CS220306B2 - Method of manufacturing tablets having short breakdown period - Google Patents
Method of manufacturing tablets having short breakdown period Download PDFInfo
- Publication number
- CS220306B2 CS220306B2 CS75927A CS92775A CS220306B2 CS 220306 B2 CS220306 B2 CS 220306B2 CS 75927 A CS75927 A CS 75927A CS 92775 A CS92775 A CS 92775A CS 220306 B2 CS220306 B2 CS 220306B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- mixture
- minutes
- tablet
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
předm6tem vynátezu je způsob výroby tablet s krátkou dobou rozpadu s obsahem 2.4minmino-5 benzylpyrlmidinu. a sulfonamidu, granulačního činidla a desíntegračního činidla, vyznačující se tím, že velikost částic 2)4-diamíno-'5-beezylppri>nidinu se sulfonamidem se sníží tak, žs výsledné částice mají velikost menší než 40 ,um, načež se granuluje smčs s obsahem 80 až 08 °/o hmotnostních účinných látek, granulačního činidla v roztoku s následným promísením a usušením, přičemž se užje ilesintegraemho činidla s bobtnavostí vyšší než 5 ml/g před nebo po granulaci, například vápenatých soh karboxymethylcelulóz, algteátu sodného, rostlinných pryží nebo sodných solí glykolátů škrobu a celkové množství granulačního a desintegračního činidla je nejvýš 20 procent hmotnostních, načež se výsledné granule lisují na tablety.
Vynález se týká způsobu výroby tablety obsahující směs 2,4-dlaminopyrimldmu se sulfonamidem vhodnou pro perorální aplikaci.
2,4 diaminopyrimidiny jsou dobře známy nejen jako antagonisté _ kyseliny -listové a folinové u mikroorganismů, které potřebují tyto živiny, ale též jako inhibitory enzymu dihydrofolátové reduktázy u mikroorganismu Streptococcus faecalis. Jsou-li tyto látky užity v kombinaci se sulfonamidy, pozoruje se silný potenciační účinek pro - li širokému spektru mikrobů jako následek sekvenční blokády biochemických cest vedoucích k - novzsyntéze koenzymu F. Proto jsou 2,4-diammopyгimidiny často označovány jako látky potencující účinek sulfonamidů. Tato potencíace může být prokázána jak rn vrt^ tolc u mym infitovaných mikroby kmene Staphylococcus nebo Próteus. Ve stotečno^ je zpštěný ^tencujmí - úcineik' takový, že bylo dosaženo značného úspěchu v lečem mitoobmlnich mto-krn u zvířat a lidí.
Nejbežn^ urvaný 2,4 - daminopyrimtoin je trimethoprim, což je 2,4-diamino 5-(3,4,5-trimethoxybenzyljpyrimidin, který se obvykle tombinuje- se súlfamethoxazolem, což je 3- (4-aminobenzensulfonamido-5 -methyl-moxazol v pomůru 1 : 5 (trimetooprim : sulfametho . - .azolj. Například tablety obsahující 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu byly dostupné po několik let.
Ačkoh dávkovám tombinace ^á-diaminopyrimidinu se sulfonamidem (v dalším tato kombinace bude označována jako „akttvrn složka“) závisí do jteté mfry na typu infekce, jež má být léčena, zpravidla se užívá dávek od 100 do 000 mg například 500 mg přičemž se tato dávka v některých případech podává ctospielým pacientům dva i vícekráte denně. Taková množství aktivní stožky se obvykle podávají jako tatoaty ve kterých je velikost aktivní složky me.u 60 až 80 hmotnostní %. Zbývající část tablety je obvykle tvořena běžnými nosiči, jako je desintegrační činidlo, granulující činidlo, pojivo, kluzné činidlo a inertní plnidlo.
V současnosti aplikace takových tablet často naráží na obtíže, vyvolaná jejich nutně - veltou vehkostí, i když množství aktivní složky je jen 400 mg a tvoří 89 hmotnostrnch % taMety. Nadto tyto obtíže se zvěttojg je-li aphtováno více než 6°0 m^ což je často třeba, tak se mnohdy stává, že pacient není ochotný polykat takové tablety, pokud jejich velikost není zmenšena.
Nadto je nevýhodné, že vzestup v podílu aktivm složky nad 80 hmot. 0% vetoucí tak k reilkm celkové velikostt taWety, má za následek zhoršení vlastností - tablet, jako velké časy desintegrace a rozponštδní, veliká drobivost nebo nízto hotdnoty tvrdosti. Tyto vlastnosti mají zřejmě nejvyšší důležitost zejména proto, že nemusí splňovat určité lékařské standardy pokované zdravotnic kými úřady mnoha zemí. Například špatné vlastnost taMet mohou snadno vést k otéru a rozdrobení tablet během jejich transportu a pacient by proto nemohl dostat žádané množství aktivní složky.
Nyrn bylo yjištěno, - že se může získat tableta s vynikajícími vlastnostmi a dokonce s vyšším . podílem aktvní stožky než dosud. Ve skutečnosti může být vyrobena tableta obsahující podíl aktivní složky vysoký až 95 hmot. % nebo dokonce - vyšší. To je možné použitím aktivní složky, - tj. kombinace 2,4-diaminopyrimidinu se sulfonami· dem, jež má velikost cást^ jak buúe v dalším definováno, menší než 40 μΐη. Jehkož snížení v podílu nosičů zřejmě provází užití vyšího podílu aktivní složky, má výsledná taMeta elkonomktá výhody nad p^chozími tabletami.
Byto 'rovněž zjištůno, že vzestup v bobl·· nací kapacitě desmtegiač.ního činiďa, jak bude v dalším definován, je spojen s odpovtoajícuii poklesem v ctesinto^raířmm čase tablety podle vynálezu. Ačkoli nízká velikost částic alkUvrn stožky v^ván ztopení vlastností tablety, zahrnutí desíntogračního činidla majícího bobtnací kapacitu, jak bude dále definováno, - větší než 5 ml/g - . přináší další zlepšení těchto vlastností. Zejména je možné dosáhnout překvapivě nízkých desintegračních časů tabletami - majícími - vysoký obsah aktivní složky, například 95 hmot. °% přičemž má .- zároveň totooty tvrdosti 118 N.
Vynález poskytuje tabletu, jež zahrnuje od 80 do 98 hmot. % směsi ^S-diaminopyrimidinu se sulfonamidem, desmtegrační _ činidlo a granulační činidlo, celkový objem obou činidel nern větší než 20 hmot. % přípravku, přičemž velikost částic směsi je menší než 40 --m a desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu, jak bude v dalším definována, větší než 5 ml/g.
Zvláště tableta zahrnuje nejméně 85 hmot. % aktvrn složky, která je výhodně přítomna v poměru od 1: 20 do 20 : 1, například 1 : 3 (2,4-diaminopyrimidinu : sulfonamidu) a jež má - velikost částic větší než 1 nm, s výhodou 2 nm.
Taceta sestávají z 1 až 5 hmot. % z granulačního činidla a z 1 až 5 hmot. % desintegračního činidla, je kromě toho s výhodou připravena jako tableta, jež má bobtnavou to^cit^ jak bude v dalším dtfinována, vetší než 10 ml/g.
Přesná velitost částc alktvní slo^^ jež má být podle tohoto vynálezu užita, bude záviset na jejím zamýšleném obsahu ve výsledné tabletě. Jessiiže je například požadováno 85 hmot:. % aktwm složky, pak velikost částic může být například mezi 20 a 30 nm. Na druhé straně je-li požadován obsah 95 hmot. % aktvrn sIo^1, je záhoďno použít dokonce ještě menší velikosti částic, například menší než 15 ^, s výliotou Mem 10 /an.
Velikost částic aktivní složky může být snadno redukována precipilačními technikami nebo mletím částic v jakémkoli přístroji nebo jinými metodami lege artis známými a vhodnými k tomuto účelu. Zejména je vhodný kladívkový mtynek, jež může být použit buď s pevnými, nebo závěsnými typy kladívek a je obvykle kombinován s ventilátory a vírovým odprašovačem pro sbírání materiálu.
Jak je zde užito, bobtnavá kapacita desintegračního činidla je definována jako objem (ml), na který nabobtná 1 g tablety obsahující 95 hmot. % suchého desmtogračm· ho mnidla a 5 hmot. % ^tyviny^yrrondonu K 30), je-li v kontaktu s přebytkem vody při teplotě 21 °C. Stanoví se granulací desrntegrarního cmMla 2 g) s 10 % polvvmylpyrrolidonem (K 30) 1 ml) a sušením výsledných granulí při 60 °C. Kompresí granulí na tvrdost 118 N se zfekap tablety o průměru 15 mm a přibližné hmotnosti 900 mg. Každá tableta je pak přesně zvážena a umístěna na dno 25 ml odměrného válce. Nylonový disk tloušťky 8 ' mm a mající dva žlábky, tvoří těsné, ale posunující se lícování v odměrném válci, spočívající na vrcholu tablety. Žlábky jsou umřeny proti sobě na obvodu disku v pravém úNu k jeho rovrně a dovolují, aby tenká hypodermická jehla byla vsunuta mezi disk a skleněnou stěnu odměrného válce. Na nylonový disk se umístí 5 g závaží a voda se vstřikuje jedním žlábkem do prostoru obMoirnjmího tablet druhý žlábek slouží úniku vzduchu. Když je hladrna vody nad vrchokm dm^ může se jehla odstranit a přidat voda, dokud není v přebytku, tj. 25 ml. Objem pod diskem se pak v periodických intervalech zaznamenává až není žádný další vzestup absorpce. V některých případech ό.03ί.ηΐθ£Γυ.jící činidlo absorbuje vodu za vzniku viskózního gelu, a to zpomaluje rychlost absorpce a vynucuje delší intervaly, jako 48 hodin, předtím než se dosáhne maximálnfro nabobt- , nání. *
Po dokončení bobtnání se odečte konečný objem a koriguje se na odpovídající hodnotu pro 1 g tablety, tj. na hodnotu pro bobtnavou kapacitu. Celý postup je s výhodou prováděn při přibližně konstantní teplotě místnosti například 21 °C.
Desíntegrující činidlo, které má bobtnavou kapacitu větší než 5 ml/g a které proto mříže být užito podle tohoto vynálezu, zahrnuje vápenaté s^li karboxymethylcelulozy (jako je E. C. G. 505), nízkovisk :zní sodné soli karboxymethylcelulóz (jako je Copagel), rosthnná pryže typu guarové pryže (jako je Supercol U a Supercol G. F.), alglnát sodný (jako je Alginat YZ), a sodné soli škrobových glykolátů (jako je Primojel). Nejvýhodnějšími desíntegračními činidly jsou Supercol U a Primojel.
Granulující činidla, jež mohou být užita podle tohoto vynálezu, zahrnují škrob ve formě slizu, škrobové deriváty, jako je škrob tončiiovto vločky“, celulúzové deriváty jako met^lcel.utóza, želatina a zejména polyvinylpyriolid.in.
2,4miaoinopyrimidíny, jež mohou být podle tohoto vynálezu použity, zahrnují ty, jež jsou vyjádřeny vzorcem I:
R (I) přičemž
X je fenylová skupina, popřípadě substituovaná, a
R je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo je
X benzylová· skupina popřípadě substituovaná, a
R je vodíkový atom.
S výhodou je X substituováno benzylovou skupinou vzorce II:
přičemž R1, r2 a r3 jsou stejné nebo různé a každý může být tvořen alkylovou skupinou mající od 1 do 4 atomů uhlíku, vodíkovým atomem, nebo R1 a r2 spolu mohou inedstovovat alkylendioxyskupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako je methylendioxytkupia4.
Příklady sloučenin, které vyhovují vzorci I, zahrnují svrchu zmíněný trimethoprim, diaveridm [j 2,4-diammo-5-(3,4dimethoxybenzylj pyridin), ormetoprim, tj. 2,4diamino^-^-methyl-d^dimethozybenzyl)pyrimMm, 2,4toiaPΊШO-5-f3,4-uimethoxy-5-brombenzyl)pyrimidia a pyrimethamin, tj. 2,4-р1п™ю 5- (4 chlorienyH-O-ethyljtyrimh din. Zejména výhodnou sloučeninou je trimethoprim.
Sulfonamidy, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, zahrnují ty, jež jsou vyjádřeny vzorcem III:
/-Л N S θ£ N W - G.
(III) kde
Q je substituovaný nebo aesubstituovaaý pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, substitu 2 20 3'0 6 váná · iso azolylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo ' acylová skupina, ve které alkylová skupina má od 1 do 4 uhlíkových atomů.
Příklady výhodných sulfonamidů odpovídajících vzorci III zahrnují svrchu zmíněný sulfamethosazol, sulfadimethoxin, tj. 6- (4-aminobenzensulfonanňdo j -2,4-dime thoxypyr.imidin, sulfadiazin, tj.
2- (4-aminobenzensul’f onamido jpyrimidin, sulfadoxin, tj.
4- (4-aminobenzensulf onamido ] -5,6-dime toox^yrimidin, sulfachinoralin, tj. 2-sulfonamidochino · · alin, sulfadimidin, tj. 2-(4-aminobenzensulfonamido) 4,6 · dimethylpyrimidin, sulfafurazol, tj.
5- (4-amino^nzensulfonamklo ] · -ЭД · · dime - thylisoxazol, a su^acetem^ tj. N-sulfanilylacetamid.
Zejména výhodnou sloučeninou je sulfamethoxazol.
2,,4diaminopyrimidiny a sulfonam'dy mohou být vyrobeny kteroukoli ze vhodných metod popsaných v literatuře. Například ^l^amino-dtoenz^p^midii^ mohu být obvykle vyrobeny způsobem popsaným v britské patentové přihlášce č. 1 261 455, zatímco například sulfamethoxazol může být vyroben postupem popsaným v britské patentové přihlášce č. 814 · 276.
Může být rovněž vhodné pojmout do tablety malý díl vhodného kluzného prostředku jako je magnesiumstear^ tatoe je pak tableta chráněna od přilnutí k raznicím a matricím automatického tabletovacího zařízení. Rovněž mohou být přidány, je-li to zapotřebí, barviva a konzervační prostředky.
Podle vynálezu je k dispozici způsob výroby tablety, který spočívá v tom, že se stlačí na standardním stroji přípravek obsahuje o2 80 2o 98 hmot. % směsi 2,4 ďiaminopyrimídinu se sulfonamidem, desintegrační činidlo a granulační činidlo, celkové množství obou činidel není přitom větší než 20 hmot %. pnpravku, přiM vehkost částic směsi je menší než 4θ ^m a desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu, jak byla v píO^chozrn (teHnovtoa, vetší než 5 ml/g. Aktivní složka a ďesintegrační činidlo jsou smíchány v suchém stavu při pomalé rychlosti, například kolem 15 otáček/mín v oběžnicovém mísidle, pak se směs za vlhka mísí do asi 30 minut s granulačním roztokem a je-li to třeba k zachování konzistence hmo ty, společně s dalším rozpustidlem. Materiál pak může být mlet a buď sušen na tácech,, nebo ve fluidizační vrstvě. Sušený materiál se _ prošije a k takto získaným granulím se přidá kluzné činidlo. Kompresů granulí ve standardním stroji na specifikovanou tvrdost se získají tablety požadované velikosti a tvaru.
Je třeba poznamenat, že výhodné vlastnosti tablety vyrobené podle tohoto vynálezu jsou především způsobeny rnterakcemí. mezi desintegračním činidlem a každým nebo jedním z 2,4-diaminopyrimidinu, sulfonamidem a granulačním ' činidlem.
Desíntegrační čas může být určen metodou popsanou v Britském lékopisu 1988 která zaznamenává rychlý pohyb tablety ve vodě za standardních podmínek, až již nejsou žtoné zlzytky z^tovapri nad ^t^ůrnou drátěnou smyčkou (viz strany 1366 až 1367).
Britský lékopis 1968 rovněž požaduje, aby desíntegrační čas pro jakoukoli tabletu nepřekračoval 15 minut, ale je žádoucí, aby tyto časy byly menší než 10 minut, zejména aby byly nižší než 5 minut, z bezpečnostních důvodů z hlediska nevyhnutelných variací mezi tabletami. Nádavkem k tomuto základnímu požadavku je obecně doporučováno, aby obsah vtokostt v ^anuhch z rnchž je toMeta vyoobena, byl mžm než 2 %.
Tvrdost tablety je množství síly požadované k jejímu roztříštění, nebo jde přesněji o pevnost v tlaku, a ačkoli může být měřena přesně podle různých stantaráů Monsantova metoda je pohodlná a vhodná k testování tablet vyrobených podle tohoto vynálezu. V zásadě metoda spočívá v užití Monsantova testovacího přístroje tvrdosti tablet, což je odpružené zařízení schopné vyvinout radiáiní tlak na okraj tablety, tříštivá síla se odečítá ze stupnice na pouzdře zařízení. Drobivost tablet je měřítkem ztráty hmotnosti, jež tableta utrpí obrušováním nebo nárazem a může být testována na „Roche“ friabilatoru, ve kterém se vážený · vzorek tablet, například 6 g, podrobí v přístroji po určitou dobu, třeba 4 minuty,· otěru vyvolanému překlapěním, srovnateteým s toernm tablet mezi sebou nebo jejich narážením _ na stěny jejich kontejnerů v běžném užití, a na nárazy vyvolané volným pádem ' z výše 15,25 cm, s kterými se tablety mohou setkat ' v průběhu různých postupů při balení, manipulaci a transportu.
Ro spouštěcí čas tablety může být například určen podle US lékopisu XVIII s použitím přístroje, sestávajícího z cylindrického košíku 1680 (um sítě z nerezavějící oceli, z 1000 ml skleněné nádoby s uzávěrem, z vodní lázně s konstantní teplotou a motoru s měnitelnou rychlostí. Rozpouštěcí médium, pmž může být např^M 0,6% kyselma chlorovodíková o pH 1,2, se nalije do nádoby, jež byla předtím ponořena v lázni s konstantní teplotou a rozpouštěcí médium se zahřeje na · 37 °C. Tableta se umístí do ko220306 šiku a přístroj se upraví tak, aby košík byl zcela ponořen do rozpouštěcího média. Košík se otáčí například při 120 otáčkách/minutu a vzorky jsou v pravidelných intervalech odebírány stříkačkou a analyzovány například absorpcí v ultrafialovém světle.
Další přednosti tohoto vynálezu budou nyní zřejmé z následujících příkladů, které popisují výhodná provedení způsobů podle vynálezu, ale nemají sloužit к jakémukoliv omezení vynálezu.
Příklad 1
Bobtnavá kapacita různých desintegračních činidel byla určena podle svrchu popsané metody při teplotě 21CC. Každé testované desintegrační činidlo bylo pak zahrnuto do přípravku:
Hmotnost (g) sulfametho’ azol800,0 trimethoprim160,0 desintegrační činidlo19,0 polyvinylpyrrolidon (K30)20,8 sodná sůl dioktylsulfosukcinátu0,8 magnesiumstearát10,0
Sulfamethoxazol a trimethoprim tvoří směs, která má velikost částic 11,6 /im a tato směs se spolu s desintegračním činidlem za sucha mísí v Mortonově mísidle před přidáním 260 ml roztoku obsahujícího polyvinylpyrrolidon (K 30] a sodnou sůl dioktylsulfosukcinátu ve stejných dílech alkoholu a vody. Dalších 200 ml roztoku obsahujícího pouze stejný díl alkoholu a vody se přidá předtím, než se vlhká hmota protlačí skrze síto s oky průměru 1000 /zm. Výsledné granule se suší na fluidizační vrstvě po 20 minut při 70 °C, dříve než se prosejí skrze síto s průměrem ok 1000 щп.
Magnesiumstearát, předem přesátý skrze síto o velikosti ok 125 se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnoty tvrdosti kolem 118 N (Montanto). Vlastnosti, zejména desintegrační čas, byly pak stanoveny pro každé složení tablety.
Desintegrační činidlo
Bobtnavá kapacita (ml/g)
Desintegrační čas (minuty)
guarová pryskyřice (Supercol U) | 23,1 | 1,08 |
sodná sůl glykolátu škrobu (Přímojel) | 14,8 | 1,42 |
alginát sodnovápenatý (Alfinát YZ) | 10,2 | 2,17 |
nízkoviskózní sodná sůl karboxymethylce- | ||
lulózy (Copagel) | 5,2 | 3,17 |
polysacharid z guarové pryskyřice (Super- | ||
col G. F.) | 7,4 | 3,17 |
vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (E. C. | ||
G. 505) | 6,0 | 7,67 |
bělená celulóza, typ а (Серо celulóza) | 4,8 | > 15 |
kyselina alginová | 4,6 | > 15 |
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 3,4 | > 15 |
koloidní křemičitan hořečnatohlinítý (Vee- | ||
gum regular) | 2,3 | > 15 |
dehydrovaný olej (Crodamíx U 35) | 1,6 | > 15 |
kukuřičný škrob | 1,3 | > 15 |
Tyto výsledky potvrzují, že použitím desintegračního činidla majícího bobtnací kapacitu větší než 5 ml, v předpisu se získá tableta s nejlepšími vlastnostmi zejména pokud jde o její desintegrační čas.
Příklad 2
Sulfamethoxazol (800,0 g) a trimethoprim (160,0 g) se smíchají a pak prochází skrze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem B. 1762. Mlýnek se nechá pracovat při střední rychlosti s čepelemi řezacích nožů směřujícími dopředu, aby se získala aktivní složka mající velikost částic 10 μιη. Výsledná směs sulfamethoxazolu a trimethoprimu se za, sucha smísí na Mortonově mísidle $e sod nou solí glykolátu škrobu (Primojelem) (20,0 g).
20,0 g želatiny se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se doplní do 200 mí alkoholem. Vzniklý roztok se pak přidá к suché směsi, aby se dosáhlo granu’ace. Vzniklá vlhká hmota se protlačí skrze síto o velikosti ok 1000 μηι a suší se na fluidizační vrstvě po 20 minut při 60 CC. Sušené granule, jež mají obsah vlhkosti 0,4 °/o, se dále protlačí skrze síto s velikostí ok 1000 g magnesiumstearátu, předem prošitého skrze síto o průměru ok 125 ^m, se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, tak, aby vznikly tablety mající hodnoty tvr220306 dosti 118 N (podle Monsanta), desintegrační čas 45 vteřrn a holoty toobwosti menší než 0,2%.
Čas potřebný к rozpustení 50 % taMet v 0,6 HC1 o pH 1,2 v dalším označovaný jako T50 a čas nutný k rozpusto^ 80 % taMet v 0,6% HC1, v dateím označovaný jako Tao, byl 7 a 20 minut.
Tloušťka je 5,5 mm a průměr 11 mm, hmotnost tablety 505 mg a obsahují 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Příkla d 3
Sulfamethoxazol (4000,0 g) a trimethoprim (800,0 g), jejichž směs má velikost částic 11,6 se za sucha míchaj s Přímo jelem (05,0 g] v Bednově mixéru po 10 minut. 100,0 g želatiny se rozpustí v 500,0 ml vody a roztok se doplní do 1000,0 ml alkoholem. Výsledný roztok se přidá k suchá směsi spolu s 250 ml roztoku obsahujícího stejným dílem alkohol a vodu a míchá se 20 minut:. Vzniklá vlhká směs pak prochází skrze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem A9 6,35 mm a granule se suší na tácech přes noc při 50 °C. Granule mající obsah vlhkosti 0,47 '% se dále prosijí skrze síto o vehkostt ok 1000 μΊΏ.
50,0 g magnesiumstearátu předem prosátého skrze síto s velikostí ok 125 pm se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, laby vznikly tablety · mající tvrdost 118 N (podle Monsanta], desintegrační čas 46 sekund a hodnoty drobivosti menší než 0,2 procenta.
Hodnoty T50 a Tao byly 4 minuty a 11 minut Každá z taMet má tíouštau 5,56 mm, průměr 11,0 mm, hmotnost 505 · mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Příklad 4
Sulfamethoxazol (4000,0 g) a trimethoprim (800,0 g), jejichž směs má velikost částic 11,6 μη^ se za sucha míchají s primojelem (95,0 g) v Bekenově mixéru po 10 minut. 1300,0 ml roztoku 104,0 g polyvinylpyrrohdonu (K 3°] a 4,0 g sodné soh MoP tylsulfosukcinátu ve stejných dílech alkoholu a vody se přidá k suché směsi spolu s dalšími 100 ml roztoku obsahujícího pouze rovným dílem alkohol a vodu. Vlhká hmota se míchá 10 minut: a pak proc^zí skrze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem A9. Vzniklé granule se suší na tácech přes noc při 50 °C. Sušené granule mají obsah vlhkosti 0,70 % se protlačí skrze sfto o velkosti ok 1000 ,um.
50,0 g magnesiumstearátu, předem prosátého skrze síto s velikostí ok 125 /zm, se přidá ke granulím a směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji tak, aby vzniky tabtaty maprn hodnoty tvrdosti 120
N, desintegrační čas 1 minuta 31 sekund a hodnotu droMvosta menší než 0,2 %.
Hodnoty T50 a Tso jsou 7 a 29 minut a každá tableta má tloušťku 5,33 mm, průměr 11 mm, hmotnost 308,8 mg a obsahují 400 mg sultametaoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Nadto stlačí-li se směs na maximální tvrdost > 195 N, je desintegrační čas 9 minut.
P Píklad 5
Způsob podle příkladu 3 se opakuje, až na to, že sodná sůl glykolátu škrobu (Primojel] se nahradí guarovou pryží (Supercolem Uj.
Kompresí směsi se získají tablety mající hodnoty tvrdosti 121 N, desintegrační čas 1 minuta 45 sekund a hodnoty drobivosti menší než 0,2 %.
Hodnoty T50 a Teo jsou 8 a 31 minut a íkaždá tableta má tloušťku 5,42 mm, průměr 11 mm, hmotnost 503,8 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg triethoprimu.
Mimoto je-li směs stlačena na maximální tvrdost (> 195 N), je desintegrační čas 9 minut.
příklad 6
Způsob podle příkladu 4 se opakuje, až na to, že Primojel se nahradí Alginátem YZ.
Kompresí směsi se získají tablety mající tvrdost 118 N desintegračm čas 1 minuta 53 sekund, hodnotu drobivosti menší než 0,2 procenta.
Hodnoty T50 a Teo jsou 9 a 31 minut a každá z tablet má tlouštau 5,40 μπι, préměr И hmotnost 504,0 mg a obsahují 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Mimoto stlačí-li se směs na maximální tvrdost (> 195 N), je desintegrační čas 5 minut 25 sekund.
Příklad 7
Sulfamethoxazol (400,0 g) a trimethoprim (80,0 g^ jejmhž směs má velteost částic 11,8 μιη, se v suchém stavu mísí s Primojelem (24,0 g] po 10 minut na Zmepelovém mteéru. Připraví se roztok obsahující 16,0 g že1,0 g sodné soli dioMylsuhosu^inátu, 57,0 g alkoholu a 80,0 g čištěné vody. Roztok se s užitím pomalých rychlostí za vlhka mísí 10 minM s práškovým matertalem. Vlhká hmota se protlačí skrze síto o velikosti ok 1000 pm. Získané granule se suší ve fluidizační vrstvě při 60 °C po 30 minut na obsah vlhkosti 0,86 %.
Sušené granule se protlačí skrze síto s velikostí ok 1000 ,um a 4,8 g magnesiumstearátu prosátého na sítu s oky 125 ^m se stlačí na Manestově D3 · rotačním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 142 N (podle Monsanta), desintegrační čas 58 sekund a hodnotu drobivosti 0,46 %.
22030В
Hodnoty Tso а Тео jsou 2 а 3 minuty a každá tableta má tloušťku 5,8 mm, průměr 11 mm, hmotnost 526,0 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Příklad 8
400,0 g sulfamethoxazolu a 80,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic
11,8 μπι, 80,0 g sodné soli glykolátu škrobu (Primojelu) a 30,0 g laktózy se granuluje jako v příkladu 7. Granule se suší na obsah vlhkosti 1,43 %.
Po prosátí skrze síto o velikosti ok 1000 ^m smísí se s magnesiumstearátem prosátým skrze síto s oky 125 um a vzniklá směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 145 N (podle Monsanta), desintegrační čas 1 minuta 53 vteřin a hodnotu drobivosti 0,34 %.
Hodnoty Tso a Tso jsou 2 a 4 minuty a každá tableta má tloušťku 6,3 mm, průměr 11 mm a hmotnost 572,0 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Příklad 9
80,0 g sulfamethoxazolu a 400,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic 28,4 μπι, 96 g pregelovaného škrobu a 16,0 gramů sodné soli glykolátu škrobu (Prlmojelu) se po 10 minut za sucha mísí na Z-čepelovém mixéru. 200,0 g čištěné vody se minut mísí s práškovým materiálem. Vlhká hmota prochází skrze síto o velikosti ok 1000 μπι a granule se pak suší na obsah vlhkosti 1,25 %.
Magnesiumstearát (4,8 g) předem prosátý sítem o velikosti ok 125 tum se přidá к sušeným granulím a vzniklá směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 97 N (podle Monsanta), desintegrační čas 6 minut 10 vteřin a drobivost 0,30 %.
Hodnoty Tso a Tso jsou 5 a 11 minut a každá tableta má tloušťku 6,69 mm, průměr mm, hmotnost 597 mg a obsahuje 80 mg sulfamethoxazolu a 400 mg trimethoprimu.
Příklad 10
400,0 g sulfamethoxazolu a 40,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic 11 μΐη a 32,0 g sodné soli glykolátu škrobu (Primojelu) se mísí po 10 minut v suchém stavu. Připraví se roztok obsahující 28,0 g polyethylenglykolu a 122,0 g čištěné vody. Roztok se za vlhka mísí 10 minut s práškovaným materiálem. Připraví se granule stejně jako v příkladu 7. Granule se suší na obsah vlhkosti 1,1 %.
4,8 g magnesiumstearátu předem prosátého skrze síto o velikosti ok 125 ^m se přidá к sušeným granulím a vzniklá směs se stla čí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 141 N (podle Monsanta), desintegrační čas 7 minut 15 vteřin a drobivost 0,33 %.
Hodnoty Tso a Tso jsou 14 a 35 minut a každá tableta má tloušťku 5,50 mm, průměr 11 mm, hmotnost 545 mg a obsahuje 440 mg sulfamethoxazolu a 40 g trimethoprimu.
Příklad 11
400,0 g sulfametho'azolu a 80,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic
11.8 μηι, a 96,0 g Alginátu YZ se mísí v suhém stavu 10 minut. Připraví se roztok obsahující 16,0 g polyvinylpyiTOlidonu (K 30), 80,0 g alkoholu a 100,0 g čištěné vody a ten se za vlhka mísí s práškovaným materiálem 10 minut při pomalých rychlostech. Připraví se granule způsobem shodným s postupem v příkladu 1 a suší se na obsah vlhkosti 1,0 %.
Sušené granule se prošijí sítem o velikosti ok 1000 ,um a smísí se s 4,8 g magnesiumstearátu předem prosátého na sítu s velikostí ok 125 μιη. Vzniklá směs se stlačí na Manestově BB3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 123 N (podle Monsanta), desintegrační čas 6 minut 25 vteřin a hodnotu drobivosti 0,2 %.
Hodnota Тзо byla 5 minut a každá tableta má tloušťku 6,7 mm, průměr 11 mm, hmotnost 597 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.
Příklad 12
1000 g sulfadiazinu a 200 g trimethoprimu ve směsi, jejíž částice mají rozměr 15 μΐη} se mísí s přípravkem Primojel v množství
23.8 g v mísícím zařízení 10 minut. Pak se přidá 26 g polyvinylpyrrolidonu К 30 a 1 g dioktylsulfosukcinátu sodného, směs se rozpustí ve 130 ml purifikované vody a roztok se doplní alkoholem na 260 ml.
Výsledný roztok se smísí se 120 ml roztoku, který obsahuje pouze stejné množství alkoholu a vody a výsledná směs se mísí 10 minut. Pak se tato směs nechá projít sítem o průměru 1000 <um a suší se 20 minut při 70 °C. Granule, které mají obsah vody 0,45 procenta, se znovu nechají projít sítem o průměru ok 1000 <um.
Ke granulované směsi se přidá 5 g stearanu hořečnatého, předem protlačeného sítem o průměru ok 125 μιη a výsledná směs se lisuje na rotačním tabletovacíím stroji, čímž se získají tablety o tvrdosti 101 N (Monsanto), době rozpadu 2 minuty a 25 vteřin a možnou velikost otěru méně než 0,2 %. Každá z takto vyrobených tablet má tloušťku 4,94 mm, hmotnost tablety je 501 mg a každá z tablet obsahuje 400 mg sulfadiazinu a 80 mg trimethoprimu.
Claims (8)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby tablety s krátkou dobou rozpadu a s obsahem 2,4-diamino-5 benzylpyrimidinu a sulfonamidu, granulačního činidla a desintegračního činidla, vyznačující se tím, že velikost částic 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinu se sulfonamidem se sníží tak, že výsledné částice mají menší velikost než 40 /zm, načež se granuluje směs s obsahem 80 až 98 % hmotnostních účinných látek, granulačního činidla v roztoku s následným promísením a usušením, přičemž se užije desintegračního činidla s bobtnavostí vyšší než 5 ml/g před nebo po granulaci, například vápenatých solí karboxymethylcelulózy, nízkoviskózních sodných solí karboxymethylcelulóz, alginátu sodného, rostlinných pryží nebo sodných solí glykolátů škrobu a celkové množství granulačního a desintegračního činidla je nejvýš 20 % hmotnostních, načež se výsledné granule lisují na tablety.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 1 až 5 % hmotnostních granulačního činidla.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 1 až 5 % hmotnostních desintegračního činidla.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že velikost částic směsi 2,4-diaminopyridinu se sulfonamidem je v rozmezí 20 až 30 μηι a množství účinných látek je 85 % hmotnostních.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že velikost částic je 10 ^m a množství účinných látek je 95 % hmotnostních.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu vyšší než 10 ml/g.'
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že granulační činidlo je polyvinylpyrolidon.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačujíící se tím, že desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátů škrobu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB6758/74A GB1499672A (en) | 1974-02-14 | 1974-02-14 | Tablet formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS220306B2 true CS220306B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=9820242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS75927A CS220306B2 (en) | 1974-02-14 | 1975-02-13 | Method of manufacturing tablets having short breakdown period |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5545043B2 (cs) |
AT (1) | AT344915B (cs) |
AU (1) | AU468465B2 (cs) |
BE (1) | BE825496A (cs) |
CA (1) | CA980688A (cs) |
CH (1) | CH618432A5 (cs) |
CS (1) | CS220306B2 (cs) |
CY (1) | CY1052A (cs) |
DD (1) | DD118228A5 (cs) |
DE (1) | DE2506099C2 (cs) |
DK (1) | DK143247C (cs) |
DO (1) | DOP1979002763A (cs) |
ES (1) | ES434688A1 (cs) |
FI (1) | FI62219C (cs) |
FR (1) | FR2260993B1 (cs) |
GB (1) | GB1499672A (cs) |
GT (1) | GT197960431A (cs) |
HK (1) | HK23980A (cs) |
HU (1) | HU171536B (cs) |
IE (1) | IE40599B1 (cs) |
IL (1) | IL46629A (cs) |
IN (1) | IN141019B (cs) |
KE (1) | KE3038A (cs) |
LU (1) | LU71835A1 (cs) |
MC (1) | MC1053A1 (cs) |
MY (1) | MY8100054A (cs) |
NL (1) | NL157501C (cs) |
NO (1) | NO146043C (cs) |
PH (1) | PH14575A (cs) |
SE (1) | SE427898B (cs) |
ZA (1) | ZA75930B (cs) |
ZM (1) | ZM1875A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
US4115563A (en) * | 1977-03-14 | 1978-09-19 | Sterling Drug Inc. | Pharmaceutical steroid formulation |
GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
HU183408B (en) | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
GB8603964D0 (en) * | 1986-02-18 | 1986-03-26 | Cooper Animal Health Ltd | Compositions |
GB8915716D0 (en) * | 1989-07-08 | 1989-08-31 | Coopers Animal Health | Pharmaceutical compositions |
US5190760A (en) * | 1989-07-08 | 1993-03-02 | Coopers Animal Health Limited | Solid pharmaceutical composition |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1445983A (en) * | 1972-11-06 | 1976-08-11 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
-
1974
- 1974-02-14 GB GB6758/74A patent/GB1499672A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-13 NL NL7501680.A patent/NL157501C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 PH PH16805A patent/PH14575A/en unknown
- 1975-02-13 AU AU78170/75A patent/AU468465B2/en not_active Expired
- 1975-02-13 ZA ZA00750930A patent/ZA75930B/xx unknown
- 1975-02-13 DK DK52875A patent/DK143247C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 JP JP1838875A patent/JPS5545043B2/ja not_active Expired
- 1975-02-13 MC MC751136A patent/MC1053A1/xx unknown
- 1975-02-13 LU LU71835A patent/LU71835A1/xx unknown
- 1975-02-13 BE BE153330A patent/BE825496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 CY CY1052A patent/CY1052A/xx unknown
- 1975-02-13 IN IN270/CAL/75A patent/IN141019B/en unknown
- 1975-02-13 CA CA219,982A patent/CA980688A/en not_active Expired
- 1975-02-13 FR FR7504470A patent/FR2260993B1/fr not_active Expired
- 1975-02-13 DD DD184168A patent/DD118228A5/xx unknown
- 1975-02-13 IE IE278/75A patent/IE40599B1/xx unknown
- 1975-02-13 FI FI750398A patent/FI62219C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 SE SE7501595A patent/SE427898B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 AT AT108475A patent/AT344915B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 ES ES434688A patent/ES434688A1/es not_active Expired
- 1975-02-13 ZM ZM18/75A patent/ZM1875A1/xx unknown
- 1975-02-13 HU HU75WE00000519A patent/HU171536B/hu unknown
- 1975-02-13 CH CH174775A patent/CH618432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-13 NO NO750467A patent/NO146043C/no unknown
- 1975-02-13 CS CS75927A patent/CS220306B2/cs unknown
- 1975-02-13 IL IL46629A patent/IL46629A/en unknown
- 1975-02-13 DE DE2506099A patent/DE2506099C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-05-14 DO DO1979002763A patent/DOP1979002763A/es unknown
- 1979-11-12 GT GT197960431A patent/GT197960431A/es unknown
-
1980
- 1980-03-28 KE KE3038A patent/KE3038A/xx unknown
- 1980-05-01 HK HK239/80A patent/HK23980A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY54/81A patent/MY8100054A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0136279B1 (ko) | 일정수분을 함유하는 서방형 제제 | |
CA1338467C (en) | Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation | |
CN101983073B (zh) | 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂,和其用途和制备方法 | |
US4261970A (en) | Theophylline sustained release granule | |
RU2001115716A (ru) | Твердый фармацевтический препарат, содержащий ингибитор hmg-coa-редуктазы | |
US4209513A (en) | Tablet formulation | |
CN104382868B (zh) | 口腔可分散的甘露醇 | |
CZ20022429A3 (cs) | Glyburidová kompozice | |
EA000361B1 (ru) | Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик | |
EA028676B1 (ru) | Спрессованный моксифлоксацин | |
CS220306B2 (en) | Method of manufacturing tablets having short breakdown period | |
CN114096239B (zh) | 压缩的马西替坦组合物、方法及其用途 | |
US5087454A (en) | Ibuprofen tablet | |
US5322698A (en) | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure | |
CN101631549B (zh) | 贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法 | |
CN104337787B (zh) | 含有利伐沙班的药物制剂 | |
US20110229527A1 (en) | Directly compressible high functionality granular dibasic calcium phosphate based co-processed excipient | |
CN100479808C (zh) | 贝特类片剂及其制备方法 | |
IE42952B1 (en) | Tablet formulation | |
JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
JPH05139973A (ja) | ニフエジピン含有固形製剤の製造方法 | |
EP2471520A1 (en) | Pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
JPH11130663A (ja) | 水難溶性成分を配合した固形剤 | |
WO2011008674A1 (en) | Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof | |
Kristoffersson et al. | In Vitro Availability of Nitrofurantoin from Different Tablet Batches |