CS220306B2 - Method of manufacturing tablets having short breakdown period - Google Patents

Description

^pře^dm6tem vynátezu je způsob výroby tablet s krátkou dobou rozpadu s obsahem 2.4minmino-5 benzylpyrlmidinu. a sulfonamidu, granulačního činidla a desíntegračního činidla, vyznačující se tím, že velikost částic 2₎4-diamíno-'5-beezylppri>nidinu se sulfonamidem se sníží tak, žs výsledné částice mají velikost menší než 40 ,um, načež se ^granu^luje smčs s o^bsa^hem 80 a^ž 08 °/o ^hmotnostních účinných látek, granulačního činidla v roztoku s následným promísením a usušením, ^přičem^ž se užje ilesintegraemho činidla s bobtnavostí vyšší než 5 ml/g před nebo po granulaci, například vápenatých soh ^karboxymeth^ylce^lulóz^, algteátu sodného, rostlinných pryží nebo sodných solí glykolátů škrobu a celkové množství granulačního a desintegračního činidla je nejvýš 20 procent hmotnostních, načež se výsledné granule lisují na tablety.

Vynález se týká způsobu výroby tablety obsahující směs 2,4-dlaminopyrimldmu se sulfonamidem vhodnou pro perorální aplikaci.

2,4 diaminopyrimidiny jsou dobře známy nejen jako antagonisté _ kyseliny -listové a folinové u mikroorganismů, které potřebují tyto živiny, ale též jako inhibitory enzymu dihydrofolátové reduktázy u mikroorganismu Streptococcus faecalis. Jsou-li tyto látky užity v kombinaci se sulfonamidy, pozoruje se silný potenciační účinek pro - li širokému spektru mikrobů jako následek sekvenční blokády biochemických cest vedoucích k - novzsyntéze koenzymu F. Proto jsou 2,4-diammopyгimidiny často označovány jako látky potencující účinek sulfonami^dů. Tato potencíace může být prokázána jak rn vrt^ tolc u mym infitovaných mikroby kmene Staphylococcus nebo Próteus. Ve stotečno^ je zpštěný ^tencujmí ^- úcineik' takový, že bylo dosaženo značného úspěchu v lečem mitoobmlnich mto-krn u zvířat a lidí.

Nejbežn^ urvaný ^2,4 - daminopyrimtoin je trimethoprim, což je 2,4-diamino 5-(3,4,5-trimethoxybenzyljpyrimidin, který se ob^vy^kle tombinuje^- se súl^famethoxazolem^, co^ž je 3- (4-aminobenzensulfonamido-5 -methyl-moxazol v pomůru 1 : 5 (trimetooprim : sulfametho . - .azolj. Například tablety obsahující 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu byly dostupné po několik let.

Ačkoh ^dáv^kov^ám tombinace ^á-diaminopyrimidinu se sulfonamidem (v dalším tato kombinace bude označována jako „akttvrn slož^ka“) závisí ^do jteté mfr^y na t^ypu in^fe^kce, je^ž má ^bý^t léčena^, z^pravidla se užívá ^dávek o^{d 100 d}o ⁰⁰⁰ m^g na^příklad ⁵00 mg p^řičem^ž se tato ^dávka v některých pří^pa^dech ^po^dává ctospielým ^pacient^ům ^dva i vícekráte denně. Taková množství aktivní stožky se o^bv^ykle ^po^dávají jako tatoaty ve kterých je velikost aktivní složky me.u 60 až 80 hmotnostní %. Zbývající část tablety je obvykle tvořena běžnými nosiči, jako je desintegrační činidlo, granulující činidlo, pojivo, kluzné činidlo a inertní plnidlo.

V současnosti aplikace takových tablet často naráží na obtíže, vyvolaná jejich nutn^{ě -} veltou vehkostí, ^{i když} množství aktivní slo^žky je jen ⁴⁰⁰ m^g a tvoří 89 hmotnostrnch % taMety. ^Na^dto tyto obtíže se zvěttojg je-li aphtováno více než ⁶°0 m^ což je často třeba, tak se mnohdy stává, že pacient není ochotný polykat takové tablety, pokud jejich velikost není zmenšena.

Nadto je nevýhodné, že vzestup v podílu aktivm složk^y na^{d 80} hmot. 0% vetoucí tak ^k reilkm ce^lkov^é velikostt taWety, má za následek zhoršení vlastností - tablet, jako velké časy ^desinte^grace a roz^pon^štδn^í, veliká ^drobivos^t nebo nízto hotdnoty tvr^dosti. Tyto vlastnosti mají zřejmě nejvyšší důležitost zejména proto, že nemusí splňovat určité l^éka^řs^ké stan^dar^dy pokované zdravotnic kými úřady mnoha zemí. Například špatné vlastnost taMet mohou sna^dno vés^{t k} otéru a rozdrobení tablet během jejich transportu a pacient by proto nemohl dostat žádané množství aktivní složky.

Nyrn ^bylo yji^štěno^{, -} že se může z^íska^t tableta s vynikajícími vlastnostmi a dokonce s v^yšším . ^po^dílem aktvní stož^ky ne^{ž d}osud. Ve skutečnosti může být vyrobena tableta obsahující podíl aktivní složky vysoký až 9⁵ hmot. % nebo ^dokonce ^- v^yšší. To je možné použitím aktivní složky, - tj. kombinace 2,4-^diamino^pyrimidinu se sulfonami· ^dem, je^ž má vel^ikos^t cást^ ja^k buúe v dalším definováno, menší než 40 μΐη. Jehkož snížení v podílu nosičů zřejmě provází užití vyšího podílu aktivní složky, má výsledná taMeta elkonomktá vý^ho^dy na^d p^chozími tabletami.

B^yto 'rovněž zjištůno, že vzestu^p v bobl·· nací kapacitě desmtegiač.ního činiďa, jak bude v dalším definován, je spojen s odpovtoajícuii poklesem v ctesinto^raířmm čase tablety podle vynálezu. Ačkoli nízká velikost ^částⁱc alkUvrn sto^žky v^ván ztopení vlastností tablety, zahrnutí desíntogračního činidla majícího bobtnací kapacitu, jak bude dále definováno, - větší než 5 ml/g - . přináší další zlepšení těchto vlastností. Zejména je možné dosáhnout překvapivě nízkých desintegračních časů tabletami - majícími - vysoký obsah aktivní složky, například 95 hmot. °% ^přičemž má .^- zároveň totooty tvrdosti 118 N.

Vynález poskytuje tabletu, jež zahrnuje o^d 8^{0 d}o ⁹8 hmot. % směsi ^S-diaminopyrimidinu se sulfonamidem, desmtegrační _ činidlo a granulační činidlo, celkový objem obou ^čin^ide^l nern vět^ší než ²⁰ hmot. % ^přípravku, přičemž velikost částic směsi je menší než 40 --m a desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu, jak bude v dalším definována, větší než 5 ml/g.

Zvláště tableta zahrnuje nejméně 85 hmot. % aktvrn s^lo^žky^{, k}terá je vý^ho^dn^{ě p}řítomna v poměru od 1: 20 do 20 : 1, například 1 : 3 (²,4-^diaminopyrimidinu : sulfonamidu) a jež má - velikost částic větší než 1 nm, s výhodou 2 nm.

Taceta sestávají z 1 až 5 ^hmot. % z ^granu^la^čního ^čin^idla a z 1 až ⁵ hmot. % ^desintegračního činidla, je kromě toho s výhodou připravena jako tableta, jež má bobtnavou to^cit^ ja^k bu^de v ^dal^ším ^dt^finov^ána^, vetší než 10 ml/g.

Přesná velitost částc alktvní slo^^ je^ž má být podle tohoto vynálezu užita, bude záviset na jejím zamýšleném obsahu ve výsledné tabletě. Jessiiže je například požadováno ⁸⁵ hmot:. % aktwm s^lo^žky^{, p}a^k velikost částic může být například mezi 20 a 30 nm. Na druhé straně je-li požadován obsah ^{95 h}mot. % aktvrn sIo^^1, je záhoďno použít dokonce ještě menší velikosti částic, např^íkla^d men^ší než ¹⁵ ^^, s výliotou Mem 10 /an.

Velikost částic aktivní složky může být snadno redukována precipilačními technikami nebo mletím částic v jakémkoli přístroji nebo jinými metodami lege artis známými a vhodnými k tomuto účelu. Zejména je v^ho^dný ^kla^dív^kový mtynek, jež může ^být použit buď s pevnými, nebo závěsnými typy kladívek a je obvykle kombinován s ventilátory a vírovým odprašovačem pro sbírání materiálu.

Jak je zde užito, bobtnavá kapacita desintegračního činidla je definována jako objem (ml), na který nabobtná 1 g tablety obsahující 95 ^hmot. % such^ého ^desmto^gračm· ho mnidla a 5 ^hmot. % ^tyviny^yrrondonu K 30), je-li v kontaktu s přebytkem vody při teplotě 21 °C. Stanoví se granulací desrntegrarního cmMla 2 ^g) s ¹⁰ % ^polvvm^ylpyrrolidonem (K 30) 1 ml) a sušením výsledných granulí při 60 °C. Kompresí granulí na tvrdost ¹¹⁸ N se zfekap tablety o ^prům^ěru 15 mm a přibližné hmotnosti 900 mg. Každá tableta je pak přesně zvážena a umístěna na ^dno ²⁵ ml o^dm^ěrn^ého v^álce. ^Nylonový disk tloušťky 8 ' mm a mající dva žlábky, tvoří těsné, ale posunující se lícování v odměrném válci, spočívající na vrcholu tablety. Ž^lábky jsou umřeny proti so^bě na o^bvo^du ^dis^ku v prav^ém úNu ^k je^ho rovrně a dovolují, aby tenká hypodermická jehla byla vsunuta mezi disk a skleněnou stěnu odměrného válce. Na nylonový disk se umístí 5 g závaží a voda se vstřikuje jedním ^žláb^kem do ^prostoru obMoirnjmího tablet druhý žlábek slouží úniku vzduchu. Když je hladrna vody nad vrchokm dm^ m^ůže se jehla odstranit a přidat voda, dokud není v přebytku, tj. 25 ml. Objem pod diskem se pak v periodických intervalech zaznamenává až není žádný další vzestup absorpce. V některých případech ό.03ί.ηΐθ£Γυ.jící činidlo absorbuje vodu za vzniku viskózního gelu, a to zpomaluje rychlost absorpce a vynucuje delší intervaly, jako 48 hodin, předtím ne^ž se dosáhne maximálnfro na^bo^bt- , nání. *

Po dokončení bobtnání se odečte konečný objem a koriguje se na odpovídající hodnotu pro 1 g tablety, tj. na hodnotu pro bobtnavou kapacitu. Celý postup je s výhodou prováděn při přibližně konstantní teplotě místnosti například 21 °C.

Desíntegrující činidlo, které má bobtnavou ^kapacitu v^ět^ší než 5 ml/g a ^které proto mříže být užito podle tohoto vynálezu, zahrnuje vápenaté s^li karboxymethylcelulozy (jako je E. C. G. 505), nízkovisk :zní sodné soli karboxymethylcelulóz (jako je Copagel), rosthnná pryže ^typu guarov^é pryže (ja^ko je Supercol U a Supercol G. F.), alglnát sodný (jako je Alginat YZ), a sodné soli ^škro^bovýc^{h glyk}o^lát^ů (ja^ko je Primojel). Nejvýhodnějšími desíntegračními činidly jsou Supercol U a Primojel.

Granulující činidla, jež mohou být užita podle tohoto vynálezu, zahrnují škrob ve formě slizu, škrobové deriváty, jako je ^škro^b tončiiovto v^loč^ky“, celul^úzov^é deriváty ja^ko met^lcel.utóza, želatina a zejm^éna polyvin^ylp^yriolid.in.

2,4miaoinopyrimidíny, jež mohou být podle tohoto vynálezu použity, zahrnují ty, jež jsou vyjádřeny vzorcem I:

R (I) přičemž

X je fenylová skupina, popřípadě substituovaná, a

R je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo je

X benzylová· skupina popřípadě substituovaná, a

R je vodíkový atom.

S výhodou je X substituováno benzylovou skupinou vzorce II:

přičemž ^R1, ^r2 a ^r3 jsou stejn^é nebo různé a ^ka^ždý m^ůže bý^{t t}vo^řen a^lkylovou s^ku^pinou mající od 1 do 4 atomů uhlíku, vodíkovým atomem, nebo ^R1 a ^r2 spolu mohou inedstovovat a^lkylendioxyskupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako je methylendioxytkupia4.

Příklady sloučenin, které vyhovují vzorci I, zahrnují svrchu zmíněný trimethoprim, diaveridm [j 2,4-diammo-⁵-(^3,4dimet^hoxybenzylj pyridin), ormetoprim, tj. 2,4diamino^-^-methyl-d^dimethozybenzyl)pyrimMm, 2,4toiaPΊШO-⁵-f^3,4-uⁱme^thox^y-⁵-brombenzyl)pyrimidia a pyrimethamin, tj. 2,⁴-^р1п™ю ⁵- (4 chlorienyH-O-ethyljtyrimh din. Zejména výhodnou sloučeninou je trimethoprim.

Sulfonamidy, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, zahrnují ty, jež jsou vyjádřeny vzorcem III:

/-Л N S θ£ N W - G.

(III) kde

Q je substituovaný nebo aesubstituovaaý pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, substitu 2 20 3'0 6 váná · iso azolylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo ' acylová skupina, ve které alkylová skupina má od 1 do 4 uhlíkových atomů.

Příklady výhodných sulfonamidů odpovídajících vzorci III zahrnují svrchu zmíněný sulfamethosazol, sulfadimethoxin, tj. 6- (4-aminobenzensulfonanňdo j -2,4-dime thoxypyr.imidin, sulfadiazin, tj.

2- (4-aminobenzensul’f onamido jpyrimidin, sulfadoxin, tj.

4- (4-aminobenzensulf onamido ] -5,6-dime toox^yrimidin, sulfachinoralin, tj. 2-sulfonamidochino · · alin, sulfadimidin, tj. 2-(4-aminobenzensulfonamido) 4,6 · dimethylpyrimidin, sulfafurazol, tj.

5- (4-amino^nzensulfonamklo ] · -ЭД · · dime - thylisoxazol, a su^acetem^ ^tj. N-sulfanilylacetamid.

Zejména výhodnou sloučeninou je sulfamethoxazol.

²,^,4diaminopyrimi^diny a sulfonam'd^y mohou být vyrobeny kteroukoli ze vhodných metod popsaných v literatuře. Například ^l^amino-dtoenz^p^midii^ mohu ^být obvykle vyrobeny způsobem popsaným v britské patentové přihlášce č. 1 261 455, zatímco například sulfamethoxazol může být vyroben postupem popsaným v britské patentové přihlášce č. 814 · 276.

Může být rovněž vhodné pojmout do tablety malý díl vhodného kluzného prostřed^ku jako je magnesiumstear^ tatoe je pak tableta chráněna od přilnutí k raznicím a matricím automatického tabletovacího zařízení. Rovněž mohou být přidány, je-li to zapotřebí, barviva a konzervační prostředky.

Podle vynálezu je k dispozici způsob výroby tablety, který spočívá v tom, že se stlačí na standardním stroji přípravek obsahuje o^{2 8}0 ²o ^{98 h}mot. % sm^ěsi ^2,4 ďiaminopyrimídinu se sulfonamidem, desintegrační činidlo a granulační činidlo, celkové množství obou činidel není přitom větší než ^{20 h}mot %. pnpravku, přiM vehkost ^částic směsi je menší než 4θ ^m a desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu, jak byla v píO^chozrn (teHnovtoa, ve^tší ne^ž 5 ml^/g. Aktivní složka a ďesintegrační činidlo jsou smíchány v suchém stavu při pomalé rychlosti, například kolem 15 otáček/mín v oběžnicovém mísidle, pak se směs za vlhka mísí do asi 30 minut s granulačním roztokem a je-li to třeba k zachování konzistence hmo ty, společně s dalším rozpustidlem. Materiál pak může být mlet a buď sušen na tácech,, nebo ve fluidizační vrstvě. Sušený materiál se _ prošije a k takto získaným granulím se přidá kluzné činidlo. Kompresů granulí ve standardním stroji na specifikovanou tvrdost se získají tablety požadované velikosti a tvaru.

Je třeba poznamenat, že výhodné vlastnosti tablety vyrobené podle tohoto vynálezu jsou pře^dev^ším z^půso^beny rnterakcemí. mezi desintegračním činidlem a každým nebo jedním z 2,4-diaminop^yrimidinu, sulfonamidem a granulačním ' činidlem.

Desíntegrační čas může být určen metodou popsanou v Britském lékopisu 1988 která zaznamenává rychlý pohyb tablety ve vodě za standardních podmínek, až již nejsou žtoné zlzyt^ky z^tovapri na^d ^t^ůrnou drátěnou smyčkou (viz strany 1366 až 1367).

Britský lékopis 1968 rovněž požaduje, aby desíntegrační čas pro jakoukoli tabletu nepřekračoval 15 minut, ale je žádoucí, aby tyto časy byly menší než 10 minut, zejména aby byly nižší než 5 minut, z bezpečnostních důvodů z hlediska nevyhnutelných variací mezi tabletami. Nádavkem k tomuto základnímu požadavku je obecně doporučov^áno^, a^by o^bsah vtokostt v ^anuhch z rnchž je toMeta vyoo^bena^{, byl} mžm ne^ž 2 %.

Tvrdost tablety je množství síly požadované k jejímu roztříštění, nebo jde přesněji o pevnost v tlaku, a ačkoli může být měřena přesn^{ě p}o^dle různých stantaráů ^Monsantova metoda je pohodlná a vhodná k testování tablet vyrobených podle tohoto vynálezu. V zásadě metoda spočívá v užití Monsantova testovacího přístroje tvrdosti tablet, což je odpružené zařízení schopné vyvinout radiáiní tlak na okraj tablety, tříštivá síla se odečítá ze stupnice na pouzdře zařízení. Drobivost tablet je měřítkem ztráty hmotnosti, jež tableta utrpí obrušováním nebo nárazem a m^ůže ^být testov^ána na „^Roche“ fria^bilatoru^, ve kterém se vážený · vzorek tablet, například 6 g, podrobí v přístroji po určitou dobu, třeba 4 minuty,· otěru vyvolanému pře^klapěn^ím^, srovnateteým s toernm ta^ble^t mezi sebou nebo jejich narážením _ na stěny jejich kontejnerů v běžném užití, a na nárazy vyvolané volným pádem ' z výše 15,25 cm, s kterými se tablety mohou setkat ' v průběhu různých postupů při balení, manipulaci a transportu.

Ro spouštěcí čas tablety může být například určen podle US lékopisu XVIII s použitím přístroje, sestávajícího z cylindrického košíku 1680 (um sítě z nerezavějící oceli, z 1000 ml skleněné nádoby s uzávěrem, z vodní lázně s konstantní teplotou a motoru s měnitelnou rychlostí. Rozpouštěcí médium, pmž mů^že ^bý^t např^M 0^,6% ^kyselma chlorovodíková o pH 1,2, se nalije do nádoby, jež byla předtím ponořena v lázni s konstantní teplotou a rozpouštěcí médium se zahřeje na · 37 °C. Tableta se umístí do ko220306 šiku a přístroj se upraví tak, aby košík byl zcela ponořen do rozpouštěcího média. Košík se otáčí například při 120 otáčkách/minutu a vzorky jsou v pravidelných intervalech odebírány stříkačkou a analyzovány například absorpcí v ultrafialovém světle.

Další přednosti tohoto vynálezu budou nyní zřejmé z následujících příkladů, které popisují výhodná provedení způsobů podle vynálezu, ale nemají sloužit к jakémukoliv omezení vynálezu.

Příklad 1

Bobtnavá kapacita různých desintegračních činidel byla určena podle svrchu popsané metody při teplotě 21^CC. Každé testované desintegrační činidlo bylo pak zahrnuto do přípravku:

Hmotnost (g) sulfametho’ azol800,0 trimethoprim160,0 desintegrační činidlo19,0 polyvinylpyrrolidon (K30)20,8 sodná sůl dioktylsulfosukcinátu0,8 magnesiumstearát10,0

Sulfamethoxazol a trimethoprim tvoří směs, která má velikost částic 11,6 /im a tato směs se spolu s desintegračním činidlem za sucha mísí v Mortonově mísidle před přidáním 260 ml roztoku obsahujícího polyvinylpyrrolidon (K 30] a sodnou sůl dioktylsulfosukcinátu ve stejných dílech alkoholu a vody. Dalších 200 ml roztoku obsahujícího pouze stejný díl alkoholu a vody se přidá předtím, než se vlhká hmota protlačí skrze síto s oky průměru 1000 /zm. Výsledné granule se suší na fluidizační vrstvě po 20 minut při 70 °C, dříve než se prosejí skrze síto s průměrem ok 1000 щп.

Magnesiumstearát, předem přesátý skrze síto o velikosti ok 125 se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnoty tvrdosti kolem 118 N (Montanto). Vlastnosti, zejména desintegrační čas, byly pak stanoveny pro každé složení tablety.

Desintegrační činidlo

Bobtnavá kapacita (ml/g)

Desintegrační čas (minuty)

guarová pryskyřice (Supercol U)	23,1	1,08
sodná sůl glykolátu škrobu (Přímojel)	14,8	1,42
alginát sodnovápenatý (Alfinát YZ)	10,2	2,17
nízkoviskózní sodná sůl karboxymethylce-
lulózy (Copagel)	5,2	3,17
polysacharid z guarové pryskyřice (Super-
col G. F.)	7,4	3,17
vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (E. C.
G. 505)	6,0	7,67
bělená celulóza, typ а (Серо celulóza)	4,8	> 15
kyselina alginová	4,6	> 15
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	3,4	> 15
koloidní křemičitan hořečnatohlinítý (Vee-
gum regular)	2,3	> 15
dehydrovaný olej (Crodamíx U 35)	1,6	> 15
kukuřičný škrob	1,3	> 15

Tyto výsledky potvrzují, že použitím desintegračního činidla majícího bobtnací kapacitu větší než 5 ml, v předpisu se získá tableta s nejlepšími vlastnostmi zejména pokud jde o její desintegrační čas.

Příklad 2

Sulfamethoxazol (800,0 g) a trimethoprim (160,0 g) se smíchají a pak prochází skrze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem B. 1762. Mlýnek se nechá pracovat při střední rychlosti s čepelemi řezacích nožů směřujícími dopředu, aby se získala aktivní složka mající velikost částic 10 μιη. Výsledná směs sulfamethoxazolu a trimethoprimu se za, sucha smísí na Mortonově mísidle $e sod nou solí glykolátu škrobu (Primojelem) (20,0 g).

20,0 g želatiny se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se doplní do 200 mí alkoholem. Vzniklý roztok se pak přidá к suché směsi, aby se dosáhlo granu’ace. Vzniklá vlhká hmota se protlačí skrze síto o velikosti ok 1000 μηι a suší se na fluidizační vrstvě po 20 minut při 60 ^CC. Sušené granule, jež mají obsah vlhkosti 0,4 °/o, se dále protlačí skrze síto s velikostí ok 1000 g magnesiumstearátu, předem prošitého skrze síto o průměru ok 125 ^m, se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, tak, aby vznikly tablety mající hodnoty tvr220306 dosti 118 N (podle Monsanta), desintegrační čas 45 vteřrn a holoty toobwosti men^ší než 0,2%.

Čas ^pot^řebný к roz^pustení ⁵0 % taMet v ^0,6 HC1 o pH ^1,2 v ^da^lším ozna^čovaný ja^ko T50 a ^čas nutný ^k rozpusto^ ⁸⁰ % taMet v ⁰,6% HC^1, v dateím ozna^čovaný ja^ko Tao, byl 7 a 20 minut.

Tloušťka je 5,5 mm a průměr 11 mm, hmotnost tablety 505 mg a obsahují 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Příkla d 3

Sulfamethoxazol (4000,0 g) a trimethoprim (800,0 g), jejichž směs má velikost ^částⁱc ^11,6 se za suc^ha míchaj s Přímo jelem (0^5,0 ^g] v Bednově mixéru ^po ¹⁰ minut. 100,0 g želatiny se rozpustí v 500,0 ml vody a roztok se doplní do 1000,0 ml alkoholem. Výsledný roztok se přidá k suchá směsi spolu s 250 ml roztoku obsahujícího stejným dílem alkohol a vodu a míchá se 20 minut:. Vzniklá vlhká směs pak prochází skrze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem A9 6,35 mm a granule se suší na tácech přes noc při 50 °C. Granule mající obsah vlhkosti ^0,47 '% se dále prosij^í s^krze síto o vehkostt ok 1000 μΊΏ.

50,0 g magnesiumstearátu předem prosátého skrze síto s velikostí ok 125 pm se přidá ke granulím a výsledná směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, laby vznikly tablety · mající tvrdost 118 N (podle Monsanta], desintegrační čas 46 sekund a hodnoty drobivosti menší než 0,2 procenta.

Hodnoty T50 a Tao byly 4 minuty a 11 minut Ka^ždá z taMet má tíouštau ^5,56 mm^, průměr 11,0 mm, hmotnost 505 · mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Příklad 4

Sulfamethoxazol (4000,0 g) a trimethoprim (800,0 g), jejichž směs má velikost ^částic 1^1,6 μη^ se za sucha míchají s ^primojelem (95,0 g) v Bekenově mixéru po 10 minut. 1300,0 ml roztoku 104,0 g polyvinylpyrrohdonu (^{K 3}°] a ^4,0 ^g so^dné soh MoP tylsulfosukcinátu ve stejných dílech alkoholu a vody se přidá k suché směsi spolu s dalšími 100 ml roztoku obsahujícího pouze rovným dílem alkohol a vodu. Vlhká hmota se m^ích^{á 1}0 minut: a ^pa^k proc^zí s^krze Apexův třecí mlýnek spojený se sítem A9. Vzniklé granule se suší na tácech přes noc při 50 °C. Sušené granule mají obsah vlhkosti ^0,70 % se protlač^í s^krze sfto o velkosti o^k 1000 ,um.

50,0 g magnesiumstearátu, předem prosátého skrze síto s velikostí ok 125 /zm, se přidá ke granulím a směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji tak, aby vzniky tabtaty maprn hodnoty tvrdosti 1²0

N, desintegrační čas 1 minuta 31 sekund a ^ho^dno^tu droMvosta men^ší ne^ž 0,2 %.

^Hodnoty ^T50 a ^Tso jsou ⁷ a ²⁹ minut a každá tableta má tloušťku 5,33 mm, průměr ¹¹ mm^{, h}mo^tnos^{t 308,8} mg a o^bsahuj^{í 400} mg sultametaoxazolu a ⁸⁰ mg trimethoprimu.

Nadto stlačí-li se směs na maximální tvrdost > 195 N, je desintegrační čas 9 minut.

P Píklad 5

Způsob podle příkladu ³ se opakuje, až na to, že sodná sůl glykolátu škrobu (Primojel] se nahradí guarovou pryží (Supercolem Uj.

Kompresí směsi se získají tablety mající hodnoty tvrdosti 121 N, desintegrační čas 1 minuta 45 sekund a hodnoty drobivosti men^ší ne^{ž 0,2} %.

Hodnoty T50 a Teo jsou 8 a 31 minut a íkaždá tableta má tloušťku 5,42 mm, průměr 11 mm, hmotnost 503,8 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg triethoprimu.

Mimoto je-li směs stlačena na maximální tvrdost (> 195 N), je desintegrační čas 9 minut.

příklad 6

Způsob podle příkladu 4 se opakuje, až na to, že Primojel se nahradí Alginátem YZ.

Kompresí směsi se získají tablety mající tvrdos^{t 118} N ^desinte^gra^čm čas 1 minuta 53 sekund, hodnotu drobivosti menší než 0,2 procenta.

Hodnoty T50 a Teo jsou 9 a 31 minut a každá z ta^ble^t má tlouštau ^5,40 μπι, préměr И hmo^tnos^{t 504,0} mg a obsahují ⁴⁰⁰ mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Mimoto stlačí-li se směs na maximální tvrdost (> 195 N), je desintegrační čas 5 minut ²⁵ se^kun^d.

Příklad 7

Sulfamethoxazol (400,0 g) a trimethoprim (^80,0 g^ jejmhž sm^ěs má velteost ^částic 11,8 μιη, se v suchém stavu mísí s Primojelem (^24,0 g] po ¹⁰ minut na Zmepelovém mteéru. Připraví se roztok obsahující 16,0 g že^1,0 g so^dn^é soli dioMylsuhosu^inátu, 57,0 g alkoholu a 80,0 g čištěné vody. Roztok se s užitím pomalých rychlostí za v^lhka m^ís^{í 10} minM s ^pr^áškovým matertalem. Vlhká hmota se protlačí skrze síto o velikosti ok 1000 pm. Získané granule se suší ve fluidizační vrstvě při 60 °C po 30 minut na obsah vlh^kosti 0^,86 %.

Sušené granule se protlačí skrze síto s velikostí ok 1000 ,um a 4,8 g magnesiumstearátu prosátého na sítu s oky 125 ^m se stlačí na Manestově D3 · rotačním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 142 N (podle Monsanta), desintegrační čas 58 sekund a hodnotu drobivosti ^0,46 %.

22030В

Hodnoty Tso а Тео jsou 2 а 3 minuty a každá tableta má tloušťku 5,8 mm, průměr 11 mm, hmotnost 526,0 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Příklad 8

400,0 g sulfamethoxazolu a 80,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic

11,8 μπι, 80,0 g sodné soli glykolátu škrobu (Primojelu) a 30,0 g laktózy se granuluje jako v příkladu 7. Granule se suší na obsah vlhkosti 1,43 %.

Po prosátí skrze síto o velikosti ok 1000 ^m smísí se s magnesiumstearátem prosátým skrze síto s oky 125 um a vzniklá směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 145 N (podle Monsanta), desintegrační čas 1 minuta 53 vteřin a hodnotu drobivosti 0,34 %.

Hodnoty Tso a Tso jsou 2 a 4 minuty a každá tableta má tloušťku 6,3 mm, průměr 11 mm a hmotnost 572,0 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Příklad 9

80,0 g sulfamethoxazolu a 400,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic 28,4 μπι, 96 g pregelovaného škrobu a 16,0 gramů sodné soli glykolátu škrobu (Prlmojelu) se po 10 minut za sucha mísí na Z-čepelovém mixéru. 200,0 g čištěné vody se minut mísí s práškovým materiálem. Vlhká hmota prochází skrze síto o velikosti ok 1000 μπι a granule se pak suší na obsah vlhkosti 1,25 %.

Magnesiumstearát (4,8 g) předem prosátý sítem o velikosti ok 125 _tum se přidá к sušeným granulím a vzniklá směs se stlačí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 97 N (podle Monsanta), desintegrační čas 6 minut 10 vteřin a drobivost 0,30 %.

Hodnoty Tso a Tso jsou 5 a 11 minut a každá tableta má tloušťku 6,69 mm, průměr mm, hmotnost 597 mg a obsahuje 80 mg sulfamethoxazolu a 400 mg trimethoprimu.

Příklad 10

400,0 g sulfamethoxazolu a 40,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic 11 μΐη a 32,0 g sodné soli glykolátu škrobu (Primojelu) se mísí po 10 minut v suchém stavu. Připraví se roztok obsahující 28,0 g polyethylenglykolu a 122,0 g čištěné vody. Roztok se za vlhka mísí 10 minut s práškovaným materiálem. Připraví se granule stejně jako v příkladu 7. Granule se suší na obsah vlhkosti 1,1 %.

4,8 g magnesiumstearátu předem prosátého skrze síto o velikosti ok 125 ^m se přidá к sušeným granulím a vzniklá směs se stla čí na Manestově D3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 141 N (podle Monsanta), desintegrační čas 7 minut 15 vteřin a drobivost 0,33 %.

Hodnoty Tso a Tso jsou 14 a 35 minut a každá tableta má tloušťku 5,50 mm, průměr 11 mm, hmotnost 545 mg a obsahuje 440 mg sulfamethoxazolu a 40 g trimethoprimu.

Příklad 11

400,0 g sulfametho'azolu a 80,0 g trimethoprimu, jejichž směs má velikost částic

11.8 μηι, a 96,0 g Alginátu YZ se mísí v suhém stavu 10 minut. Připraví se roztok obsahující 16,0 g polyvinylpyiTOlidonu (K 30), 80,0 g alkoholu a 100,0 g čištěné vody a ten se za vlhka mísí s práškovaným materiálem 10 minut při pomalých rychlostech. Připraví se granule způsobem shodným s postupem v příkladu 1 a suší se na obsah vlhkosti 1,0 %.

Sušené granule se prošijí sítem o velikosti ok 1000 ,um a smísí se s 4,8 g magnesiumstearátu předem prosátého na sítu s velikostí ok 125 μιη. Vzniklá směs se stlačí na Manestově BB3 rotačním kompresním stroji, aby vznikly tablety mající hodnotu tvrdosti 123 N (podle Monsanta), desintegrační čas 6 minut 25 vteřin a hodnotu drobivosti 0,2 %.

Hodnota Тзо byla 5 minut a každá tableta má tloušťku 6,7 mm, průměr 11 mm, hmotnost 597 mg a obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu.

Příklad 12

1000 g sulfadiazinu a 200 g trimethoprimu ve směsi, jejíž částice mají rozměr 15 μΐη_} se mísí s přípravkem Primojel v množství

23.8 g v mísícím zařízení 10 minut. Pak se přidá 26 g polyvinylpyrrolidonu К 30 a 1 g dioktylsulfosukcinátu sodného, směs se rozpustí ve 130 ml purifikované vody a roztok se doplní alkoholem na 260 ml.

Výsledný roztok se smísí se 120 ml roztoku, který obsahuje pouze stejné množství alkoholu a vody a výsledná směs se mísí 10 minut. Pak se tato směs nechá projít sítem o průměru 1000 <um a suší se 20 minut při 70 °C. Granule, které mají obsah vody 0,45 procenta, se znovu nechají projít sítem o průměru ok 1000 <um.

Ke granulované směsi se přidá 5 g stearanu hořečnatého, předem protlačeného sítem o průměru ok 125 μιη a výsledná směs se lisuje na rotačním tabletovacíím stroji, čímž se získají tablety o tvrdosti 101 N (Monsanto), době rozpadu 2 minuty a 25 vteřin a možnou velikost otěru méně než 0,2 %. Každá z takto vyrobených tablet má tloušťku 4,94 mm, hmotnost tablety je 501 mg a každá z tablet obsahuje 400 mg sulfadiazinu a 80 mg trimethoprimu.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT vynálezu

   1. Způsob výroby tablety s krátkou dobou rozpadu a s obsahem 2,4-diamino-5 benzylpyrimidinu a sulfonamidu, granulačního činidla a desintegračního činidla, vyznačující se tím, že velikost částic 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinu se sulfonamidem se sníží tak, že výsledné částice mají menší velikost než 40 /zm, načež se granuluje směs s obsahem 80 až 98 % hmotnostních účinných látek, granulačního činidla v roztoku s následným promísením a usušením, přičemž se užije desintegračního činidla s bobtnavostí vyšší než 5 ml/g před nebo po granulaci, například vápenatých solí karboxymethylcelulózy, nízkoviskózních sodných solí karboxymethylcelulóz, alginátu sodného, rostlinných pryží nebo sodných solí glykolátů škrobu a celkové množství granulačního a desintegračního činidla je nejvýš 20 % hmotnostních, načež se výsledné granule lisují na tablety.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 1 až 5 % hmotnostních granulačního činidla.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 1 až 5 % hmotnostních desintegračního činidla.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že velikost částic směsi 2,4-diaminopyridinu se sulfonamidem je v rozmezí 20 až 30 μηι a množství účinných látek je 85 % hmotnostních.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že velikost částic je 10 ^m a množství účinných látek je 95 % hmotnostních.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že desintegrační činidlo má bobtnavou kapacitu vyšší než 10 ml/g.

   '
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že granulační činidlo je polyvinylpyrolidon.
8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačujíící se tím, že desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátů škrobu.