DE2506099A1

DE2506099A1 - Pharmazeutische formulierungen zur oralen verabfolgung

Info

Publication number: DE2506099A1
Application number: DE19752506099
Authority: DE
Inventors: David Harden; John Spence; Allan John Torode
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-13
Publication date: 1975-08-21
Also published as: NO146043B; JPS5545043B2; CS220306B2; FR2260993A1; GB1499672A; GT197960431A; HK23980A; ES434688A1; HU171536B; DK143247B; DE2506099C2; NL7501680A; PH14575A; CY1052A; IL46629A0; DK52875A; CA980688A; IE40599B1; JPS50116627A; DOP1979002763A

Description

DR. BERG DIFL-ING. STAPF PATENTANWÄLTE ?5Q6Q99

8 MÖNCHEN TO. MAUERKIRCHERSTR. 4B ■ * * V V

Anwaltsakte 25 747 1 3. FEB 1375

The Wellcome Foundation- Ltd, London/England

"Pharmazeutische Formulierungen zur oralen

Verabfolgung"

Diese Erfindung "betrifft pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination eines 2,^Diaminopyrimidine mit einem Sulfonamid enthalten, wobei diese Formulierungen zur oralen Verabfolgung geeignet sind.

Die 2,4-Diaminopyrimidine sind nioht nur als FoI- und

A440 _2-

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(0811) MS272 9*7043 «63310 TalagraMMi IERGSTAPFTATENT MOndM« THEX OS 24 SfO IEKO i Bonki Baywfcd» Vanimbonk MBmJmh 453100 PettKfndci MSadMii «5343

Folinsäureantagonisten in Mikroorganismen "bekannt, die diese Nährstoffe benötigen, sondern ebenso als Inhibitoren der Enzymdihydrofolat-Reduktase in Streptococcus faeoalise Wenn diese Verbindungen zusammen mit SuIfonamiden verwendet werden, beobachtet man eine starke, potensie'rende Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroben als Ergebnis der folgenden Blockierung des biochemischen Weges, der zu der de novo Synthese von Koenzymen ϊ¹· Hence führt. Es werden daher die 2,4-Diaminopyrimidine häufig als SuIfonamidpotentiatoren bezeichnet» Diese Potentierung kann sowohl in vitro als auch in Mäusen,die mit Staphylococcus oder Proteus Specie infiziert sind, nachgewiesen werden» Tatsächlich ist der potensierenden Wirkung zuzuschreiben, daß beträchtliche Erfolge bei der Behandlung von mikrobiell-infizierten Tieren und Menschen erzielt werden konnten.

Das am häufigsten verwendete 2,4-Diaminopyrimidin ist Trimethoprim /2,4-Diamino-5-(3»4» 5—trimethoxybenzyl)-pyrimidin/, das gewöhnlich mit Sulfamethoxazol /5-(4-Aminobenzolsulfonamid-5-methylisoxazol7 im Verhältnis 1*5 (Trimethoprim s Sulfamethoxazol) verwendet wird,, So sind beispielsweise Tabletten, die 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim enthalten, seit einigen Jahren auf dem Markt. Obgleich die Dosierung einer Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem SuIfonamid,wobei nachfolgend diese Kombination als Wirkstoff bezeich-

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net wird, im gewissen Ausmaß von der Art der Infektion, die "behandelt werden soll, abhängig ist, ist es üblich, eine Dosierung von 100 bis 900 mg, beispielsweise etwa 500 mg zu verwenden, wobei diese Dosis in einigen Fällen erwachsenen Patienten zweimal oder mehrmals täglich verabfolgt wird. Solche Mengen Wirkstoff werden normalerweise in Form einer Tablette verabfolgt, in der der Wirkstoff gewöhnlich in einem Anteil zwischen 60 und 80 io (Gew/Gew) vorhanden ist. Den Restanteil der Tablette nehmen normalerweise herkömmliche Excipienten wie tablettenauflösende Mittel, Granulierungs- und Bindemittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe ein.

Zur Zeit bringt die Verabfolgung dieser Tabletten häufig Schwierigkeiten mit sieh wegen ihrer notwendigerweise großen Größe, · selbst wenn die Wirkstoffmenge so nieder wie 400 mg ist und dieser in der Tablette einen so hohen Anteil wie 80 $ (Gew/Gew) einnimmt. Diese Schwierigkeiten erhöhen sich aber noch wenn eine große Menge Wirkstoff, beispielsweise mehr als 600 mg, einem erwachsenen Patienten in einer einzigen Dosis zugeführt werden soll, wie dies oftmals der lall ist. Bs wurde daher gewöhnlich festgestellt, daß ein Patient es ablehnt solche Tabletten zu schlucken, es sei denn, daß ihre Größe verringert wird.

Es hat sich weiterhin als unvorteilhaft erwiesen, den * Anteil des Wirkstoffs über 80 $ (Gew/Gew) zu erhöhen

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und dadurch die Gesamtgröße der Tablette zu verringern. Dies hat bisher zu mangelhaften Eigenschaften der Tablette geführt, nämlich einer langen Zerfalls- oder Auflösungszeit, einem hohen Brüchigkeits- oder geringem Härtewert. Diese Eigenschaften sind offensichtlich von besonders großer Bedeutung, in erster Linie deshalb, weil sie nicht bestimmten medizinischen Standardbestimmungen entsprechen, die durch Gesundheitsbehörden in vielen Ländern gefordert werden. So können beispielsweise schlechte Tabletteneigenschaften zum Abrieb oder zur Bruchbildung der Tabletten während des Transports führen und der Patient wäre außerstande, die geforderte Menge an Wirkstoff aufzunehmen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Tablette mit ausgezeichneten Eigenschaften mit einem höheren Anteil an vorhandenem Wirkstoff als dieser bisher erreicht werden konnte, hergestellt werden kann. Tatsächlich kann die Tablette so hergestellt werden, daß sie einen Anteil so hoch wie 95 i° (G-ew/Gew) oder höher enthalten kann. Dadurch ist es möglich, einen Wirkstoff zu verwenden, d.h. die Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid, der eine Partikelgröße, wie nachfolgend noch definiert, geringer als 40/um hat. Weil eine Verringerung des Anteils der Excipienten offensichtlich mit der Verwendung eines hohen Anteils an Wirkstoff einhergeht, weisen die erhaltenen Tabletten wirtschaftliche Vorteile gegenüber

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den bisherigen Tabletten auf.

Es wurde weiterhin gefunden, daß eine Erhöhung des Aufquellvermögens, nachfolgend noch definiert, eines tablettenauflösenden Büttels mit einer entsprechenden Abnahme der Verfallzeit einer tablette der Erfindung verbunden ist. Obgleich die geringe Partikelgröße des Wirkstoffs eine Verbesserung der Eigenschaften der Tablette mit sich bringt, bringt der Einbau eines tablettenauflösenden Mittels mit einem größeren Aufquellermögen, nachfolgend noch definiert, als 5,0 ml/g eine weitere Verbesserung dieser Eigenschaften. Im besonderen sind nunmehr überraschend niedere Zerfallszeiten, auch bei Tabletten mit einem hohen Gehalt, beispielsweise 95 $ (Gew/Gew) an Wirkstoff möglich, wobei diese gleichzeitig einen hohen Härtewert, wie 12 kg aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Tablette, die 80 bis 98 $ (Gew/Gew) einer Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid, ein tablettenauflösendes und ein Granulierungsmittel enthält, wobei die Gesamtmenge dieser beiden zuletzt genannten Mittel nicht höher als 20 $ (Gew/Gew) der Formulierung ist, worin die Partikelgröße der Kombination geringer als 40/um ist, und das tablettenauflösende Mittel ein Aufquellvermögen, wie nachfolgend noch definiert, größer als 5 ml/g aufweist.

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Im "besonderen enthält die Tablette wenigstens 85 7° (Gew/Gew), vorzugsweise 90 fo (G-ew/G-ew) Wirkstoff, der wünschenswerterweise in einem Verhältnis von 1:20 bis 20:1, beispielsweise 1:5 (2,4-Diaminopyrimidin : SuIfonamid) vorhanden ist und der eine Partikelgröße größer als 1 /um, vorzugsweise von 2/um, aufweist.

Darüberhinaus wird eine Tablette die 1 bis 5 i° (G-ew/G-ew) G-ranulierungsmittel und 1 bis 5 $ (G-ew/G-ew) tablettenauflösendes Mittel enthält, weiter bevorzugt, da sie eine Tablette ist, die ein tablettenauflösendes Mittel enthält, das ein Aufquellvermögen, wie nachfolgend definiert, größer als 10 ml/g hat„

Eine Tablette, die 100 bis 900 mg Wirkstoff, beispielsweise etwa 500 mg enthält, bildet eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wobei eine Tablette, die Trimethoprim (80 mg) und Sulfamethoxazol (400 mg) enthält, einen besonders bevorzugten Gegenstand der Erfindung bildet.

Die Partikelgröße des Wirkstoffs wird hier als "Durchschnitts-Gewicht sdur chmesser" definiert, nachfolgend als W.M.D'. bezeichnet. Dabei wird jeder Partikel als eine Kugel angesehen, deren Volumen identisch ist mit dem tatsächlichen Partikel und der W.M.D.-Wert ist der "Durchmesser", wobei 50 Gew·^ dieser hypothetischen Kugel einen größeren Durchmesser als die angegebene Zahl und 50 ^(Gew.?S) einen

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geringeren Durchmesser als diese Zahl aufweist. Der W.M.D.-Wert kann mittels einem Coulter-Zähler "bestimmt werden, wobei der Wirkstoff dispergiert in einem Elektrolyt, der eine wäßrige Lösung von beispielsweise Natriumchlorid, gesättigt mit dem Wirkstoff enthält, durch eine kleine Düse in eine Röhre geleitet wird, die auf der anderen Seite in eine Elektrode eingetaucht ist. Die Änderungen des Widerstands, in dem Maße wie Partikel die Düse durchlaufen, bilden Spannungsimpulse,deren Amplituden proportional sind den Yolumen der Partikel. Die Impulse werden verstärkt und die Anzahl bei unterschiedlichen Schwellenwerten gezählte Aus diesen Werten kann die Größenverteilung der suspendierten Partikel und damit der WoM.D.-Wert bestimmt werden.

Die besondere Partikeigröße des Wirkstoffs, wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird von dem vorgesehenen Gehalt der fertigen Tablette abhängen. Wenn man beispielsweise 85 $ (Gew/Gew) Wirkstoff in der Tablette wünscht, kann die Partikelgröße beispielsweise' zwischen 20 und 30/um liegen. Wenn man andererseits einen 95$igen (Gew/Gew) Gehalt an Wirkstoff wünscht, ist es angeraten, eine noch geringere Partikelgröße, beispielsweise geringer als 15/um, vorzugsweise etwa 10 /um, zu verwenden«,

Die Partikelgröße des Wirkstoffs kann leicht durch Ausfällungsverfahren oder durch Mahlen der Partikel mittels

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irgendeiner Vorrichtung oder mittels irgendeinem anderen Verfahren, das dem Fachmann für diesen Zweck geeignet erscheint, erreicht werden. Im besonderen wird eine Hammermühle bevorzugt, die entweder eine solche mit einem festen oder einem Schwinghammer sein kann und zweckmäßigerweise mit einem Ventilator und einem Zyklon zum Sammeln des Materials versehen ist.

So wie sie hier verwendet wird, wird das Aufquellvermögen eines tablettenzerlegenden Mittels als das Volumen (ml) definiert, auf das 1 g einer Tablette, die 95 i° (Gew/G-ew) trockenes tablettenzerlegendes Mittel und 5 ⁰A (G-ew/Gew) Polyvinylpyrrollidon (K30) enthält, aufquellen kann, wenn sie mit einem Wasserüberschuß bei einer Temperatur von 21 C in Kontakt kommt. Sie wird dadurch bestimmt, daß man das tablettenauflösende Mittel (2 g) mit 10 io Polyvinylpyrrolidon (K30) (1 ml) granuliert und die erhaltenen Granulate bei 6O⁰C trocknet. Durch Verpressen der Granulate auf einen Härtewert von 12 kg erhält man Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von etwa 900 mg. Jede Tablette wird dann genau gewogen und auf den Boden eines 25 ml Meßzylinders gegeben-Eine Nylonscheibe von 8 mm Stärke und mit zwei Auskehlungen bildet ein dichtes, aber gleitendes Paßmaß im Meßzylinder, wobei sie über der Tablette bleibt. Die Auskehlungen sind entgegengesetzt zueinander an der Peripherie der Scheibe in rechten Winkeln zu ihrer Ebene angebracht und

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ermöglichen die Aufnahme einer dünnen Nadel (die für eine subkontane Injektion geeignet ist) zwischen der Scheibe und der G-laswandung des Meßzylinders. Ein 5 g Gewicht wird auf die Nylonscheibe gelegt und Wasser durch eine der Auskehlungen in den die Tablette umgebenden Raum gespritzt. Die andere Auskehlung ermöglicht den Austritt der Luft. Wenn der Y/asserstand über der Oberfläche der Scheibe ist, kann die Nadel entfernt und Wasser bis zum Überschuß, z_oB„ 25 ml, zugegeben werden. Das Volumen unter der Scheibe wird dann in Zeitabständen bestimmt, bis keine weitere Zunahme der Absorption erfolgt. Ih manchen Fällen absorbieren tablettenauflösende Mittel, Wasser unter Bildung von viskosen G-elen und dies senkt die Absorptionsgeschwindigkeit, da ein längerer Zeitraum, wie 48 Stunden, erforderlich ist, bevor ein maximales Aufquellen erreicht ist.

Die Beendigung des Aufquellens des Endvolumens wird abgelesen und auf den entsprechenden Wert für 1 g Tablette korrigiert und man erhält auf diese Weise den Wert des Aufquellvermögens. Das gesamte Verfahren sollte vorzugsweise bei einer ungefähr konstanten Raumtemperatur, beispielsweise 21 0, durchgeführt werden.

Zu tablettenauflösenden Mitteln, die ein Aufquellvermögen größer als 5 ml/g aufweisen und daher in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Kalzium-

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carboxymethylcellulo sen, wie E. C₀ G-. 505, Natriumcarboxymethylcellulosen mit geringer Viskosität, wie Gopagel, pflanzliche Harze auf G-uarbasis, wie Supercol U und Superool G-.F., Fatriumalginat, wie Alginat YZ und Natriumstärkeglykolate, wie Primojel, wobei als tablettenauflösende Mittel insbesondere Supercol U und Primojel bevorzugt werden.

Zu Granulierungsmitteln, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Stärke in Form von Pflanzenschleim, Stärkederivate, wie Stärke "Snow Flake", Cellulose Derivate, wie Methylcellulose, G-elatine und vorzugsweise Polyvinylpyrrolidin.

Zu 2,4-Diaminopyrimidinen,die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören solche der allgemeinen Formel (i)

(D

worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe iat, wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder X eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist, wenn R ein Wasserstoffatom ist. Vorzugsweise ist X eine substituierte Benzylgruppe der Formel (II),

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(II)

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worin die Reste R , R und R gleich oder -Verschieden sind und jeder, unabhängig von dem anderen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom

1 2 sein kann oder die Reste R und R zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe bilden.

Zu Beispielen für Verbindungen die in den Bereich der Formel (i) fallen, gehören das vorausbezeichnete Trimethoprim, Diaveridin ( 2,4-Diamino-5-(;5,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin ), 2,4-Diamino-5-(3,4>6-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Ormetoprim ( 2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin ), 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-5-brombenzyl)-pyrimidin und Pyrimethamin-( 2,4-Diamino~5-(4-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin ). Die besonders bevorzugte Verbindung ist Trimethoprim.,

Zu Sulfonamiden, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören solche der allgemeinen Formel (ill),

SO₂ NH Q (III) ,

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worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-, Pyrimidn-4-yl-, eine substituierte Isoxazolyl-, eine Chinoxalinyl- oder eine Acylgruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist.

Zu Beispielen für bevorzugte Sulfonamide, die in den Bereich, der allgemeinen Formel (III) fallen, gehören das vorausbezeiohnete Sulfamethoxazol, Sulfadimethoxin ( 6-(4-Aminobenzolsulfonamido)-2,4-dimethoxypyrimidin ), Sulfadiazin ( 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin ), Sulfadoxin ( 4-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5,6-dimethoxypyrimidin ), Sulfachinoxalin ( 2-Sulfonamido-chinoxalin ), Sulfadimidin ( 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-4»6-d'imethylpyrimidin ), SuIfafurazol ( 5-(4-Aminob"enzolsulfonamido )-3,4-dimethylisoxazol ) und SuIfacetamid ( N-SuIfanilylacetamid ). Die besonders bevorzugte Verbindung ist Sulfamethoxazol.

Die 2,4-Diaminopyrimidine und die Sulfonamide können mittels einer Anzahl geeigneter Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden, beispielsweise können die 2-4-Diamino-5-benzylpyrimidine zweckmäßigerweise entsprechend der Beschreibung der Britischen Patentschrift 1 261 455 hergestellt werden, während Sulfamethoxazol beispielsweise nach dem in der Britischen Patentschrift 814 276 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

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Ss ist weiterhin wünschenswert, einen geringen Anteil eines geeigneten Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, der Tablette einzuverleihen, um dadurch zu vermeiden, daß die Tablette an den Stempel- und Prägeplatten der automatischen Tablettiervorrichtung haftet. Weiterhin können, wenn gewünscht, Farbstoffe und Konservierungsmittel zugegeben werden.

Die Erfindung betrifft in weiterer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf einer Standardvorrichtung eine Formulierung tablettiert, die 80 bis 98 °/o (Gew/Gew) eine Y/irkstoffkombination aus einem 2,4-Diaminopyrimidin mit einem Sulfonamid, ein tablettenauflösendes Mittel und ein Granulierungsmittel enthält, wobei die Gesamtmenge der beiden zuletzt genannten Mittel nicht größer als 20 $ (Gew/Gew) der Formulierung ausmacht, die Partikelgröße der Wirkstoffkombination geringer als 40 /um ist und das tablettenauflösende Mittel ein Aufquellvermögen, wie vorausgehend definiert, größer als 5 ml/g hat₀ Der Wirkstoff und das tablettenauflösende Mittel werden in trockenem Zustand bei langsamer Geschwindigkeit, beispielsweise etwa 15 IJpM, in einem Planetenmischer gemischt, danach bis zu etwa 30 Minuten mit einer Granulierungslösung zusammen mit zusätzlichem Lösungsmittel, soweit erforderlich, naß gemischt, um die erforderliche Konsistenz der Masse zu erhalten. Das Material kann dann gemahlen und

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entweder auf Trockenblechen oder im Wirbelbett getrocknet werden. Das trockene Material wird gesiebt und es wird ein Gleitmittel den so hergestellten Granulaten zugege- ben. Durch Pressen der Granulate auf einer Standardvorrichtung auf die angegebene, geforderte Härte, erhält man dann Tabletten der gewünschten Größe und Formgebung,

Die Bezeichnung (Gew/Gew) wird hier so verwendet, daß sie das Gewichtsverhältnis des angegebenen Excipienten oder Wirkstoffs zu dem Gesamtgewicht der Tablette angibt.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die vorteilhaften Eigenschaften einer nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Tablette in erster Linie den Wechselwirkungen zuzuschreiben sind, die zwischen dem tablettenauflösenden Mittel und jedem oder einem 2,4-Diaminopyrimidin, SuIfonamid und Granulierungsmittel besteht„

Die Tablettenauflösungs- oder Zerfallzeit kann nach dem im British Pharmacopoeia 1968 beschriebenen Verfahren bestimmt werden, das darin besteht, daß man unter standardisierten Bedingungen in Wasser die Tablette schnell bewegt, bis keine Fragmente auf einem tragenden Drahtsieb zurückbleiben (siehe Seiten 1366 bis 1367).

In der British Pharmacopoeia 1968 ist weiterhin angegeben, daß die Zerfallszeit einer Tablette 15 Minuten nicht übersteigen darf, diese Zeit aber wünschenswerter Weise ge-

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ringer als 10 Minuten, insbesondere unter 5 Minuten, aus Sicherheitsgründen im Hinblick auf nicht vermeidbare Änderungen von Tablette zu Tablette betragen sollte. Zusätzlich zu dieser grundsätzlichen Forderung ist im allgemeinen empfohlen, daß der Feuchtigkeitsgehalt des Granulats, aus dem die Tablette hergestellt wird, unter 2 $ sein sollte»

Die "Härte" einer Tablette kann als Kraftbedarf zu ihrer Zerstörung oder genauer als Bruchfestigkeit definiert werden, und obgleich diese genau nach verschiedenen Standardverfahren gemessen werden kann, hat sich das Monsanto-Verfahren als am zweckmäßigsten und geeignetsten zum Prüfen der erfindungsgemäßen Tablette herausgestellt. Dieses Verfahren besteht darin, daß man einen "Monsanto Tablet Hardness Tester" verwendet, eine Vorrichtung, die mit Federspannung arbeitet und die geeignet ist, einen radialen Druck auf die Kante der Tablette auszuüben, wobei die Zertrümmerungskraft an einer Skala am Schlitten der.Vorrichtung abzulesen ist„

Die Brüchigkeit einer Tablette ist ein Maßstab für den Gewichtsverlust den eine Tablette durch Abrieb oder Stoß erleidet und sie kann durch einen "Roche Friabilator" geprüft werden, bei dem eine gewogene Probe von Tabletten, beispielsweise 6 g, in der Vorrichtung eine gewisse Zeit', beispielsweise 4 Minuten, dem durch die Trommelwirkung

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verursachten Abrieb unterworfen werden. Die Untersuchung ist Tergleichbar dem Aneinanderreihen der Tabletten oder dem Geschütteltwerden gegen die Wandungen ihres Behälters. bei allgemeiner Verwendung und Stoßen die sich aus dem freien Fall von 15 cm ergeben, wie diese während den verschiedenen Stufen der Verpackung, Handhabung und Transport sich ergeben können.

Die Auflösungszeit einer Tablette kann beispielsweise nach TJ.S.P. XVIII bestimmt werden, wozu man eine Vorrichtung verwendet, die aus einem zylindrischen Korb aus rostfreiem Stahl, Maschenweite 1680 /um, einem abgedeckten Glasgefäß mit einem Passungsvermögen von 1000 ml, einem bei konstanter Temperatur gehaltenen Wasserbad und einem Regelmotor besteht. Das lösungsmedium, das beispielsweise 0,6$- ige Salzsäure, Ρτχ1>2 sein kann, wird in das Gefäß gegossen, das vorausgehend in das Bad mit konstanter Temperatur eingetaucht wurde und man läßt dann das Medium 37⁰C erreichen. Die Tablette wird in den Korb gegeben und die Vorrichtung so eingestellt, daß der Korb völlig im Medium eingetaucht ist. Den Korb läßt man dann sich beispielsweise mit 120 UpM drehen und es werden Proben in Zeitabständen mit einer Spritze entnommen und beispielsweise auf ihr U.V.-Absorbtionsvermögen untersucht.

Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung sind, der nachfolgenden Beschreibung der Ausführungsformen der Er-

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findung zu entnehmen, wobei diese Ausführungsformen die Erfindung in keiner Weise einschränken-sollen.

Beispiel 1

Das Aufquellvermögen einer Vielzahl von tablettenauflösenden Mitteln wurde nach dem vorausgehend beschriebenen Verfahren bei einer Temperatur von 21⁰C bestimmt. Jedes untersuchte Mittel wurde der nachfolgenden Formulierung zugegeben:

	Gewicht (g)
Sulfamethoxazol	800
Trimethoprim	160
tablettenauflösendes Mittel	19
P.V.P. K3O	20.8
Dioctylnatriumsulfosuccinat	0.-8
Magnesiumstearat	10«0

Sulfamethoxazol und Trimethoprim, ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11,6 /um, wurde zusammen mit dem tablettenauflösenden Mittel in einem "Morton-Mischer" gemischt, bevor eine Lösung (260 ml) zugegeben wurde, die P.V.P. K30 und Dioctylnatriumsulfosuccinat in gleichen Anteilen Alkohol und Wasser enthielt. Später wurde eine Lösung (200 ml), die gleiche Anteile Alkohol und Wasser enthielt, zugegeben, bevor man die angefeuchtete Masse ein Sieb mit 1000/um durchlaufen ließ. Die erhaltenen Granulate wurden 20 Minuten bei 70⁰C in einem Wirbelbett-^boekner getrocknet, bevor man sie ein Sieb von 1000/um durchlaufen ließ·

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Magnesiumstearat, das man vorausgehend duroh ein Sieb Ton 125/um hatte laufen lassen, wurde den Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch in einer "Manesty D3"-Tablettiermaschine unter Bildung von Tabletten mit einem Härtewert von 12,0 kg (Monsanto) verpreßt. Die Eigenschaften, im besonderen die Auflösungszeit, wurden von jeder Tablettenformulierung bestimmt.

Tablettenauf- Aufquellvermögen Tablettenauflölösendes Mittel sungszeit/Min.

Supercol U	23,1	1,08
Primojel	14,8	1,42
Alginate YZ	10,2	2,17
CopageI	5,2	3,17
Supercol G₀F₀	7,4	3,17
E.CG. 505	6,0	7,67
Cepo-Cellulose	4,8	715
Alginsäure	4,6	>15
Avicel PH 101	3,4	>15
Veegum regular	2,3	>15
Crodamix U.35	1,6	?15
Maisstärke	1,3	>15

Die Ergebnisse zeigen, daß man bei Verwendung eines tablettenauflösenden Mittels mit einem Aufque11vermögen größer als 5 ml in einer Formulierung eine Tablette mit

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überlegenen Eigenschaften, im besonderen im Hinblick auf ihre Auflösungszeit, erhält.

Beispiel 2

Sulfamethoxazol (800 g) und Trimethoprim (160 g) wurden gemischt und dann durch eine "Apex^Zerkleinerungsmühle, die mit einem B. 1762-Sieb ausgestattet war, geleitet» Die Mühle ließ man bei mittlerer Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Sohneidscheiben laufen, so daß man einen Wirkstoff mit einer Partikelgröße von 10/um erhielt. Das erhaltene Gemisch von Sulfamethoxazol und Trimethoprim wurde trocken mit Primojel (20 g) in einem Morton-Mischer gemischt.

Gelatine (20 g) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung mit Alkohol auf 200 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde dem trockenen Gemisch zugegeben um dessen Granulierung zu erreichen. Die erhaltene feuchte Masse wurde durch ein 1000/um Sieb gesiebt und bei 60⁰G 20 Minuten inn Wirbelbettrockner getrocknet. Die getrockneten Granulate hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 $ und wurden durch ein 1000/um Sieb gesiebt.

Magnesiumstearat (10 g), vorausgehend durch ein Sieb von 125/um gesiebt, wurde zu den Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch auf einer "Manesty DJ"-Rotationstablettiermaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt, die einen Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), eine Tabletten--

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zerfallszeit von 45 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,2 $ hatten.

Die Zeit um 50 $> der Tablette in 0,6$iger HCl (p_H 1,2) zu lösen, nachfolgend als Τ,-q bezeichnet, und die Zeit um 80 ^ der Tablette in 0,6$iger HCl (p_H 1,2) zu lösen, nachfolgend als T_Q0 bezeichnet, betrug 7 bzw. 20 Minuten« Jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,5 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein G-ewicht von 505 mg und enthielt 400 mg SuIfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 3

Sulfamethoxazol (4000 g) und Trimethoprim (800 g), ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11,6/um, wurde mit Primojel (95 g) in einem "Beken"-Mischer 10 Minuten trockengemischt. Gelatine (100 g) wurde in (500 ml) Wasser gelöst und die Lösung mit Alkohol auf 1000 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde zu dem trockenen Gemisch zusammen mit einer Lösung (250 ml) zugegeben, die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt, und 20 Minuten gemischt. Die erhaltene feuchte Masse wurde dann durch eine "Apex"-Zerkleinerungsmühle, die mit einem A9 (6,3 mm) Sieb ausgestattet war, laufen gelassen und die Granulate wurden auf Trockenblechen Übernacht bei 5O⁰C getrocknet. Die Granulate, die einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,47 i° hatten, wurden dann durch ein 1000 /um Sieb laufen gelassen.

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llagnesiumstearat (50 g), vorausgehend durch ein Sieb von 125/um gesiebt, wurde au den G-ranulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch auf einer "Manesty D3"-Tablettiermaschine verpreßt, wodurch man Tabletten mit einem Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), eine Zerfallszeit von 46 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,2 $ erhielte

Die Ir_1n- und T_QO-Werte waren 4 bzw» 11 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5>56 mm, einen Durch messer von 11 mm, ein Gewicht von 505 mg» wobei sie 400 SuIfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim enthielt»

Beispiel 4

Sulfamethoxazol (4000 g) und Trimethoprim (800 g), ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11,6 /um, wurden trocken mit Primojel (95 g) in einem "Beken"-Mischer 10 Minuten gemischt. Eine Lösung (1300 ml) P.T.P.K30 (104 g) und Dioctylnatriumsulfosucoinat (4g) in gleichen Teilen Alkohol und Wasser wurde dem trockenen Gemisch zusammen mit einer weiteren Lösung (100 ml) zugegeben, die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt. Die feuchte Masse wurde 10 Minuten gemischt und dann durch eine "Apex"-Zerkleinerungsmühle mit einem A9-Sieb laufen gelassen. Die erhaltenen Granulate wurden auf Trockenblechen bei 50⁰C übernacht getrocknet. Die trockenen Granulate hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,70 ^ und wurden durch ein 1000/um Sieb laufen gelassen«

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Magnesiumstearat (50 g), das man vorausgehend durch ein 125/um Sieb laufen ließ, wurde den Granulaten"zugegeben und das Gemisch auf einer "Manesty D3"-Rotationstablettiermaschine verpreßt, wodurch man Tabletten erhielt, die- einen Härtewert von 12,4 kg, eine Auf1ösungszeit von 1 Minute und 30 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,2% aufwiesen.

Die Tr-n- und T_Qn-Werte waren 7 bzw. 29 Minuten und jede pu ου

der Tabletten hatte eine Stärke von 5,33 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 508,8 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch auf eine maximale Härte (>20 kg) gepreßt wurde, war die Zerfallszeit 9 Minuten.

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, ausgenommen daß anstelle von Primojel Supercol U verwendet wurde.

Durch Pressen des Gemischs erhielt man Tabletten mit einem Härtewert von 12,5 kg, einer Auflösungszeit von 1 Minute und 45 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von <0,2 #.

Die T₁-Q- und TgQ^Werte waren 8 bzw. 31 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,42 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 503,8 mg und enthielt

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400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim-,

Wenn das Gemisch auf maximale Härte (>20 kg) verpreßt wurde, betrug die Tablettenauflösungszeit 9 Minuten.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel wurde wiederholt, außer daß anstelle von Primojel Alginate YZ verwendet wurde_β

Durch Verpressen des G-emischs erhielt man Tabletten mit einem Härtewert von 12 kg, eine Tablettenauflösungszeit von 1 Minute 53 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,2 tfo.

Die T₁-Q- und ToQ-Werte waren 9 bzw. 31 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,40 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 504,0 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch auf maximale Härte (>20 kg) gepreßt wupde, betrug die Tablettenauflösungszeit 5 Minuten und 25 Sekunden.

Beispiel 7

Sulfamethoxazol (400 g) und Trimethoprim (80 g), das Gemisch derselben hatte eine Partikelgröße von 11,8/um, und Primojel (24 g) wurden in trockenem Zustand 10 Minuten in einem PfIeiderer-Miseher gemischt. Eine Lösung

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die Gelatine (16 g), Dioctylnatriumsulfosuccinat (1 g), Alkohol (57 g) und gereinigtes V/asser (80 g) enthielt, wurde hergestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten mit den Pulvern unter Verwendung einer langsamen Geschwindigkeit naß gemischt. Die feuchte Masse ließ man durch ein 1000/um Sieb laufen. Die erhaltenen Granulate wurden in einem Wirbelbett bei 60⁰O 30 Minuten auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,86 <?o getrocknet.

Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb, das 1000/um lichte Weite aufwies, gesiebt und Magnesiumstearat (4-,8 g), gesiebt auf 125/um, wurde mit den Granulaten gemischt und das erhaltene Gemisch auf einer"ManeBty D3"-Rotationstablettiermaschine verpreßt, wodurch man Tabletten erhielt, die einen Härtewert von 14,5 kg (Monsanto), eine Tablettenauflösungszeit oder Zerfallszeit von 58 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von 0,46 % hatten.

Die Τ,-Q-und T_8Q-Werte waren 2 Minuten bzw. 3 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,8 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 526 mg und enthielt 400 mg SuIfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 8

Sulfamethoxazol (400 g) und Trimethoprim (80 g), ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11,8/um, Primojel (80 g) und laktose (30 g) wurden, wie in Beispiel 7 beschrieben, granuliert. Die Granulate wurden auf einen

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Feuchtigkeitsgehalt von 1,43 $ getrocknete

Nach Sieben durch ein 1000/um Sieb wurde Magnesiumstearat (4>8 g), das man vorausgehend durch ein 125/um Sieb hatte laufen lassen, mit den Granulaten gemischt und das erhaltene Gemisch wurde auf einer "Manesty D3"-Drehtablettiermaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die einen Härtewert von 14,8 kg (Monsanto), eine Tablettenauflösungszeit von 1 Minute 53 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von 0,34 $ hatten. Die T₅₀- und T_8Q-Werte waren 2 Minuten bzw. 4 Minuten und jede der Tabletten· hatte eine Stärke von 6,3 nun, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 572 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 9

Sulfamethoxazol (80 g) und Trimethoprim (400 g), ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 28,4/um, vorgelierte Stärke (96 g) und Primojel (16 g) wurden in trockenem Zustand 10 Minuten in einem Pfleiderer-Knetsr gemischt. Gereinigtes Wasser (200 g) wurde naß mit dem Pulver 10 Minuten gemischt. Die feuchte Masse wurde durch ein 1000/um Sieb laufen gelassen und dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,25 $> getrocknet.

Magnesiumstearat (4»8 g), vorausgehend durch .ein 125/um Sieb gesiebt, wurde den getrockneten Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch auf einer "Manesty D3"-

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Rotationstablettiermaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt, die einen Härtewert von 9,8 kg (Monsanto), eine •Tabletten"zerfallezeit von 6 Minuten 10 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,30 $ hatten. Die T₅₀" ^{und T}80~^W'^er"^b® ^wa~ ren 5 Minuten bzw. 11 Minuten und jede Tablette hatte eine Stärke von 6,69 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 597 mg und enthielt 80 mg Sulfamethoxazol und 400 mg Trimethoprim.

Beispiel 10

Sulfamethoxazol (400 g) und Trimethoprim (40 g), ihr Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11 /um und Primojel (32 g) wurden in trockenem Zustand 10 Minuten gemischt° Eine Lösung, die Polyäthylenglykol 6000 (28 g) und gereinigtes Wasser (122 g) enthielt, wurde hergestellt» Die Lösung wurde mit dem Pulver 10 Minuten naß gemischt. Die Granulate wurden wie in Beispiel 7 hergestellt. Sie wurden auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,1 fo getrocknet.

Magnesiumstearat (4,8 g), vorausgehend durch ein 125/um Sieb gesiebt, wurde den trockenen Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisoh auf einer Manesty D3-Rotationstablettiermaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt, die einen Härtewert von 14,4 kg (Monsanto), eine Tablettenzerfallszeit von 7 Minuten 15 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,33 $ aufwiesen. Die S₅₀" ^{und T}80~^Wer*^{e waren} 14 bzw. 35 Minuten und jede Tablette hatte eine Stärke

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von 5,50 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 545 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 40 mg Trimethoprim.

Beispiel 11

Sulfamethoxazol (400 g) und Trimethoprim (80 g), ihr.Gemisch hatte eine Partikelgröße von 11,8/um, und Alginate YZ (96 g) wurden in trockenem Zustand 10 Minuten gemischt. Eine Lösung, die Polyvinylpyrollidan K.30 (i6 g) , Alkohol (80 g) und gereinigtes Wasser (100 g) enthielt, wurde hergestellt und dann mit dem Pulver 10 Minuten unter Verwendung einer langsamen Geschwindigkeit naß gemischt.

Die Granulate wurden wie in Beispiel 1 hergestellt und "" auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,0 $ getrocknet. Die trockenen Granulate wurden durch ein 1000/um Sieb gesiebt und Magnesiumstearat (4,8 g), gesiebt auf 125 /um, wurde mit den Granulaten gemischt und das erhaltene Gemisch auf einer Manesty BB5-Rotationsmaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt, die einen Härtewert von 12,7 kg (Monsanto), eine Tablettenauflösungszeit von 6 Minuten 25 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von 0,2 $ hatten«

Der T₈₀-Wert betrug 5 Minuten und jede Tablette hatte eine Stärke von 6,7 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 597 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol

und 80 mg Trimethoprim. ·

P at ent an Sprüche t

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Claims

Patentansprüche :

(?) Tablette mit dem Gehalt einer Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid, eines Granulierungsmittels und eines tablettenauflösenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination eine Partikelgröße, wie vorausgehend definiert, von weniger als 40 /um hat und in einer Menge von 80 bis 98 io (G-ew/G-ew) vorhanden ist, die Gesamtmenge der beiden Tablettierungsmittel nicht mehr als 20 ^ (Gew/Gew) beträgt und das tablettenauflösende Mittel ein Aufquellvermögen, wie vorausgehend definiert, größer als 5 ml/g hat,

2. Tablette gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie wenigstens 85 i° (Gew/ Gew) Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid enthält.

5. Tablette gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie wenigstens 90 io (Gew/Gew) Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins _mit einem Sulfonamid enthält.

4. Tablette gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie etwa 95 $ (Gew/Gew) Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid enthält.

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5. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 5 ^ (Gew/Gew) Granulierungsmittel enthält.

6. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 5 ^σ/ο (Gew/Gew) tablettenauflösendes Mittel enthält«

7. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Kombination eines 2,4-DiaminOpyrimidins mit einem Sulfonamid geringer als 30 /um ist. . -

8o Tablette gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Partikelgröße geringer als 20/um ist.

9„ Tablette gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Partikelgröße etwa 10/um ist.

10. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das tablettenauflösende Mittel ein Aufq.uellvermögen größer als 10 ml/g hat.

11. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das

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Verhältnis 2,4-Diaminopyrimidin zu Sulfonamid 1 s 20 bis 20:1 ist.

12. Tablette gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis 2,4-Diaminopyrimidin zu Sulfonamid 1:5 ist.

13· Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzei. chnet, daß sie 100 bis 900 mg Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid enthält.

14. Tablette gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß sie etwa 500 mg Kombination eines 2,4-Diaminopyrimidins mit einem Sulfonamid enthält.

15· Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 2,4-Diaminopyrimidin eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) ist,

worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, wenn R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder X eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist wenn E ein Wasserstoffatom ist.

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16. Tablette gemäß Anspruch 15₅ dadurch gekennzeichnet , daß X eine substituierte Benzylgruppe der allgemeinen Formel (II) ist,

E¹

OH₂ (/ \__Ώ2 (II)'

12 3
worin die Reste R , R und R gleich oder verschieden und jeder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Was-

1 2 serstoffatom sein kann oder die Reste R und R zusammen eine Alkylendioxygruppe mit' 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können.

17. Tablette gemäß Anspruch 16, dadurch ge -^ kennzeichnet , daß das 2,4-Diaminopyrimidin Trimethoprim ist.

18. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet', daß das Sulfonamid eine Verbindung der allgemeinen !Formel (III) ist,

SO₂ — UH — Q (III)

worin Q eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidn-2-yl-,

-32-

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Pyrimidin-4-yl-, eine substituierte Isoxazolyl-, eine Chinoxalinyl- oder Aoylgruppe, worin die Alkylgruppe
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ist.

19. Tablette gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß das Sulfonamid Sulfamethoxazol ist.

20. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulfamethoxazol enthält.

21. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulierungsmittel Polyvinylpyrrolidon ist.

22. Tablette gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das tablettenauflösende Mittel Primojel ist.

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