wird zweckmässigerweise mit einem Ventilator und einem Zyklonenscheider zum Sammeln des Materials kombiniert.

Gemäss der hier gegebenen Definition ist als Quellkapazität des Sprengmittels das Volumen (ml) anzusehen, bis zu dem 1 g einer Tablette, die 95 Gew.-% des trockenen Sprengmittels und 5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (K30) enthält,

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10

15

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60

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aufquillt, wenn sie mit überschüssigem Wasser bei einer Tem- oder Acylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffato-

peratur von 21 °C in Berührung gebracht wird. me besitzt, bedeutet, entsprechen, in Betracht.

Die Bestimmung der Quellkapazität wird zweckmässiger- Von diesen Verbindungen werden die nachstehend aufge-

weise, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt: führten besonders bevorzugt:

Man granuliert das Sprengmittel (2 g) mit Im 10%igem 5 Das bereits erwähnte Sulphamethoxazol; ferner Sulpha-

Polyvinylpyrrolidon (K30) und trocknet die erhaltenen Kör- dimethoxin [6-(4-Aminobenzolsulfonamido)-2,4-dimethoxy-

ner bei 60°C. Durch Verpressen der Körner bis zu einem Här- pyrimidin], Sulphadiazin [2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-

te-Wert von 12 kg erhält man Tabletten mit einem Durch- -pyrimidin], Sulphadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamido)-

messer von 15 mm und einem Gewicht von etwa 900 mg. Jede -5,6-dimethoxypyrimidin], Sulphaquinoxalin [2-Sulfonamido-

Tablette wird dann neu abgewogen und auf den Boden eines 10 -chinoxalin], Sulphadimidin [2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-

25-ml-Messzylinders gelegt. Eine Nylonscheibe von 8 mm -4,6-dimethylpyrimidin], Sulphafurazol [5-(4-Aminobenzol-

Dicke mit zwei Auskehlungen bildet ein dichtes aber gleiten- sulfonamido)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulphacetamid [N-

des Passstück in dem Messzylinder, das auf dem Oberteil der Sulphanilylacetamid], Von diesen wird Sulphamethoxazol

Tablette ruht. Die Auskehlungen sind einander gegenüber am besonders bevorzugt. Die genannten Sulfonamide können

Umfang der Scheibe im rechten Winkel zu ihrer Planebene 15 nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So angeordnet und erlauben es, dass man eine dünne Injektions- kann Sulphamethoxazol z.B. nach der Lehre der GB-PS

nadel zwischen Scheibe und Glaswand des Messzylinders ein- 814 276 hergestellt werden.

führen kann. Es wird ein 5-g-Gewicht auf die Nylonscheibe Es kann weiterhin erwünscht sein, einen geringen Anteil aufgebracht und Wasser durch eine der Auskehlungen in den eines geeigneten Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, in die die Tablette umgebenen Raum eingespritzt. Die andere Aus- 2o Tablette einzuführen, damit die Tablette nicht an den Stem-

kehlung bleibt offen, um die Luft entweichen zu lassen. Wenn peln und Formen der automatischen Tablettier-Vorrichtung der Wasserspiegel sich über dem Oberteil der Scheibe befin- hängenbleibt. Auch Farbstoffe und Konservierungsmittel det, kann man die Nadel entfernen und überschüssiges Was- können erwünschtenfalls hinzugesetzt werden.

ser, z.B. 25 ml, hinzufügen. Das Volumen unterhalb der Schei- Bei der Herstellung der Tabletten geht man zweckmäs-

be wird dann in regelmässigen Abständen aufgezeichnet, bis 25 sigerweise so vor, dass man ein Granulat, welches wie nach-

kein weiterer Anstieg der Absorption stattfindet. In einigen stehend beschrieben hergestellt worden ist, unter Verwendung

Fällen absorbieren Sprengmittel das Wasser unter Bildimg einer Standard-Vorrichtung tablettiert. Die Herstellung des eines viskosen Gels, wodurch die Absorptionsgeschwindigkeit Granulats kann, wie folgt, durchgeführt werden.

verlangsamt wird und ein längeres Zeitintervall von z.B. 48 Der aktive Bestandteil und das Sprengmittel werden in

Std. erforderlich ist, ehe die maximale Quellung erreicht wird. 30 trockenem Zustand bei niedriger Geschwindigkeit, z.B. 15 U/

Nach Beendigung des Quellvorganges wird das Endvolu- min., in einem Planetenmischer vermischt und dann für etwa men abgelesen und auf das entsprechende Volumen für lg 30 Minuten mit einer Granulierungslösung und notwendigen-

Tablette, d.h. die Quellkapazität, umgerechnet. Die gesamte falls zur Aufrechterhaltung der Konsistenz der Masse zusam-

Operation sollte vorzugsweise bei annähernd gleichbleibender men mit zusätzlichen Lösungsmitteln nass vermischt. Das

Raumtemperatur, zJB. bei 21°C, vorgenommen werden. 35 Material wird anschliessend vermählen und entweder in einer

Zu den Sprengmitteln, die eine Quellkapazität von über Schale oder im Fliessbett getrocknet. Das trockene Material

5 ml/g aufweisen und daher für die bestimmungsgemässe Ver- wird abgesiebt, wobei das Granulat mit einem Gleitmittel wendung geeignet sind, gehören Calcium-Carboxymethyl- versehen wird. Die Tablettierung des Granulats mittels einer cellulosen, wie E.C.G. 505, niedrig viskose Natriumcarboxy- üblichen Vorrichtung zur angegebenen Härte ergibt Tabletten methylcellulosen, wie Copagel, Pflanzengummiarten auf 40 der erforderlichen Grösse und Gestalt.

Guarbasis, wie Supercol U und Supercol G.F., Natriumalgi- Es sei daraufhingewiesen, dass die vorteilhaften Eigen-

nat, wie Alginate YZ, und Natrium-Stärke-Glykolate, wie schaften so hergestellter Tabletten hauptsächlich auf den

Primojel. Als Sprengmittel besonders bevorzugt sind Supercol Wechselwirkungen beruht, die zwischen dem Sprengmittel

U und Primojel. und dem 2,4-Diaminopyrimidin und/oder dem Sulfonamid

Zu den bestimmungsgemäss zu verwendenden Granulie- 45 und/oder dem Granulierungsmittel bestehen.

rungsmitteln gehören Stärke in Form von Pflanzenleimen, Die Zerfallzeit kann mit Hilfe des in der «British Pharma-

Stärkederivaten, wie Stärke-«Snow-Flake», Cellulosederivate, cepoeia 1968» beschriebenen Verfahrens bestimmt werden,

wie Methylcellulose, Gelatine und vorzugsweise Polyvinyl- wobei die Tablette in Wasser unter standardisierten Bedin-

pyrrolidon. gungen rasch bewegt wird, bis keine Bruchstücke mehr auf

Als Beispiele für die Verbindungen der Formel I sind zu 50 einem tragenden Drahtnetz verbleiben (vgl. Seiten 1366 bis nennen: 1367).

Trimethoprim,Diaveridin[2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy- in der «British Pharmacopoeia 1968» wird auch festgestellt, benzyl)-pyrimidin], 2,4-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl)- dass die Zerfallzeit für jede Tablette 15 Minuten nicht über--pyrimidin, Ormetoprim [2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-di- schreiten darf und dass diese Zeit erwünschterweise weniger methoxybenzyl)-pyrimidine], 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy- 55 als 10 Minuten, vorzugsweise weniger als 5 Minuten, betragen -5-bromobenzyl-pyrimidin und Pyrimethamin [2,4-Diamino- sollte, und zwar aus Sicherheitsgründen angesichts der unver--5-(4-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin]. Besonders bevorzugt meidbaren Schwankungen von Tablette zu Tablette. Neben wird Trimethoprim. dieser wesentlichen Vorderung wird allgemein empfohlen, Als Sulfonamide für die bestimmungsgemässe Verwen- dass der Feuchtigkeitsgehalt der Körner, aus denen die Tadung kommen insbesondere diejenigen, die der Formel III 60 blette hergestellt wird, unterhalb 2% liegen soll.

/ ». Die «Härte» einer Tablette stellt die Kraft, oder genauer

// \\ die Druckkraft, dar, die zu ihrer Zertrümmerung erforderlich

H N // \\ SO „ NH Q (HI) ist- Obwohl diese Kraft exakt nach verschiedenen Standard-

^ \ / ^ Methoden gemessen werden kann, ist die Monsanto-Arbeits-

\ / ss weise bequem und geeignet zur Prüfung der Tabletten. Im wesentlichen beruht diese Arbeitsweise auf der Verwendimg worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin- eines «Monsanto-Tabletten-Härteprüfgerätes», einer durch

-2-yl-, Pyrimidin-4-yl-, substituierte Isoxazolyl-, Chinoxalinyl- Aufzugfeder betätigten Vorrichtung, die radialen Druck auf

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die Kanten der Tablette auszuüben vermag, wobei die Zertrümmerungskraft von einer Skala auf der Trommel der Vorrichtung abgelesen wird.

Die Brüchigkeit einer Tablette ist ein Mass des Gewichtsverlustes, den eine Tablette durch Abrieb oder Stoss erleidet, und kann mit Hilfe eines «Roche-Friabilators» geprüft werden, wobei eine eingewogene Tablettenprobe, z.B. 6 g, für eine bestimmte Zeit, z.B. während 4 Minuten, in der Vorrichtung den durch eine Taumelbewegung verursachten Abriebkräften ausgesetzt wird, die mit einem Aneinanderreihen der Tabletten, einem Schütteln gegen Wandungen üblicherweise verwendeter Behälter oder einem Stoss entsprechend einem freien Fall aus 15,24 cm Höhe, wie er während der verschiedenen Stufen der Verpackung, Handhabung und des Transportes auftreten kann, vergleichbar sind.

Die Auflösungszeit einer Tablette kann man z.B. gemäss U.S.P. XVIII unter Verwendung einer Vorrichtung, enthaltend einen zylindrischen Siebkorb mit einer Maschengrösse von 1680 |im aus rostfreiem Stahl, ein bedecktes 1000-ml-Glasgefäss, ein Wasserbad von konstanter Temperatur und einen Motor mit variierbarer Geschwindigkeit bestimmen. Das Auflösungsmedium, das z.B. 0,6%ige Salzsäure mit einem pH-Wert von 1,2 sein kann, wird in das Gefass gegossen, das zuvor in das Wasserbad konstanter Temperatur gestellt worden ist. Man lässt das Medium eine Temperatur von 37°C erreichen. Es wird eine Tablette in den Korb gegeben und die Vorrichtung so zusammengesetzt, dass der Korb vollständig in dem Medium eintaucht. Der Korb wird, z.B. mit 120 U/min., rotiert und in regelmässigen Zeitabständen werden mit einer Injektionsspritze Proben genommen, die analysiert werden, z.B. durch Absorption im UV-Bereich.

Das nachstehende Beispiel 1 erläutert den Erfindungsgegenstand, während die Beispiele 2 bis 13 die bestimmungsgemässe Verwendung der nach dem erfindimgsgemässen Verfahren erhaltenen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der Formel I beschreiben.

Beispiel 1

2,4-Diamino-5-(3',4\5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin a) 32 g ß-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitril und eine Lösung von 19 g Guanidinhydrochlorid und 13 g Natriummethylat in 100 ml denaturiertem Äthanol werden 2Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. 31 ml Lösungsmittel werden eingedampft, und die Mischung wird auf 5°C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Ausbeute: 27 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt 198 bis 200°C.

Wenn man anstelle von denaturiertem Äthanol Methanol verwendet, erhält man 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach sechsstündigem Rückfüessen. Mit Isopropanol erfolgt die Reaktion in 2 Stunden und die Ausbeute beträgt 78%.

b) In gleicher Weise wie unter (a) beschrieben erhält man aus ß-2,4-Dimethylanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl-acrylo-nitril (Schmelzpunkt 123 bis 125 °C) die obengenannte Verbindung nach einer Reaktionsdauer von 4 Stunden in einer Ausbeute von 92%.

c) In gleicher Weise wie unter (a) beschrieben erhält man aus ß-3,4,5-Trimethoxyanilino-a-3,4,5-trimethoxybenzyl--acrylonitril (Schmelzpunkt 156 bis 161°C) die obengenannte Verbindung nach einer Reaktionsdauer von 3 Stunden in. einer Ausbeute von mehr als 90%.

Beispiel 2

Die Quellkapazität verschiedener Sprengmittel wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren bei einer Temperatur von 21°C geprüft. Jedes untersuchte Sprengmittel wurde dann in die Zubereitung eingebracht:

Gew./g

Sulphamethoxazol Trimethoprim Sprengmittel P.V.P. K 30

Dioctylnatriumsulphosuccinat Magnesiumstearat

800 160 19 20,8 • 0,8 10,0

Das Sulphamethoxazol und Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,6 (im hatte, wurden zu-20 sammen mit dem Sprengmittel vor der Zugabe einer P.V.P. (K30) und Dioctylnatriumsulphosuccinat in gleichen Teilen Alkohol und Wasser enthaltenden Lösung (260 ml) in einem Morton-Mischer trocken gemischt. Eine weitere Zugabe einer Lösung (200 ml), die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser 25 enthielt, erfolgte, bevor die feuchte Masse durch ein 1000-fim-Sieb geleitet wurde. Die erhaltenen Körner wurden in einem Fliessbett-Trockner 20 Minuten bei 70°C getrocknet, bevor sie durch ein 1000-(j,m-Sieb gesiebt wurden.

Magnesiumstearat, das vorher durch ein 125-jim-Sieb ge-30 siebt worden war, wurde zu den Körnern zugesetzt und das erhaltene Gemisch auf einer Manesty-D3-Rotationstablettier-maschine zu Tabletten komprimiert, die einen Härtewert von 12,0 kg (Monsanto) hatten. Die Charakteristika, insbesondere die Zerfallzeit, wurden dann für jede Zubereitung geprüft:

35 ——

Sprengmittel

Quellkapazität ml/g

Zerf allzeit Min.

«Supercol U»

23,1

1,08

«Primojel»

14,8

1,42

«Alginat YZ»

10,2

2,17

«Copagel»

5,2

3,17

«Supercol G. F.»

7,4

3,17

«E.C.G. 505»

6,0

7,67

«Cepocellulose»

4,8

>15

Alginsäure

4,6

>15

«Avicel PH 101»

3,4

>15

Reguläres «Veegum»

2,3

>15

«Crodamix U, 35»

1,6

>15

Maisstärke

1,3

>15

60 Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verwendung eines Sprengmittels mit einer Quellkapazität grösser als 5 ml in einer Zubereitung eine Tablette mit vorzüglichen Charakteristiken, insbesondere mit Bezug auf ihre Zerfallzeit, liefert.

65 Beispiel 3

800 g Sulphamethoxazol und 160 g Trimethoprim wurden gemischt und mit Hilfe einer mit einem B-1762-Sieb versehenen Apex-Zerkleinerungsmühle zerkleinert. Die Mühle mit

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vorwärtslaufenden Schermessern wurde mit mittlerer Geschwindigkeit betrieben, wobei man einen Wirkstoff mit einer Teilchengrösse von 10 (im erhielt. Das erhaltene Gemisch von Sulphamethoxazol und Trimethoprim wurde in einem Mor-ton-Mischer mit «Primojel» trocken gemischt.

20 g Gelatine wurden in 100 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Alkohol auf200 ml aufgefüllt wurde. Die erhaltene Lösung wurde zu dem trockenen Gemisch zugegeben, um seine Granulierung zu bewirken. Die erhaltene feuchte Masse wurde durch ein 1000-|im-Sieb gesiebt und in einem Fliess-bett-Trockner 20 Minuten bei 60°C getrocknet. Das trockene Granulat, das einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4% aufwies, wurde weiter durch ein 1000-p.m-Sieb gesiebt.

10 g zuvor durch ein 125-jj.m-Sieb gesiebtes Magnesiumstearat wurden zu dem Granulat zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettier-maschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 45 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von weniger als 0,2% komprimiert wurde.

Die Zeit, in welcher sich 50% der Tablette in 0,6%iger HCl (pH 1,2), nachstehend als bezeichnet, und die Zeit, in welcher 80% der Tablette sich in 0,6%igerHCl (pH 1,2), nachstehend als T80 bezeichnet, lösten, waren 7 bzw. 20 Minuten.

Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,5 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 505 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 4

4000 g Sulphamethoxazol und 800 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,6 (im hatte, wurden in • einem Beken-Mischer 10 Minuten mit 95 g «Primojel» gemischt. 100 g Gelatine wurden in 500 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Alkohol auf 1000 ml aufgefüllt wurde. Die erhaltene Lösung wurde zusammen mit einer Lösung (250 ml), die gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt, zu dem trockenen Gemisch zugesetzt und 20 Minuten gemischt. Die erhaltene feuchte Masse wurde dann mit Hilfe einer mit einem A 9 (0,635 cm) Sieb ausgestatteten Apex-Zerkleinerungsmühle zerkleinert. Danach wurde das erhaltene Granulat über Nacht bei 50°C auf Schalen getrocknet. Das Granulat, das einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,47% hatte, wurde weiter durch ein 1000-p.m-Sieb gesiebt.

50 g durch ein 125-jim-Sieb gesiebtes Magnesiumstearat wurde dem Granulat zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 46 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von weniger als 0,2% komprimiert wurde.

Die ^50" und Tgo -Werte betrugen 4 bzw. 11 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,56 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 505 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 5

4000 g Sulphamethoxazol und 800 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,6 fim hatte, wurden mit 95 g «Primojel» in einem Beken-Mischer 10 Minuten trocken gemischt. Eine Lösung (1300 ml) von 104 g Polyvinylpyrro-lidon (K30) und 4 g Dioctylnatriumsulphosuccinat in gleichen Teilen Alkohol und Wasser wurde zusammen mit einer weiteren Lösung (100 ml), die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt, dem trockenen Gemisch zugesetzt. Die feuchte Masse wurde 10 Minuten gemischt und dann mit Hilfe einer mit einem A9-Sieb ausgestatteten Apex-Zerkleinerungsmühle zerkleinert. Das erhaltene Granulat wurde über Nacht bei 50°C auf Schalen getrocknet. Das getrocknete Granulat, das einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,70% hatte, wurde dann durch ein 1000-(j.m-Sieb gesiebt.

50 g durch ein 125-p.m-Sieb gesiebtes Magnesiumstearat wurde den Körnern zugesetzt, worauf das Gemisch mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 12,4 kg, einer Zerfallzeit von 1 Mi-5 nute und 31 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von weniger als 0,2% komprimiert wurde.

Die Tg0- und T80-Werte betrugen 7 bzw. 29 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,33 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 508,8 mg und enthielt 400 mg 10 Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Ferner betrug die Zerfallzeit, wenn das Gemisch zur maximalen Härte (> 20 kg) verpresst wurde, 9 Minuten.

15 Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Abwandlung, dass das" «Primojel» durch «Supercol U» ersetzt wurde.

Das Tablettieren des Gemisches ergab Tabletten mit 20 einem Härtewert von 12,5 kg, einer Zerfallzeit von 1 Minute 45 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von < 0,2%.

Die Tgo- und Tso-Werte betrugen 8 bzw. 31 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,42 mm, einenDurchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 503,8 mg und enthielt 400 mg Sul-25 phamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch zusätzlichen zur maximalen Härte (> 20 kg) verpresst wurde, betrug die Zerfallzeit 9 Minuten.

30 Beispiel 7

Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde wiederholt mit der Abwandlung, dass «Primojel» durch «Alginate YZ» ersetzt wurde.

Nach dem Tablettieren des Gemisches erhielt man Ta-35 bletten mit einem Härtewert von 12 kg, einer Zerfallzeit von 1 Minute 53 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von weniger als 0,2%.

Die Ts0- und T80-Werte betrugen 9 bzw. 31 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,40 mm, einen Durchmesser 40 von 11 mm, ein Gewicht von 504,0 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch zusätzlich zur maximalen Härte (>20 kg) verpresst wurde, betrug die Zerfallzeit 5 Minuten und 25 Sekunden.

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Beispiel 8

400 g Sulphamethoxazol und 80 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,8 |im hatte und 24 g «Primojel» wurden in trockenem Zustand 10 Min. in einem Z-50 Messer-Mischer gemischt. Eine Lösung aus 16 g Gelatine, 1 g Dioctylnatriumsulphosuccinat, 57 g Alkohol und 80 g gereinigtem Wasser wurde hergestellt. Die Lösung wurde mit den Pulvern während 10 Minuten mit geringer Geschwindigkeit feucht gemischt. Die feuchte Masse wurde durch ein 1000-jim-55 Sieb gesiebt. Das erhaltene Granulat wurde in einem Fliessbett bei 60°C während 30 Minuten bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,86 getrocknet.

Das getrocknete Granulat wurde durch ein 1000-|im-Sieb gesiebt und mit 4,8 g durch ein Sieb von 125 |im gesiebtes 60 Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettiermaschine zu . Tabletten mit einem Härtewert von 14,5 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 58 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von 0,46 g verpresst.

65 Die Tg0- und Tg0-Werte betrugen 2 Minuten bzw. 3 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,8 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 526 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 9

400 g Sulphamethoxazol und 80 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,8 (im hatte, 80 g «Primojel» und 30 g Lactose wurden wie in Beispiel 8 granuliert. Das Granulat wurde bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,43% getrocknet und anschliessend durch ein 1000-|i,m-Sieb gesiebt. Dann wurden 4,8 g Magnesiumstearat, das vorher durch ein 125-p.m-Sieb gesiebt worden war, mit dem Granulat vermischt und das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Mane-sty-D3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 14,8 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 1 Minute und 53 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von 0,34% komprimiert.

Die Tgo- und T80-Werte betrugen 2 bzw. 4 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 6,3 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 572 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 10

80 g Sulphamethoxazol und 400 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 28,4 |xm hatte, 96 g vorgelierte Stärke und 16 g «Primojel» wurden 10 Minuten in trok-kenem Zustand in einem Z-Messer-Mischer gemischt. Das erhaltene Pulver wurde mit 200 g gereinigtem Wasser 10 Minuten lang feucht gemischt. Dje feuchte Masse wurde durch ein 1000-(im-Sieb gesiebt. Danach wurde das erhaltene Granulat bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,25% getrocknet.

Dem getrockneten Granulat wurden 4,8 g vorher durch ein 125-|im-Sieb gesiebtes Magnesiumstearat zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 9,8 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 6 Minuten und 10 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von 0,30% komprimiert wurde.

Die T50- bzw. Tg0-Werte betrugen 5 und 11 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 6,69 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 597 mg und enthielt 80 mg Sulphamethoxazol und 400 mg Trimethoprim.

Beispiel 11

400 g Sulphamethoxazol und 40 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11 p,m hatte, und 32 g «Primojel» wurden 10 Minuten in trockenem Zustand gemischt. Dann wurde eine Lösung aus 28 g Polyäthylenglycol 5000 und 122 g gereinigtem Wasser hergestellt. Das zuvor hergestellte Pulver wurde mit dieeser Lösung 10 Minuten feucht gemischt. Das Granulat wurde, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt und bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,1% getrocknet.

4,8 g Magnesiumstearat, das vorher durch ein 125-|xm-Sieb gesiebt worden war, wurden zu dem getrockneten Granulat zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch mit Hilfe einer Manesty-D3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 14,4 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit

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von 7 Minuten und 15 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von 0,33% komprimiert wurde.

Die T50- bzw. -Werte betrugen 14 und 35 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 5,50 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 545 mg und enthielt 440 mg Sulphamethoxazol und 40 mg Trimethoprim.

Beispiel 12

400 g Sulphamethoxazol und 80 g Trimethoprim, deren Mischung eine Teilchengrösse von 11,8 (im hatte, und 96 g «Alginate YZ» wurden 10 Minuten in trockenem Zustand gemischt. Das erhaltene Pulver wurde dann mit einer Lösung aus 16 g Polyvinylpyrrolidon (K30), 80 g Alkohol und 100 g gereinigtem Wasser 10 Minuten feucht gemischt und zwar mit geringer Geschwindigkeit. Das Granulat wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,0% getrocknet.

Das getrocknete Granulat wurde durch ein 1000-|xm-Sieb gesiebt und mit 4,8 g Magnesiumstearat, Teilchengrösse 125 |i,m, versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Hilfe einer Manesty-BB3-Rotationstablettiermaschine zu Tabletten mit einem Härtewert von 12,7 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 6 Minuten und 25 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von 0,2% komprimiert.

Der T80-Wert betrug 5 Minuten. Jede Tablette hatte eine Dicke von 6,7 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 597 mg und enthielt 400 mg Sulphamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 13

1000 g Sulphadiazin und 200 g Trimethoprim, deren Gemisch eine Teilchengrösse von 15 um hatte, wurden in einem Z-Messer-Mischer 10 Minuten mit 23,8 g «Primojel» gemischt. 26 g Polyvinylpyrrolidin, K30 und 1 g Dioctylnatriumsulphosuccinat wurden in 130 ml gereinigtem Wasser gelöst und die Lösung mit Alkohol auf 260 ml aufgefüllt.

Die erhaltene Lösung wurde zu dem trockenen Gemisch zusammen mit 120 ml einer Lösung, die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt, 10 Minuten gemischt. Die erhaltene feuchte Masse wurde durch ein 1000-|im-Metallsieb geleitet und 20 Minuten in einem Fliessbett-Trockner bei 70°C getrocknet. Die Körner, die einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,46% aufwiesen, wurden weiter durch ein 1000-|xm-Metallsieb geleitet.

5 g Magnesiumstearat, die vorher durch ein 125-(im-Sieb gesiebt wurden, setzte man zu den Körnern zu und komprimierte das erhaltene Gemisch auf einer Manesty D3-Rota-tionstablettiermaschine. Man erhielt Tabletten mit einem Härtewert von 10,5 kg (Monsanto), einer Zerfallzeit von 2 Minuten und 25 Sekunden und einem Brüchigkeitswert von weniger als 0,2%. Jede Tablette hatte eine Dicke von 4,94 mm, ein Gewicht von 502 mg und enthielt 400 mg Sulphadiazin und 80 mg Trimethoprim.

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