FI62219C - Foerfarande foer framstaellning av snabbt soenderfallande tabletter - Google Patents

Description

RdS^l fBl KUULUTUSJULKAISU Λ00^0 UTLÄGCNINGSSKMFT 62219

c (45) Patani ci i;:y P.-ir,,. i cy 10 10 MIC

(51) K».ik.3/i»*t.a.3 A 61 K 9/20 Τ5039Θ SUOMI —FINLAND (^) 1λ 02.75

(22) HakimlspUvi — AMdknlnpdkg 1J

(23) Alkupitvt—GIKlgh«t«d>| 13.02.75 (41) Tullut lulklMkfl — Blhrtt offmllg 15 · 08.75

PatanttW j* rekisterihallitus (44) NlhttvtkripMon j« kwiL|ulkalMin pvm. — 31.08.82

Patent- och ragisterstyralsM ' ' AmMcm «Ktagd och utl.skrifun pubikmd (32)(33)(31) Pyydetty muoUcmi —Begird prtorttet lb.02. Jb

Englanti-England(GB) 6758/7^ (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.I., Englanti-England(GB) (72) Allan John Torode, Basildon, Essex, David Harden, Sidcup, Kent,

John Spence, Bickley, Kent, Englanti-England(GB) (7^) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä nopeasti hajoavien tablettien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av snabbt sönderfallande tabletter 2,4-diaminopyr imdiinit ovat kuten tunnettua ei ainoastaan foolihapan ja foliinihapon antagonisteja mikro-organismeissa, jotka vaativat näitä ravinteita, vaan myös entsyymin dihydrofolaatti-reduktaasin estoaineita mikro-organismissa Streptococcus faealis. Käytettäessä näitä yhdisteitä yhdistelmänä sulfonamidien kanssa todetaan voimakas tehostunut vaikutus mikrobien laajaspektriä vastaan johtuen biokemiallisen johtoradan sulkeutumisesta, mikä johtaa koe-entsyymien F. de-novo-synteesiin. Siten 2,4-diaminopyrimidiinejä nimitetään sulfonamidien tehos-tusaineiksi. Tämä tehostuminen voidaan todeta sekä in vitro että hiiressä, joka en infektoitu Staphylococcus- tai Proteus-lajeilla. Sellaisen voimistuneen vaikutuksen yhteydessä saadut kokemukset osoittavat, että huomattavaa menestystä en saatettu hoidettaessa mikrobien infektoimia eläimiä ja ihmisiä.

Kaikkein yleisemmin käytetty 2,4-diamincpyrimidiini on trimeteprimi /2,4-diamino-5 (3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini/, jota tavallisesti käytetään 6221 9 2 sulfametoksatsolin ^3-(U-aminobentseenisulfonamido-5~raetyyli-isoksatsoli7 kansss suhteessa 1:5 (trimetoprimi: sulfametoksatsoli). Esin, tabletteja, jotka sisältävät UOO mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia, on käytetty useita vuosia.

Vaikkakin 2,^-diaminopyrimidiinin ja sulfonamidin yhdistelmän annoksen suuruus, jota yhdistelmää nimitetään aktiiviseksi ainesosaksi, riippuu jossain määrin käsiteltävästä infektiolajista, käytetään tavallisesti annosmäärää 100-900 mg, esim. noin 500 mg, joka annosmäärä eräissä tapauksissa annetaan aikuisille potilaille kahdesti tai useammin päivää kohti. Sellaiset määrät aktiivista ainesosaa annostellaan tavallisesti tabletin muodossa, jossa aktiivista ainesosaa on tavallisesti 6ϋ-3θ paino-νί. Jäljellä oleva määrä tabletista käsittää tavanomaisia lisäaineita, kuten hejotusainetta, rakeistus- tai sideainetta, liukkaaksitekevää ainetta ja tehotonta täyteainetta.

Näiden tablettien annostelussa esiintyy kuitenkin usein vaikeuksia johtuen niiden suuresta koosta, vieläpä silloin kun aktiivisen ainesosan määrä on niinkin pieni kuin UOO mg ja se käsittää tabletista niinkin paljon kuin 80 paino-2. Lisäksi nämä vaikeudet tulevat suuremmaksi silloin kun suurempi määrä aktiivista ainesosaa, esim. yli 600 mg annetaan aikuiselle potilaalle yhtenä annoksena kuten usein on tapana. Tällöin on tavallisesti todettu, että potilas ei pysty nielemään sellaisia tabletteja ilman että niiden kokoa pienennetään.

Tässä yhteydessä on todettu, että suurentamalla aktiivisen ainesosan määrää yli 30 paino-%:iin tabletin koon pienentämiseksi, johtaa se huonoihin tabletti-ominaisuuksiin, kuten pitkään hajoamis- tai liukenemisaikaan, korkeaan haurausar-voon tai matalaan kovuusarvoon. Uänä ominaisuudet ovat erittäin tärkeitä pääasiallisesti siitä syystä, että terveysviranomaiset useissa maissa vaativat tiettyjen lääkenormien mukaisia ominaisuuksia. Esim. huonot tabletti-ominaisuudet voivat johtaa tablettien kulumiseen tai murenemiseen kuljetuksen aikana ja potilas ei sen johdosta saa vaadittavaa määrää aktiivista ainesosaa.

Nyt on todettu, että voidaan saada tabletti, jolla on erinomaiset ominaisuudet käyttämällä suurempaa määrää aktiivista ainesosaa kuin mitä tähän saakka on mandollista. keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa tabletti, joka sisältää niinkin paljon kuin 95 paino-Ji tai vieläpä enemmän aktiivista ainesosaa. Tämä on tehty mahdolliseksi käyttämällä aktiivista ainesosaa, so. 2,U-diaminopyrimidiinin ja sulfonamidin yhdistelmää, jonka osaskoko kuten myöhemmin määritellään on pienempi kuin Ium. rloska käytettäessä suurempaa pitoisuutta aktiivista ainesosaa voidaan vastaavasti vähentää lisäaineiden määrää niin saadulla tabletilla on taloudellisia etuja verrattuna aikaisempiin tabletteihin.

3 .6221 9

Myös can todettu, että hajotusaineen paisumiskyky, kuten nyöhenmin määritellään, on yhteydessä keksinnön mukaisen tabletin hajoamisajan vastaavaan pienenemiseen. Siten vaikkakin aktiivisen aineosan pienenmällä osaskoolla aikaansaadaan tabletin ominaisuuksien paraneminen, niin hajotusaineella, jonka paisumiskyky kuten määritellään en suurempi kuin 5,0 ml/g, aikaansaadaan näihin ominaisuuksiin lisäparannusta. Erikoisesti yllättävän pienet hajoamisajat ovat myös mahdollisia tableteilla, joilla en suuri pitoisuus, esim. 95 paino-% aktiivista ainetta ja samanaikaisesti suuri kovuusarvo, kuten 12 kg.

Siten keksinnön mukaisesti on aikaansaatu menetelmä nopeasti hajoavien tablettien valmistamiseksi puristamalla koostumusta, joka sisältää trimetoprimin ja sulfonamidin, edullisesti sulfametoksatsolin yhdistelmän suhteessa 1:20-20:1 ja rakeistusainetta ja hajotusainetta mahdollisesti muiden lisäaineiden ohella, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että se sisältää sellaista trimetoprimin ja sul-fonamidin yhdistelmää, jonka hiukka skoko en alle 40 /osa, määrässä 80-98 % (paino/ paino) ja sellaista hajotusainetta, jonka paisumiskyky on suurempi kuin 5 ml/g.

Erikoisesti valmistetaan tabletti, joka sisältää ainakin 85 paino-%, edullisesti 90 paino-% aktiivista ainetta, ja jonka osa skoko on suurenpi kuin 1 yum, edullisesti 2/an. Lisäksi tabletti, joka sisältää 1-5 paino-% rakeistusainetta ja 1-5 paino-% hajotusainetta, on edullinen tabletin sisältäessä sellaista hajotusainetta, jonka paisumiskyky kuten myöhemmin määritellään on suurempi kuin 10 ml/g. Tabletti, joka sisältää 100-900 mg aktiivista aineosaa, esim. noin 500 mg, on vielä edullisempi, kun taas tabletti, joka sisältää, trimetoprimia (80 mg) ja sulfametoksatsolia (400 mg) on kaikkein edullisin.

US-patentissä 3 679 794 on kuvattu spesifinen hajotusaine, jolla en suuri paisumiskyky, mutta siinä ei ole ehdotettu että sellaista hajotusainetta käyttäen voidaan valmistaa tabletteja, joilla on suuri väkevyys (< 80 %) . Esimerkkien mukaan saadaan tabletteja, jossa on aktiivista ainetta 72 % (esimerkki 1; laktoosi täyteaineena); 3,6 % (esimerkki 2); 77 % (esimerkki 4) ja 5,4 % (esimerkki 5).

DE-hakemusjulkaisu 2 150 921 kuvaa sulfonamidia ja trimetoprimia sisältävää tablettia, jossa aktiivisen aineosan väkevyys on tarkalleen 80 % (48 mg 60 mg:ssa).

On huorattava ettei tableteille ole esitetty mitään fysikaalisia ominaisuuksia; 80 % on pidettävä maksimina, jossa hajotusaineen kanssa käytetyillä tableteilla voidaan saada vielä hyväksyttävät (mutta ei suinkaan optimaaliset) ominaisuudet. Kuten esillä olevan hakemuksen esimerkki 1 osoittaa niin algiinihapolla (käytetty hajotus-aine) ei saada suuren väkevyyden emaavia tabletteja, joilla on vaaditut ominaisuudet.

Aktiivisen aineosan osa skoko määritellään "paino - keskihalkaisi jana", jota nimitetään nimityksellä W.M.D. Siten jokainen osanen katsotaan palloksi, jonka tilavuus on yhtäsuuri kuin osasen tilavuus. W.M.D. on halkaisija, jolloin 50 paino-% näistä hypoteettisista palloista ovat halkaisijaltaan suurempia kuin tämä osanan ja 50 paino-% ovat halkaisijaltaan pienerrpiä kuin tämä osanen. W.M.D. voidaan määrätä käyttämällä Coulter laski jaa, jossa aktiivinen aineosa dispersoituna elektrolyyttiin, joka sisältää esim. natriumkloridin vesiliuosta kyllästettynä aktiivisella aineosalla, 4 C221 9 johdetaan putkessa olevan pienen aukon lävitse, joka putki on molemmilta puoliltaan upotettu elektrodiin. Muutokset vastuksessa osasten kulkiessa aukon lävitse aikaansaavat jäte impulsseja, joiden amplitudit ovat suoraan verrannollisia osasten tilavuuksiin. Inpulssit vahvistetaan ja luvut lasketaan käyttäen erilaisia raja-arvokor-keuksia. Näistä arvoista voidaan määrätä suspendoi tune iden osasten jakaantuminen ja siten W.M.D.

Aktiivisen aineosan keksinnön mukaisesti käytetty osa skoko riippuu sen pitoisuudesta saadussa tabletissa. Jos esim. tarvitaan 85 paino-% aktiivista aineosaa niin osaskoko voi esim. olla 20-30 ^um. Toisaalta jos tarvitaan 95 paino-% aktiivista aineosaa voi olla edullista käyttää vielä pienempää osaskokoa, esim. alle 15 /m, edullisesti noin 10 yum:

Aktiivisen aineosan osaskokoa voidaan helposti pienentää saostustekniikalle tai jauhamalla osaset sopivalla laitteella tai millä tahansa tunnetulla menetelmällä joita käytetään sellaista tarkoitusta varten. Erikoisesti on edullinen vasaramylly, jota voidaan käyttää joko normaalina tai heilurivasaratyyppisenä ja joka sopivasti yhdistetään tuulettimen ja syklonin kanssa aineen talteenottamiseksi.

Hajotusaineen paisumiskyky määritellään tilavuudeksi (ml), johon 1 g tablettia sisältäen 95 paino-% kuivaa hajotusainetta ja 5-% polyvinyylipyrrolidonia (K30), paisuu ollessaan kosketuksessa ylimäärän kanssa vettä lämpötilassa 21°C. Se määrätään rakeistamalla hajotusaine (2 g) 10 %:sella polyvinyy 1 ipyrrolidcni 1 la (K30) (1 ml) ja kuivaamalla saadut rakeet 60°C:ssa. Puristamalla rakeet kovuusarvoon 12 kg saadaan tabletteja, joiden halkaisija an 15 nm ja paino noin 900 mg. Senjälkeen jokainen tabletti punnitaan tarkasti ja pannaan 25 ml:n mittaussylinterin pohjalle. Nailon-kiekcn avulla, jonka paksuus on 8 nm ja jossa on 2 uraa, saadaan tiivis, mutta liukuva tiiviste mittaussylinteriin ja se sovitetaan nojaamaan tabletin yläpintaa vasten. Urat on sovitettu toisiaan vastaan kiekon kehällä suorissa kulmissa niiden tasoa vastaan ja ne sallivat ohuen hypodemisen neulan sovitettavaksi kiekon ja mittaus sylinterin lasiseinän väliin. 5 g:n paino pannaan nailcnkiekcn päälle ja vettä suihkutetaan toisen uran tablettia yirpäröivään tilaan; toisen uran kautta voi iin© poistua. Kun veden taso on kiekon yläpinnan yläpuolella poistetaan neula ja vettä lisätään ylimäärään saakka, esim. tilavuuteen 25 ml. Sen jälkeen seurataan kiekon alla olevaa tilavuutta määrätyin aikavälein siihen saakka kunnes absorptiota ei enää tapahdu. Eräissä tapauksissa hajotusaineet absorboivat vettä muodostaen viskoosisia geelejä ja tämä hidastaa absorboitumisncpeutta, jolloin tarvitaan kauerrmin esim. 48 tuntia, ennenkuin voidaan todeta suurin paisuminen.

Paisumisen päätyttyä luetaan lopullinen tilavuus ja korjataan vastaamaan 1 g:n tablettia, so. paisumiskyvyn määrittämiseksi käytettävää arvoa. Määräys suoritetaan edullisesti muuttumattomassa huoneenlämpötilassa, esim. 21°C:ssa.

Hajotusaineita, joiden paisumiskyky on suurenpi kuin 5 ml/g ja joita sen vuoksi voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, ovat kalsiumkarboksimetyyli- 5 62219 selluloosat, kuten E.C.G.505, pieniviskoosiset natriurakarboksimetyyliselluloosat, kuten Copagel, guar-pohjaiset kasviliinat, kuten Supercol U ja Supercol G.F., natriumalginaatti, kuten alginaatti YZ, ja natriumtärkkelysglykolaatit, kuten Primojel. Edullisimpia hajotusaineita ovat Supercol U ja Primojel.

^Rakeistusaineet, joita voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, ovat tärkkelys kasviliman muodossa, tärkkelysjohdannaiset, kuten tärkkelys "lumihiutale", selluloosajohdannaiset, kuten metyyliselluloosa, gelatiini ja edullisesti polyvi-nyylipyrrolidoni.

2,U-diaminopyrimidiinit, joita voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, ovat sellaisia, joilla on kaava (I), H2N-^ \-X (I) -\ jossa X on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä silloin kun R on 1-¾ hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä tai X on mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä silloin kun R on vetyatomi. Edullisesti X on substituoitu bentsyyliryhmä, jolla on kaava (III) R1 J .

“2—LJ>—8 <ΓΙ> N* 123 jossa R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-U hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, vetyatomia, tai 12 R ja R yhdessä voivat muodostaa 1-U hiiliatomia sisältävän alkyleenidicksiryhmäc, kuten metyleenidioksiryhmän.

Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edellä mainittu tri-metoprimi, diaveridiini^,U-diamino-5-(3,U-dimetoksibentsyyli)pyrimidiinij, 2,U-diamino-5-(3,U,6-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini, ormetoprimi (2 ,U-diaraino-5”(2-me-tyyli-U,5_dimetoksibentsyyli)pyrimidiini7, 2,U-diamino-5-(3,U-diraetoksi-5-bromi- 6 6221 9 bentsyylijpyrimidiini ja pyrimetamiini /Z,4-diamino-5- (4-kloorifenyyli) -6-etyylipyrirrddiini/. Erikoisen edullinen yhdiste on trimetoprimi.

Sulfanamidit, jota voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, ovat sellaisia, joilla an kaava (III) H2K-— so2— ra—« (m) jossa Q on substituoitu tai substituoimaton pyrimidin-2-yyli, pyrimidin-4-yyli, substituoitu isoksatsolyyli-ryhmä, kinoksalinyyli-ryhmä tai asyyliryhmä, jolloin alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia.

Esimerkkejä edullisista kaavan (III) mukaisista sulfanamideista ovat edellä mainittu sulfametoksatsoli, sulfadimetoksiini /6-(4-aminobentseenisulfonamido)-2,4-dimetoksipyrimidiini// sulfadiatsiini /7- (4-aminobentseenisulfonamido) pyrlmidilnl7· sulfadoksiini JX- (4-aminobentseenisulfanamido) -5,6-dimetoksipyrimidiini7, sulfaki-noksaliini /2-s\ilfcnaitddo-kinoksaliini7» sulfadimidiini/7- (4-aminobentseenisulfo-namido) -4,6-dimetyylipyrimidiini/, sulfafuratsoli /S- (4-aminobentseenisulfcnamido) - 3,4-dimetyyli-isoksatsoli7, ja sulfasetamidi ^-sulfaniiliasetamidi^. Erikoisen edullinen yhdiste an sulfametoksatsoli.

2,4-diaminapyrimidiinit ja sulfonaraidit voidaan valmistaa millä tahansa lukuisista menetelmistä, jotka on kuvattu kirjallisuudessa, esim. 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinit voidaan valmistaa brittiläisessä patenttijulkaisussa N:o 1261455 kuvatulla tavalla, kun taas esim. sulfametoksatsoli voidaan valmistaa brittiläisessä patenttijulkaisussa 814 276 kuvatulla tavalla.

Tablettiin voidaan myös sisällyttää pieni määrä sopivaa liukkaaksitekevää ainetta, kuten magnesiumstearaattia, niin että tabletti estetään tarttumasta automaattisen tabletti-koneen meisteihin ja matriiseihin. Myöskin voidaan lisätä väriaineita ja säilöntäaineita tarvittaessa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä aktiivinen aineosa ja hajotusaine sekoitetaan kuivana pienellä nopeudella, esim. 15 kierrosta minuutissa kier - 7 6221 9 tosekoittimessa, sai jälkeen sekoitetaan märkänä korkeintaan noin 30 minuuttia rakeistusliuoksen kanssa, tarvittaessa liuottimen kanssa massan sakeuden ylläpitämiseksi. Sen jälkeen aines jauhetaan ja kuivataan joko lauta skuivurissa tai fluidisoidussa kerroksessa. Kuiva-aine seulotaan ja lisätään liukkaaksitekevää ainetta rakeisiin. Puristettaessa rakeet määrättyyn kovuuteen saadaan tabletteja, joilla on vaadittu koko ja muoto.

Edellä ilmoitetut paino-% tarkoittavat lisäaineen tai aktiivisen aineen painoa laskettuna tablettien kokonaispainosta.

On todettava, että keksinnön mukaisesti tablettiin aikaansaadut edulliset ominaisuudet johtuvat pääasiallisesti keskinäisistä vaikutuksista, joita tapahtuu hajotusaineen ja 2,4-diaminopyrimidiinin, sulfcnamidin ja/tai rakeistusaineen välillä.

Hajoamisaika voidaan määrätä menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa British Pharmacopoeia 1968 ja jonka mukaan tabletti pannaan nopeasti veteen normaaliolosuhteissa ja annetaan olla siihen saakka kunnes mitään osia ei jää jäljelle kannattimena olevalle metalliverkolle (katso sivut 1366-1367).

Julkaisussa British Pharmacopoeia 1968 on myös esitetty, että tabletin hajoamisaika saa olla korkeintaan 15 minuuttia, mutta edullisesti tänä aika on pienempi kuin 10 minuuttia, erikoisesti alle 5 minuuttia varmuussyistä kun otetaan huomioon pakostakin esiintyvät vaihtelut tablettien välillä. Tämän olennaisen vaatimuksen ohella suositellaan yleisesti, että rakeiden, joista tabletti valmistetaan, kosteuspitoisuus on oltava pienenpi kuin 2 %.

Tabletin kovuus on se voimamäärä, joka vaaditaan murskaamaan se, tai oike-airmin sanottuna murskauslujuus ja vaikkakin tämä voidaan mitata tarkasti erilaisilla normeilla niin Monsanto-menetelmä on sopiva keksinnön mukaisesti valmistetun tabletin tutkimista varten. Menetelmässä käytetään Mensan ten tablettikovuus-määräyslaitetta, joka on jousella kuormitettu laite, joka kohdistaa säteittäisen puristuksen tabletin reunaan, jolloin murskausvoima luetaan laitteen hoikista olevasta mittakaavasta.

Tabletin hauraus on painohäviön mitta, jonka tabletti kärsii kulumisesta tai iskusta ja se voidaan määrätä käyttäen "Roche" Friabilator-laitetta, jossa tabletin punnittu näyte, kuten 6 g, saatetaan laitteessa tietyn ajan, kuten 4 minuuttia, hankausvaikutuksen alaiseksi, jonka aiheuttaa hierova vaikutus, joka on verrattavissa vaikutukseen tablettien hangatessa toisiaan vasten tai niiden säiliö seinämiä vastaan normaalikäytössä, ja iskuvaikutuksen alaiseksi, joka aikaansaadaan annettaessa tabletin vapaasti pudota, minkälainen vaikutus voi esiintyä 8 62215 eri vaiheissa tablettien pakkauksen, käsittelyn ja kuljetuksen aikana.

Tabletin liukenemisaika voidaan esim. määrätä U.S.P. XVIII mukaisesti käyttämällä laitetta, joka käsittää sylinterimäisen korin, joka on tehty 1680 ^um ruostumattomasta teräslankaverkosta, peitetyn 1000 ml:n lasiastian, vakiolämpö-tilassa olevan vesihauteen ja vaihtuvalla nopeudella pyörivän moottorin. Väliainetta, joka voi esim. olla 0,6 #:sta kloorivetyhappoa, pH =1,2, kaadetaan astiaan, joka on aikaisemmin upotettu vakiolämpötilassa olevaan hauteeseen ja väliaineen annetaan tulla lämpötilaan 37°C. Tabletti pannaan koriin ja laite sovitetaan niin että kori on täysin uponnut väliaineeseen. Koria pyöritetään esim. nopeudella 120 kierrosta/minuutti ja näytteet poistetaan määrätyn aikavälein ruiskun avulla ja analysoidaan, esim. määräämällä niiden U.V. absorptiokyky.

Esillä olevan keksinnön muut edut ilmenevät keksinnön seuraavien suoritusmuotojen kuvauksesta.

Esimerkki 1

Erilaisten hajotusaineiden paisumiskyky määrättiin edellä kuvatulla menetelmällä lämpötilassa 21°C. Jokaista hajotusainetta tutkittiin seuraavassa koostumuksessa:

Sulfametoksatsoli paino/(g) 800

Trimetoprimi l60

Hajotusaine 19 P.V.P. K30 20,8

JioktyyIin atrium-sulfosukkinaatti 0,8

Magnesiunstearaatti 10,0

Sulfametoksatsoli ja trimetoprimi, joiden seoksien osaskoko oli 11,6 ^um, yhdessä hajotusaineen kanssa sekoitettiin kuivana Morton-sekoittajassa ennenkuin lisättiin liuos (260 ml), joka sisälsi P.V.P. K30 ja dioktyylinatriumsulfosukki-naattia, yhtamonessa osassa alkoholia ja vettä. Lisättiin liuos (200 ml), joka sisälsi vain yhtämonta osaa alkoholia ja vettä ennenkuin märän massan annettiin kulkea 1000 ^um seulan lävitse. Saadut rakeet kuivattiin fluidisoidussa kerroskui-vaajassa 20 minuuttia 70°C:ssa ennenkuin seulottiin 1000 ^um seulan lävitse.

Magnesiumstearaattia, joka oli eeulottu 125 ^um seulan lävitse, lisättiin rakeisiin ja saatu seos puristettiin Menesty D3 pyörivällä puristuskoneella tableteiksi, joiden kovuus oli 12,0 kg (Monsanto). Jokaisesta tablettikoostumuksesta tutkittiin ominaisuudet, erikoisesti hajotusaika.

9 6221 9 -j----: : ;

Hajotusaine I Paisumiskyky Hajoamis aika/ ; | (ml/g) min.

φ )

Percol U j 23.1 1.08 j

Primojel 14.8 1.42

Alginaatti YZ 10.2 2.17

Copagel 5.2 3.17

Supercol G.F. 7.4 3.17 E.C.G. 505 6·0 7,67 i i

Cepo cellulose 4.8 >15 |

Algiicihappo 4.6 >15 J

Avicel PH 101 ® 3,4 >1S |

Veegum regular 2.3 >15 !

Crodamix U. 35 1.6 >15

Maissitärkkelys 1.3 >15 . —.................................... 1., . ...... -V II ...I - " ««>

Saadut tulokset osoittavat» että käytettäessä hajotusainetta, jonka paisumiskyky oli suurempi kuin 5 ml koostumuksessa, saadaan tabletti, jolla on erinomaiset ominaisuudet, erikoisesti mitä tulee sen hajoamissakaan.

Esimerkki 2

Sulfametoksatsolia (800 g) ja trimetoprimia (l60 g) sekoitettiin ja annettiin kulkea Apex hienontamismyllyn lävitse, joka oli varustettu B. 1762 seulalla, i^rllyä pyöritettiin keskinopeudella aktiivisen ainesosan saamiseksi, jonka osaskoko oli 10 yum. Sulfametoksatsolin ja trimetoprimin saatu seos sekoitettiin kuivana Primojel (20 g) kanssa Morton-sekoittajassa.

10 6221 9

Gelatiinia (20 g) liuotettiin veteen (100 ml) ja liuos saatettiin tilavuuteen 20J ml alkoholilla. Saatu liuos lisättiin kuivaan seokseen tämän rakeis-tamiseksi. Saatu märkä massa seulottiin 1000 ,um seulan lävitse ja kuivattiin fluidisoxdussa kerroskuivaajassa 60 C:ssa 20 minuuttia. Kuivatut rakeet, joiden kosteuspitoisuus oli 0,1+ %, seulottiin vielä 1000 ^um seulan lävitse.

Magnesiumstearaattia (10 g), joka oli aikaisemmin seulottu 125 ^,um seulan lävitse, lisättiin rakeisiin ja saatu seos puristettiin Manesty D3 pyörivässä puristuskoneessa tablettien saamiseksi, joiden kovuusarvo oli 12,0 kg (Monsanto), hajoamisaika 1+5 sekunttia ja haurausarvo alle 0,2 %.

Aika, jona 50 % tabletista liukeni 0,6 $:seen HCl:ään (pH = 1,2), mitä nimitetään arvoksi ja aika, jona 80 % tabletista liukeni 0,6 (J:seen HCl:ään (pH 1,2), jota nimitetään arvoksi i'gQ« olivat 7 minuuttia ja 20 minuuttia vastaavasti .

Jokaisen tabletin paksuus oli 5,5 mm, halkaisija 11 mm, paino 505 mg ja sisälsi 1+00 mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Esimerkki 3

Sulfametoksatsolia (1+000 g) ja trimetoprimia (800 g), joiden seoksen osaskoko oli 11,6 ^um, sekoitettiin kuivana yhdessä Primojel (95 g) kanssa Heken-sekoittajassa 10 minuuttia. Gelatiinia (100 g) liuotettiin veteen (500 ml) ja liuos saatettiin tilavuuteen 1000 ml alkoholilla. Saatu liuos lisättiin kuivaan seokseen yhde33ä liuoksen (250 ml) kanssa, joka sisälsi yhtä monta osaa alkoholia ja vettä, ja sekoitettiin 20 minuuttia. Saatu märkä massa annettiin sen jälkeen kulkea Apex hienonnusmyllyn lävitse, joka oli varustettu Λ9 (1/1+") seulalla ja rakeet kuivattiin lautasilla yli yön 50°C:ssa. Rakeet, joiden kosteuspitoisuus oli 0,1+7 %, johdettiin vielä 1000 ^um seulan lävitse.

Magnesiumstearaattia (50 g), joka oli aikaisemmin seulottu 125 ^um seulan lävitse, lisättiin rakeisiin ja saatu seos puristettiin Menesty D3 pyörivässä puristuslaitteessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 12,0 kg (Monsanto), hajoamisaika 1+6 sekuntia ja haurausarvo alle 0,2 %.

ja TgQ-arvot olivat vastaavasti 1+ ja 11 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 5,56 mm, halkaisija 11 mm, paino 505 mg ja sisälsi 1+00 mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Esimerkki 1+

Sulfametoksatsolia (U000 g) ja trimetoprimia (800 g), joiden seoksen osaskoko oli 11,6 ^um, sekoitettiin kuivana yhdessä Primojel (95 g) kanssa \'"yf ' 'j · 6221-9

Beken-sekoittajassa 10 minuuttia. Liu03 (1300 ml), jossa oli P.V.P.K30 (lOä g) ja dioktyylinatriumsulfosukkinaattia (U g) yhtä monessa osassa alkoholia ja vettä, lisättiin kuivaan seokseen yhdessä liuoksen (100 ml) kanssa, joka sisälsi yhtä monta osaa alkoholia ja vettä, ja sekoitettiin 10 minuuttia. Saatu märkä massa annettiin sen jälkeen kulkea Apex hienonnusmyllyn lävitse, joka oli varustettu A9 seulalla. Saadut rakeet kuivattiin lautasilla yli yön 50°C:ssa. Rakeet, joiden kosteuspitoisuus oli 0,70 %t johdettiin vielä 1000 ^um seulan lävitse.

Magnesiumstearaattia (50 g), joka oli aikaisemmin seulottu 125 seulan lävitse, lisättiin rakeisiin ja saatu seos puristettiin Manestjr D3 pyörivässä puristuslaitteessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 12 ,U kg (Monsanto), hajoamisaika 1 minuutti 31 sekuntia ja haurausarvo alle 0,2 J5.

T^q- ja TgQ-arvot olivat vastaavasti 7 ja 29 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 5,33 mm, halkaisija 11 mm, paino 508,8 mg ja sisälsi 1*00 mg sulfame-toksatsolia ja 30 mg trimetoprimia.

Lisäksi kun seos puristettiin suurimpaan kovuuteen ( ^ 20 kg) oli hajoamisaika 9 min.

Esimerkki 5

Esimerkin U mukainen käsittely toistettiin lukuunottamatta sitä että Primojel korvattiin Supercol U:lla. Puristettaessa seos saatiin tabletteja, joiden kovuusarvo oli 12,5 kg, hajoamisaika 1 minuutti 1*5 sekuntia ja hauraus-arvo alle 0,2 %. ja T^-arvot olivat vastaavasti 8 ja 30 minuuttia ja jokai sen tabletin paksuus oli 5,k2 mm, halkaisija 11 mm, paino 503,8 mg ja sisälsi 1*00 mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Lisäksi kun seos puristettiin suurimpaan kovuuteen (yli 20 kg) ja hajoamisaika 9 minuuttia.

Esimerkki 6

Esimerkin 1* mukainen käsittely toistettiin lukuunottamatta sitä että Primojel korvattiin Alginate YZ:lla. Puristettaessa seos saatiin tabletteja, joiden kovuusarvo oli 12 kg, hajoamisaika 1 minuutti 53 sekuntia ja haurausarvo Älle 0,2 %. T^0“ ja TgQ-arvot olivat vastaavasti 9 ja 31 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 5,1*0 mm, halkaisija 11 mm, paino 50^,0 mg ja sisälsi 1*00 mg sulfametoksatsolia ^a 80 mg trimetoprimia.

Lisäksi kun seos puristettiin suurimpaan kovuuteen (yli 20 kg) oli hajoamisaika 5 minuuttia 25 sekuntia.

Esimerkki 7

Sulfametoksatsolia (1*00 g) ja trimetoprimia (80 g), joiden seoksen osasko- ko oli 11,8 yum, ja Primojel (2U g) sekoitettiin kuivassa tilassa 10 minuuttia 6221 9 Z-terällä varustetussa sekoittajassa. Liuos, joka sisälsi gelatiinia (l6 g), dioktyylinatriumsulfosukkinaattia (1 g), alkoholia (57 g) ja puhdistettua vettä (80 g), valmistettiin. Liuosta sekoitettiin märkänä jauheiden kanssa 10 minuuttia käyttämällä hidasta kierrosnopeutta. Märän massan ennettiin kulkea 1000 ^um seulan lävitse. Saadut rakeet kuivattiin fluidisoidussa kerroksessa 6o°C:ssa 30 minuuttia kosteuspitoisuuteen 0,86 %.

Kuivatut rakeet seulottiin 1000 ^um:n seulan lävitse ja magnesiumstearaat-ti (4,8 g), seulottu 125 ^um, sekoitettiin rakeiden kanssa ja saatu seos puristettiin Monesty 3D pyörivässä koneessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 14,5 g (Monsanto), hajoamisaika 58 sekuntia ja haurausarvo 0,46 %.

ja Tqq-arvot olivat vastaavasti 2 minuuttia ja 3 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 5»8 mm, halkaisija 11 mm, paino 526 mg ja sisälsi 400 mg suifametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Esimerkki 8

Suifametoksatsolia (400 g) ja trimetoprimia (80 g), joiden seosten osas-koko Oli 11,8 ^um, Primojel (80 g) ja laktoosia (30 g) rakeistettiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Rakeet kuivattiin kosteuspitoisuuteen 1,43 %.

Sen jälkeen kun oli seulottu 1000 ^um seulan lävitse magnesiumstearaat-tia (4,8 g), joka oli seulottu 125 ^um seulan lävitse, sekoitettiin rekeiden kanssa ja saatu seos puristettiin Menesty D3 pyörivässä koneessa tablettien saamiseksi, joiden kovuusarvo oli l4,8 kg (Monsanto), hajoamisaika 1 minuutti 53 sekuntia ja haurausarvo 0,34 %. T^Q- ja T^-arvot olivat vastaavasti 2 minuuttia ja 4 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 6,3 mm, halkaisija 11 mm, paino 572 mg ja sisälsi 400 mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Esimerkki 9

Sulfametoksatsolia (8l g) ja trimetoprimia (400 g), joiden seoksen osas-koko oli 28,4 ^um, esiliisteröityä tärkkelystä (96 g) ja Primojel (24 g) sekoitettiin kuivassa tilassa 10 minuuttia Z-terällä varustetussa sekoittajassa. Puhdistettua vettä (200 g) sekoitettiin märkänä jauheiden kanssa 10 minuuttia. Märän massan annettiin kulkea 1000 ^um seulan lävitse ja saadut rakeet kuivattiin kosteuspitoisuuteen 1,25 %·

Magnesiumstearaatti (4,8 g), seulottu 125 sekoitettiin rakeiden kanssa ja saatu seos puristettiin Menesty 3D pyörivässä koneessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 9*8 g (Monsanto), hajoamisaika 6 minuuttia 10 sekuntia ja haurausarvo 0,30 %.

'M' · ' ' 13 6221 9 T^Q- ja Tgg-arvot olivat vastaavasti 5 minuuttia ja 11 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 6,69 mm. halkaisija 11 mm, paino 597 mg ja sisälsi 80 mg sulfametoksatsolia ja 400 mg trimetoprimia.

Esimerkki 10

Sulfametoksatsolia (400 g) ja trimetoprimia (40 g), joiden seoksen osaskoko oli 11 ^um, ja Primojel (32 g) sekoitettiin kuivassa tilassa 10 minuuttia. Liuos, joka sisälsi polyetyleeniglykolia 6000 (289) ja puhdistettua vettä (122 g), valmistettiin. Liuosta sekoitettiin märkänä jauheiden kanssa 10 minuuttia. Rakeet preparoitiin esimerkin 7 mukaisesti ja kuivattiin kosteuspitoisuuteen 1,1 %.

Magnesiumstearaatti (4,8 g), seulottu 125 ^um, sekoitettiin kuivattujen rakeiden kanssa ja saatu seos puristettiin Manesty 3D pyörivässä koneessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 14,4 g (Monsanto), hajoamisaika 7 minuuttia 15 sekuntia ja haurausarvo 0,33 %.

Τ^φ- ja Tgg-arvot olivat vastaavasti 14 minuuttia ja 35 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 5,50 mm, halkaisija 11 mm, paino 545 mg ja sisälsi 40 mg sulfametoksatsolia ja 40 mg trimetoprimia.

Esimerkki 11

Sulfametoksatsolia (400 g) ja trimetoprimia (80 g), joiden seoksen osaskoko oli 11,8 ^um, ja Alginate YZ (96 g) sekoitettiin kuivassa tilassa 10 minuuttia Z-terällä varustetussa sekoittajassa. Liuos, joka sisälsi polyvinyylipyrrolidonia K.30 (16 g), alkoholia (80 g) ja puhdistettua vettä (100 g), valmistettiin. Liuos sekoitettiin märkänä jauheiden kanssa 10 minuuttia käyttämällä hidasta kierrosnopeutta. Rakeet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ja kuivattiin kosteuspitoisuuteen 1,0 %.

Kuivatut rakeet seulottiin 1000^um:n seulan lävitse ja magnesiumstearaatti (4,8 g), seulottu 125 ^um, sekoitettiin rakeiden kanssa ja saatu seos puristettiin Manesty BB3 pyörivässä koneessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 12,7 g (Monsanto), hajoamisaika 6 minuuttia 25 sekuntia ja haurausarvo 0,2 %.

TgQ-arvo oli 5 minuuttia ja jokaisen tabletin paksuus oli 6,7 mm, halkaisija 11 mm, paino 597 mg ja sisälsi 400 mg sulfametoksatsolia ja 80 mg trimetoprimia.

Esimerkki 12

Sulfadiatsiinia (1000 g) ja trimetoprimia (200 g), joiden jauheiden raekoko oli 15 ^um, kuivasekoitettiin primojeelin (23,8 g) kanssa Z-terällä varustetussa sekoittajassa 10 minuutin ajan.

Liuotettiin polyvinyylipyrrolidonia, K30, (26 g) ja dioktyyli- 14 6221 9 natriumsulfosukkinaattia (1 g) tislattuun veteen (130 ml), ja lisättiin alkoholia, kunnes liuoksen tilavuus oli 260 ml.

Näin saatu liuos lisättiin sekoitettuun kuivaan seokseen, ja lisättiin samalla liuosta (120 ml), jossa oli yhtä suuret osat alkoholia ja vettä, ja sekoitettiin 10 minuuttia. Saatu märkä massa puristettiin 1000 .um metalliseulan läpi, ja kuivattiin leijupatjakui-

O

vaajassa 70 C:ssa 20 minuuttia. Saatujen rakeiden kosteuspitoisuus oli 0,46 %, ja ne seulottiin vielä käyttäen 1000 ^um metalliseulaa. Rakeiseen seokseen lisättiin magnesiumstearaattia (5 g), joka oli aikaisemmin seulottu 125 ^um seulan läpi, ja muodostunut seos puristettiin ranesty 3D pyörivässä puristuslaitteessa tableteiksi, joiden kovuusarvo oli 10,5 kg (ronsanto), hajoamisaika 2 min 25 sek ja hau-rausarvo alle 0,2 %. Tablettien paksuus oli 4,94 mm ja paino 502 mg, ja ne sisälsivät 400 mg sulfadiatsiinia ja 80 mg trimetoprimia.

Claims (7)

15 ^221 i

1. Menetelmä nopeasti hajoavien tablettien valmistamiseksi puristamalla koostumusta, joka sisältää trimetoprimin ja sulfo-amidin, edullisesti sulfametoksatsolin yhdistelmän suhteessa 1:20 - 20:1 ja rakeistusainetta ja hajotusainetta mahdollisesti muiden lisäaineiden ohella, tunnettu siitä, että se sisältää sellaista trimetoprimin ja sulfonamidin yhdistelmää, jonka hiuk-kaskoko on alle 40 /im, määrässä 80-98 % (paino/paino) ja sellaista hajotusainetta, jonka paisumiskyky on suurempi kuin 5 ml/g.

2. Patenttivaatimusen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään ainakin 85, edullisesti 90 ja erikoisesti 95 % (paino/paino) trimetoprimin ja sulfonamidin yhdistelmää.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 1-5 % (paino/paino) rakeistusainetta.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 1-5 % (paino/paino) hajotusainetta.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että trimetoprimin ja sulfonamidin yhdistelmän hiukkaskoko on pienempi kuin 30 /am» edullisesti alle 20 /am, erikoisesti noin 10 /im.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotusaineen paisumiskyky on suurempi kuin 10 ml/g.

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotusaine on Na-tärkkelys-glykolaatti.