NO146043B - Fremgangsmaate til fremstilling av tabletter med kort nedbrytningstid. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av tabletter med kort nedbrytningstid og inneholdende en kombinasjon av trimetoprim [ 2 , 4-diamino-5-(3, 4 , 5-trirnetoksy-benzyl)pyrimidin] og sulfametoksazol.

2,4~diaminopyrimidiner er velkjente ikke bare som folinsyre-og folininsyreantagonister i mikroorganismer som trenger disse næringsstoffene, men også som inhibitorer for enzymet dihydro-folat-reduktase i Streptococcus faecalis. Når disse forbindelser brukes i kombinasjon med sulfonamider, får man en sterk effekt mot et vidt spektrum av mikroorganismer, noe som skyldes en sekvensblokade av den biokjemiske vei som fører til en de novo syntese av koenzym F. Således er ofte 2,4-diamino-pyrimidiner kalt sulfonamidforsterkere. Denne forsterkning kan vises både in vitro og i mus infisert med Staphylococcus-og Proteus-arter. Denne effekt er i virkeligheten så sterk at man har oppnådd betydelige resultater ved behandling av dyr og mennesker som har vært infisert med forskjellige typer mikroorganismer.

Den mest vanlige anvendte 2,4-diaminopyrimidin er trimetoprim-'

[2,4-diamino-5(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin] som vanligvis kombineres med sulfametoksazol[3-(4-aminobenzensulfon-amido-5-metylisoksazol] i et forhold på 1:5 (trimetoprim : sulfametoksazol). Således har man i en del år hatt tilgjenge-lig tabletter som inneholder 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim (kfr. BRD off.skr. 2.150.921).

Skjønt dosen av en kombinasjon av 2,4-diaminopyrimidinet og sulfametoksazol, i det etterfølgende er denne kombinasjon betegnet som den "aktive bestanddel", til en viss grad er avhengig av infeksjonstypen som skal behandles, så er det vanlig å bruke doser på 100-900 mg, f.eks. ca. 500 mg, og denne dose gis i visse tilfelle til voksne pasienter fra to til flere ganger pr. døgn. Slike mengder av aktive bestanddeler til-føres vanligvis i form av en tablett, og mengden av de aktive bestanddeler er vanligvis 60-80 vekt-%. Den gjenværende del av tabletten er vanligvis kjente eksipienter slik som et disintegreringsmiddel, et granulerings- eller bindemiddel, et smøremiddel og et inert fyllstoff.

For tiden er det en del vanskeligheter ved tilførselen av

disse tabletter på grunn av deres store størrelse selv når mengden av aktiv bestanddel er så lav som 400 mg og utgjør opptil 80 vekt-% av tabletten. Disse vanskeligheter øker særlig når store mengder aktiv bestanddel, f.eks. mer enn 600

mg skal gis til voksne pasienter i en enkelt dose, noe som ofte er tilfelle. Man finner således ofte at pasienten er relativt lite begeistret for å svelge slike tabletter hvis deres størrelse ikke reduseres.

Det har videre vist seg at hvis man øker mengden av den aktive bestanddel til over 80 vekt-%, slik at man reduserer tablettens totale størrelse, så resulterer dette bare i dårlige tablett-. karakteristika eller egenskaper, slik som lang nedbrytning eller oppløsningstid, høy sprøhetsverdi eller lav hårdhetsverdi. Disse egenskaper er meget viktige fordi de i slike tilfeller ikke kan oppfylle de medisinske standarder som er ansatt av helsemyndighetene i mange land. Hvis tablettene har dårlige.-.egenskaper, så kan dette resultere i fragmentering og pulverdahrielse av tablettene under transport, og pasienten vil således ikke motta den ønskede mengde av den aktive bestanddel.

Man har nå funnet det mulig å fremstille en tablett med utmerk-ede egenskaper og som har høyere mengde av den aktive bestanddel enn det sem hittil har vært mulig. Etter som mengden av den aktive bestanddel øker, vil mengden av eksipienter avta tilsvarende, noe som gjør at man også oppnår økonomiske fordeler ved å fremstille slike tabletter. Man har også funnet at økning i svelleevnen slik denne er definert i det etter-følgende, for et nedbrytningsmiddel er forbundet med en tilsvarende senkning i nedbrytningstiden for en tablett fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Selv om den lave partikkel-størrelsen på den aktive bestanddel således gir en bedring med hensyn til tablettens karakteristika, så vil en tilsetning av et nedbrytningsmiddel med en svelleevne slik denne er definert i det etterfølgende, på mer enn 5,0 ml/g, gi en ytterligere forbedring av nevnte egenskaper eller karakteristika. Man har spesielt funnet overraskende lave nedbrytningstider for tabletter med et høyt innhold, f.eks. 95 vekt-% av den aktive bestanddel, samtidig som man oppnår en høy hårdhetsverdi på f.eks. 12 kg.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av tabletter med kort nedbrytning-tid ved komprimering i standard apparatur av granulater som inneholder en blanding av trimetoprim og sulfametoksazol i et forhold på fra 1:20 til 20:1, fortrinnsvis 1:5, og også inneholdende et disintegreringsmiddel og eventuelt andre eksipienter, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at granulatene fremstilles ved at en blanding som inneholder 80-98 vekt-% (i forhold til vekten av den ferdige tablett) • av trimetoprim og sulfametoksazol med en partikkelstørrelse på under 40 ym granuleres under anvendelse av et granuleringsmiddel og ved at et disintegreringsmiddel som har en svelleevne på over 5 ml/g tilsettes enten før eller etter granuleringen, idet den totale mengde av granuleringsmiddel og disintegreringsmiddel er høyst 20 vekt-% av de tørkede granulatene som komprimeres.

Det er foretrukket å fremstille tabletter som inneholder 1-5 vekt-% av granuleringsmidlet og 1-5 vekt-% av disintegreringsmidlet, idet sistnevnte middel har en svelleevne slik denne er definert i det etterfølgende, på over 10 ml/g. En tablett som inneholder 80 mg trimetoprim og 400 mg sulfametoksazol er spesielt foretrukket.

Partikkelstørrelsen på den aktive bestanddel er her definert som den "vektmedian-diameter", heretter betegnet V.M.D. Hver partikkel blir således betraktet som en kule med et volum som er identisk med den virkelige partikkel, og V.M.D. er den "diameter", hvor 50 vekt-% av disse hypotetiske kuler har en større diameter enn dette tall, og hvor 50 vekt-% har en mindre diameter enn nevnte tall. Nevnte V.M.D. kan bestemmes ved å bruke en Coulter-teller hvor den aktive bestanddel dispergert i en elektrolytt som består av en vandig oppløs-ning av f.eks. natriumklorid mettet med den aktive bestanddel, føres gjennom en liten åpning i et rør og hvor det på begge sider er nedsenket en elektrode. Forandringer i mot-standen idet partiklene går gjennom åpningen utvikler spennings-pulser hvis amplityder er proporsjonale med volumene på partiklene. Pulsene blir forsterket og antallet tellet på forskjellige terskelverdier. Ut fra disse data kan man bestemme størrelsesfordelingen på de suspenderte partikler og følgelig nevnte vektmedian-diameter.

Den spesielle partikkelstørrelse på den aktive bestanddel som anvendes i foreliggende oppfinnelse, vil være noe avhengig av det innhold man ønsker i den resulterende tablett. Hvis det f.eks. er- nødvendig med 85 vekt-% av den aktive bestanddel,

kan f.eks. partikkelstørrelsen være mellom 20 og 30'ym. Hvis det på den annen.side er nødvendig med 95 vekt-% aktiv bestanddel, vil-det være fordelaktig å bruke enda lavere partikkel-størrelse, f.eks.-, mindre enn 15 ym, fortrinnsvis ca. 10 ym.

Partikkelstørrelsen på den aktive bestanddel kan lett reduseres ved utfellingsteknikk eller maling av partiklene ved hjelp av et hvert apparat eller annen kjent fremgangsmåte for slike formål. Spesielt fordelaktig er hammermøller som kan brukes enten med stiv eller svingende hammer, og som hensiktsmessig kan kombineres med en vifte eller en syklon for oppsam-ling av materialet.

Svelleevnen til et disintegreringsmiddel er her definert som det volum (ml) som en tablett på 1 g inneholdende 9 5 vekt-% tørt disintegreringsmiddel og 5 vekt-% polyvinylpyrrollidon ("K30") vil svelle til når nevnte tablett er i kontakt med et overskudd av vann ved en temperatur på 21°C. Svelleevnen bestemmes ved å granulere nedbrytningsmidlet (2 g) med 10% polyvinylpyrrollidon ("K30") (1 ml) og tørke de resulterende granulater ved 60°C. En sammenpressing av granulatene til en hårdhetsverdi på 12 kg gir tabletter med en diameter på 15 mm og en vekt på ca. 900 mg. Hver tablett blir deretter nøyaktig veiet og plassert på bunnen av en 25 ml<1>s målesylinder.

En nylonskive med en tykkelse på 8 mm og med to furer som gir

en tett, men glidende tilpasning i målesylinderen, blir satt på toppen av tabletten. Spaltene eller furene står på mot-

satte sider av skiven i en loddrett retning i forhold til skivens plan, og muliggjør at en tynn hypodermisk nål kan settes inn eller skyves ned mellom skiven og glassveggen i målesylinderen. En vekt på 5 g plasseres på nylonskiven, og vann injiseres inn gjennom en av spaltene i det rom som omgir tabletten r mens den annen spalte muliggjør at luft kan vike unna. Når vann-nivået står på toppen av skiven, kan nålen fjernes og vann tilsettes slik at man får et overskudd, f.eks. 25 ml. Volumet under skiven noteres i visse tidsrom inntil man ikke får noen ytterligere økning med hensyn til absorpsjonen. I visse tilfeller vil disintegreringsmidlene absorbere vann og det vil danne seg en viskøs gel, og dette nedsetter absorpsjonshastig-heten slik at man må ha lengere observasjonsperioder, f.eks.

opptil 48 timer, før man kan bestemme den maksimale spenning.

Etter at svellingen er ferdig, kan sluttvolumet avleses og korrigeres slik at man får den tilsvarende verdi for, 1 g av

tabletten, dvs. svelleevneverdien. Hele målingen bør fortrinnsvis utføres ved konstant romtemperatur, f.eks. 21°C.

Disintegreringsmidler som har en svelleevne på mer enn 5 ml/g brukes i foreliggende oppfinnelse, og innbefatter f.eks. kalsiumkarboksymetylcelluloser ("E.C.G.505"), lavviskositets-natriumkarboksymetylcelluloser ("Copagel"), oppmalt endosperm av guargummi-polysakkarid ("Supercol U" og "Supercol G.F."),

et natriumalginal ("Alginate YZ"), natriumstivelsesglykolater ("Primojei"). De mest foretrukne disintegreringsmidler er "Supercol U" og "Primojel".

Virkningsmekanismene og de postulerte virkningsmekanismer for disintegreringsmidler er omtalt i en redegjørelse angående disintegrering av tabletter i J. Pharm. Sei. 1972, 61, 1695-1711). Blant de temaer som er omtalt her er svelling av disinte- ' greringsmidlet, men det fremgår Ingen direkte korrelasjon av disintegreringsforløpet med svelling. Det rapporteres at noen gode disintegreringsmidler bare ga dårlig svelling, mens forbindelser som svellet betydelig ikke virket godt som disintegreringsmidler. Det antydes ingenting om at når det gjelder effektive disintegreringsmidler, så avspeiler deres relative svelleevne deres relative prestasjon som disintegreringsmidler .

I US-patent nr. 3.689.794 beskrives bruken av visse karboksy-metylcelluloser som disintegreringsmidler. Det angis at deres svelleevne er minst 10-20 ganger større enn den til kjente disintegreringsmidler, men det angis ikke hvordan dette ble bestemt' og heller ikke hvilke kjente midler det er tale om. I patentets eksempel IV angis en tablett inneholdende 77% sulfametizol, men det gis ingen fysikalske egenskaper. Gjentagelse av eksemplet ga en tablett som ved en hårdhet på 10, 15 og over.20 kg (Monsanto) hadde en disintegrasjonstid på over'1 time når sulfametizol ble erstattet med en blanding av trimetoprim og sulfametoksazol (1:5-forhold - 77% vekt/ vekt av tablett). Lignende resultater ble funnet for dis-integras jonstider. Når mengden av blandingen ble øket til 95%, oppnådde man overraskende nok gode fysikalske egenskaper. Det kan nevnes at i den ovenfor nevnte redegjørelse om tablett-disintegrering, angis det at ved økning av konsentra-sjonen av aktiv bestanddel ville man forvente dårligere disintegrasjon av tabletten.

Granuleringsmidler som kan brukes i foreliggende oppfinnelse innbefatter stivelse i form av plantelim, stivelsesderivater slik som stivelse "Snow Flake", cellulosederivater slik som metylcellulose, gelatin og fortrinnsvis polyvinylpyrrolidin.

Trimetoprim og sulfametoksazol kan fremstilles på en rekke egnede fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, f.eks. kan trimetoprim hensiktsmessig fremstilles på den måte som er beskrevet i britisk patent nr. 1261455, mens sulfametoksazol f.eks. kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i britisk patent nr. 814.276.

Det kan også være ønskelig å tilsette små mengder av et egnet smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat slik at tabletten ikke henger seg opp i skiver og former i automatiske tablettut-presningsutstyr. Videre kan man tilsette konserveringsmidler og fargestoffer etter behov.

Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte foretas komprimering i et vanlig standard apparat av en blanding som, som nevnt, inneholder 80-98 vekt-% av en kombinasjon av trimetoprim og sulfametoksazol, disintegreringsmidlet og granuleringsmidlet. Den aktive bestanddel og disintegreringsmidlet blandes i tørr tilstand ved lav hastighet, f.eks. ca. 15 omdr./min. i en planet, fulgt av våtblanding i opptil 30 minutter med en granuleringsoppløsning, sammen med ytterligere oppløsnings-middel hvis dette er nødvendig, for å holde massens konsistens på et passende nivå. Materialet kan deretter males eller enten trautørkes eller tørkes i et fluidisert sjikt. Tørrmaterialet blir siktet og et smøremiddel tilsatt de granulater som man har fremstilt på denne måte. En komprimering av granulatene i et standard apparat til den ønskede hårdhet, gir tabletter med den ønskede størrelse og form.

Slik begrepet vekt-% er brukt her, forstås vekten av den angitte aktive bestanddel eller annet middel i forhold til

tablettens totale vekt.

De fordelaktige egenskaper til tabletter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, skyldes primært de virkninger som oppstår mellom disintegreringsmidlet og trimetoprim, sulfonamidet og granuleringsmidlet.

Nedbrytningstiden kan bestemmes ved den fremgangsmåte som

er beskrevet i British Pharmacopia 1968, som omfatter en rask bevegelse av tabletten i vann under standardiserte betingelser inntil man ikke har noen fragmenter som holdes tilbake på et

bærende trådnett (se sidene 1366 til 1367). British Pharmacopia 1968 angir også at nedbrytningstiden for en hver tablett ikke må overstige 15 minutter, og at denne tid fortrinnsvis bør være mindre enn 10 minutter, mer spesielt under 5 minutter, på grunn av sikkerhetsgrunner noe som skyldes uunngåelige variasjoner fra tablett til tablett. I tillegg til dette vesentlige krav er det vanligvis anbefalt at fuktighetsinn-holdet i granulater hvorfra man fremstiller tabletter, bør være under 2%.

"Hårdheten" for en tablett er den kraft som er nødvendig for å knuse tabletten, og denne hårdhet bør kanske mer korrekt angis som knusestyrken, og denne kan måles nøyaktig ved hjelp av flere forskjellige standardmetoder. Imidlertid er Monsanto-metoden hensiktsmessig og egnet for prøving av tabletter fremstilt slik det er angitt i foreliggende oppfinnelse. Generelt innbefatter- denne fremgangsmåte at man bruker en Monsanto-tabletthårdhet-tester, som er en fjærbelastet anordning som er Istand til.å utøve et radialt trykk på kanten av tabletten, "og fcnusékraften avleses fra en skala på anordningens hylse.

Sprøheten for tabletter kan måles som det vekttap tablettene har Véd slit eller slag, og kan prøves ved hjelp av en "Roche Friabilator" på en veiet prøve av tabletter, f.eks. 6 g, som i apparatet utsettes i f.eks. 4 minutter, for et slit som skyldes en roterende bevegelse i apparatet. Denne bevegelse og de resultater som oppstår kan sammenlignes med det tabletter utsettes for når de gnis mot hverandre eller ristes mot veggene i den tabletteske de befinner seg i, samt det slag som oppstår fra et fritt fall på 15 cm. noe som lett kan opp-stå under forskjellige trinn under pakking, behandling eller transport.

Oppløsningstiden for en tablett kan f.eks. bestemmes ved hjelp av U.S.P. XVIII ved å bruke et apparat som består av en sylindrisk kurv med et 1680 pm rustfritt stålnett, et dekket 100 ml's glasskår, et konstant temperaturvannbad og en motor med variabel hastighet. Oppløsningsmediet som kan f.eks. være 0,6% saltsyre, pH 1,2 helles inn i karet som på forhånd er nedsatt i badet med konstant temperatur, og man lar mediet få en temperatur på 37°C. En tablett plasseres i kurven, og apparatet settes sammen slik at kurven er full-stendig nedsenket i mediet. Kurven kan så roteres, f.eks. med en hastighet på 120 omdr./min., og prøver tas ut med jevne mellomrom ved hjelp av en injeksjonsmål og måles f.eks. ved hjelp av U.V.-absorpsjon.

Andre fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Svelleevnen til en rekke disintegreringsmidler ble bestemt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet tidligere ved en temperatur på 21°C. Hvert disintegreringsmiddel ble så tilsatt følgende sammensetning.

Sulfametoksazol og trimetoprim hvis blanding hadde en partikkel-størrelse på 11,6 ym ble sammen med disintegreringsmidlet tørrblandet i en Morton-blander før man tilsatte en oppløs-ning (260 ml) som inneholdt P.V.P. "K30" (polyvinylpyrrolidon) og dioktylnatriumsulfosuccinat i like deler alkohol og vann.

En ytterligere tilsetning av 200 ml av en oppløsning som inneholdt bare like deler alkohol og vann ble tilsatt før våtmassen ble ført gjennom en 1000 ym sikt. De resulterende granulater ble tørket i en fluidisert sjikttørker i 20 minutter ved 70°C før de ble siktet gjennom en sikt på 1000 ym. Magnesiumstearat på forhånd siktet gjennom en sikt på 125 ym, ble tilsatt granulatene og den resulterende blanding ble presset i en Manesty D3 roterende kompresjonsmaskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 12,0 kg (Monsanto). Egenskaper og da spesielt nedbrytningstiden for hver tablett ble så bestemt.

Disse resultater viser klart at man ved å bruke et disintegreringsmiddel som har en svelleevne på mer enn 5 ml gir tabletter med overlegne egenskaper, da spesielt med hensyn til nedbrytningstid .

Eksempel 2

800 g sulfametoksazol og 160 g trimetoprim ble blandet og ført gjennom en Apex-findelingsmølle utstyrt med en B. 1762 sikt.

Møllen ble kjørt med en midlere hastighet og hvor bladene var stilt slik at man fikk en partikkelstørrelse på ca. 10 ym på den aktive ingrediens. Den resulterende blanding av sulfametoksazol og trimetoprim ble tørrblandet med 20 g "Primojel"

i en Morton-blander.

20 g gelatin ble oppløst i 100 ml vann, og oppløsningen tilsatt 200 ml alkohol. Oppløsningen ble tilsatt tørrblandingen slik at man skulle få en granulering. Den resulterende våtmasse ble siktet gjennom en 1000 ym sikt og tørket i et fluidisert sjikt ved.60°C i 20 minutter. De tørkede granulater som hadde et fuktighetsinnhold på 0,4% ble ytterligere '

siktet gjennom en sikt på 1000 ym.

10 mg magnesiumstearat på forhånd siktet gjennom en 125 ym sikt ble tilsatt granulatene, og den resulterende blanding ble presset i en Manesty D3 roterende pressemaskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 12,0 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 45 sekunder og en sprøhetsverdi på mindre enn 0,2%.-

Tiden for at man skulle få oppløst 50% av tabletten i 0,6%

HC1 (pH 1,2) heretter betegnet som Tj-q, og den tid som. var nødvendig for at man skulle få oppløst 80% av tabletten i 0,6% HC1 (pH 1,2) i det etterfølgende betegnet TgQ, var 7 og 20 minutter henholdsvis.

Hver av tablettene hadde en tykkelse på 5,5 mm, en diameter

på 11 mm, en vekt på 505 mg og inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

Eksempel 3

4000 g sulfametoksazol og 800 g trimetoprim, en blanding hvis partikkelstørrelse var 11,6 ym, ble tørrblandet med 95 g "Primojel" i en Beken-blander i 10 minutter. 100 g gelatin oppløst i 500 ml vann ble med alkohol fortynnet til 1000 ml. Denne oppløsning ble tilsatt tørrblandingen sammen med en

250 ml<1>s oppløsning som inneholdt like deler av alkohol og vann, og det hele ble blandet i 20 minutter. Den resulterende

våtmasse ble så ført gjennom en Apex-firdelingsmølle utstyrt med en A9 (6 ml's) sikt, og granulatene ble tørket på trau over natten ved 50°C. Granulatene som hadde et fuktighetsinnhold på 0,47%, ble ytterligere ført gjennom en 1000 ym sikt. 50 g magnesiumstearat som på forhånd var siktet gjennom en 125 ym sikt ble tilsatt granulatene og den resulterende blanding presset i en Manesty D3 roterende pressemaskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 12,0 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 46 sekunder og en sprøhetsverdi på mindre enn 0,2%. Tj-q og Tqq verdiene var henholdsvis 4 og 11 minutter, og hver av tablettene hadde en tykkelse på 5,56 mm, en diameter på 11 mm, en vekt på 505 mg og inneholdt .400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

Eksempel 4

4000 g sulfametoksazol og 800 g trimetoprim hvis blanding hadde en partikkelstørrelse på 11,6 ym, ble tørrblandet med 9.5 g "Primojel" i en Beken-blander i 10 minutter. En oppløsning på 1300 ml av P.V.P. "K30" (104 g) og dioktylnatriumsulfosuccinat (4 g) i like deler alkohol og vann ble tilsatt tørr-blandingen sammen med 100 ml ytterligere oppløsning som inneholdt like deler av alkohol og vann. Våtmassen ble blandet i 10 minutter og så ført gjennom en Apex-findelingsmølle utstyrt med en A9 sikt. De resulterende granulater ble tørket på trau over natten ved 50°C. De tørkede granulater hadde et fuktighetsinnhold på 0,70% og ble så ført gjennom en 1000 ym sikt. 50 g magnesiumstearat på forhånd siktet gjennom en 125 ym sikt ble tilsatt granulatene, og blandingen tørket i en Manesty D3 roterende pressemaskin slik at man fikk tabletter med en hårdhetsverdi på 12,4 kg, en nedbrytningstid på 1 minutt og 31 sekunder og en sprøhetsverdi på mindre enn 0,2%.

<T>5q og TgQ verdiene for tablettene var henholdsvis 7 og 29 minutter, og hver tablett hadde en tykkelse på 5,33 mm, en diameter på 11 mm, vekt på 508,8 mg og inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

I tillegg til dette kan det angis at når blandingen ble press-

et til maskinrom hårdhet (mer enn 20 kg) , så var nedbrytningstiden 9 minutter.

Eksempel 5

Fremgangsmåten fra eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at "Primojel" ble erstattet med "Supercol U".

Pressing av blandingen ga tabletter med en hårdhetsverdi på 12,5 kg, en nedbrytningstid på 1 minutt og 45 sekunder og en sprøhetsverdi på <0,2%.

T5Q°9 Tgg verdiene var henholdsvis 8 og 31 minutter, hver

tablett hadde en tykkelse på 5,42 mm, en diameter på 11 mm,

en vekt på 503,8 mg og inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80

mg trimetoprim. ' . „

Når blandingen ble presset til maskimal hårdhet (>20 kg), så

var nedbrytningstiden 9 minutter.

Eksempel 6 Fremgangsmåten fra eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at "Primojel" ble erstattet med "Alginate YZ"

Pressing av blandingen ga tabletter méd en hårdhetsverdi på

12 kg, en nedbrytningstid på 1 minutt og 5 3 sekunder og en sprøhetsverdi på mindre enn 0,2%.

Tj_q og Tg0 verdien var henholdsvis 9 og 31 minutter, hver

tablett hadde en tykkelse på 5,4 0 mm, en diameter på 11 mm,

en vekt på 504,0 mg og inneheldt 400 mg sulfametoksazol og 80

mg trimetoprim.

Når blandingen ble presset til maksimal hårdhet (>20 kg), så

var nedbrytningstiden 5 minutter og 25 sekunder.

Eksempel 7

400 g sulfametoksazol og 80 g trimetoprim hvor blandingen hadde en partikkelstørrelse på 11,8 yra, og 24 g "Primojel" ble blandet i tørr tilstand i 10 minutter i en Z-bladblander. En oppløsning som inneholdt 16 g gelatin, 1 g dioktylnatriumsulfosuccinat, 57 g alkohol og 80 g renset vann ble fremstilt. Oppløsningen ble våtblandet med pulveret i 10 minutter idet

man brukte en langsom hastighet. Våtmassen ble ført gjennom en 1000 ym sikt. De fremstilte granulater ble tørket i et fluidisert sjikt ved 60°C i 30 minutter til et fuktighetsinnhold på 0,86%.

De tørkede granulater ble siktet gjennom en 1000 ym sikt, og 4,8 g magnesiumstearat siktet gjennom 125 ym sikten, ble blandet med granulatene og den resulterende blanding presset i en Manesty D3 roterende maskin slik at man fikk tabletter med

en hårdhetsverdi på 14,5 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 58 sekunder og en sprøhetsverdi på 0,46%.

<T>50 °^ <T>80 verdiene var henholdsvis 2 og 3 minutter, og hver

tablett hadde en tykkelse på 5,8 mm, en diameter på 11 mm, en vekt på 526 mg og inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

Eksempel 8

400 g sulfametoksazol og 80 g trimetoprim hvis blanding hadde en partikkelstørrelse på 11,8 ym, 80 g "Primojel" og 30 g laktose ble granulert som angitt i eksempel 7. Granulatene ble tørket til et fuktighetsinnhold på 1,43%.

Etter sikting gjennom en 1000 ym sikt, ble magnesiumstearat

(4,8 g) på forhånd siktet gjennom en 125 ym sikt, blandet med granulatene, og den resulterende blanding presset på en Manesty D3 roterende maskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 14,8 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 1 minutt og 53 sekunder og en sprøhetsverdi på 0,34%. T^ Q og Tg0 verdiene var henholdsvis 2 minutter og 4 minutter, hver av tablettene hadde en tykkelse på 6,3 mm, en diameter på 11 mm, en vekt på 572 mg og

inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

Eksempel 9

80 g sulfametoksazol og 400 g trimetoprim hvis blanding hadde en partikkelstørrelse på 28,4 ym, forgelatinisert stivelse (96 g) og 16 g "Primojel" ble blandet i tørr tilstand i 10 minutter i en Z-bladblander. 200 g destillert vann ble våtblandet med pulveret i 10 minutter. Våtmassen ble så ført gjennom en sikt på 1000 ym, og granulatene ble tørket til et fuktighetsinnhold på 1,25%.

4,8 g magnesiumstearat på forhånd siktet gjennom en sikt på

125 ym ble tilsatt de tørre granulatene, og blandingen ble presset på en Manesty D3 roterende maskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 9,8 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på

6 minutter og 10 sekunder og en sprøhetsverdi på 0,30%.

<T>^q og Tgg verdien var henholdsvis 5 minutter og 11 minutter-, hver tablett hadde en tykkelse på 6,69 mm, en diameter på 11 mm, en vekt på 597 mg og inneholdt 80 mg sulfametoksazol og 400 mg trimetoprim.

Eksempel 10 400 g sulfametoksazol og 40 g trimetoprim hvis blanding hadde en partikkelstørrelse på 11 ym, og 32 g "Primoljel" ble bland-

et i tørr tilstand i 10 minutter. Det ble fremstilt en opp-løsning inneholdende 28 g polyetylenglykol 6000 og 122 g destillert vann. Oppløsningen ble våtblandet med pulveret i 10 minutter. Granulatene ble fremstilt som angitt i eksempel 7. Nevnte granulater ble tørket til et fuktighetsinnhold på 1,1%.

4,8 g magnesiumstearat på forhånd siktet gjennom en sikt på

125 ym, ble tilsatt de tørre granulatene, og blandingen presset på en Manesty D3 roterende maskin til tabletter med en hårdhetsverdi på 14,4 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 7 minutter og 15 sekunder og en sprøhet på 0,33%. T^q og Tg0 verdiene var henholdsvis 14 minutter og 35 minutter, hver

tablett hadde en tykkelse på 5,50 mm, en diameter på 11 mm, en vekt på 545 og inneholdt 440 mg sulfametoksazol og 40 mg trimetoprim.

Eksempel 11

400 g sulfametoksazol og 80 g trimetoprim hvis blanding hadde en partikkelstørrelse på 11,8 ym, og 96 g "Alginate YZ"

ble blandet i tørr tilstand i 10 minutter. Det ble fremstilt en oppløsning inneholdende 16 g polyvinylpyrollidon "K30", 80 g alkohol og 100 g destillert vann, og oppløsningen ble blandet med pulveret i 10 minutter ved langsom hastighet. Granulatene ble fremstilt som i eksempel 1 og tørket til et fuktighetsinnhold på 1,0%.

De tørkede granulater ble siktet gjennom en 1000 ym sikt, og 4,8 g magnesiumstearat siktet til 125 ym ble blandet med granulatene, og den resulterende blanding presset på en Manesty BB3 roterende maskin til tabletter med hårdhetsverdi på 12,7 kg (Monsanto), en nedbrytningstid på 6 minutter og 25 sekunder og en sprøhetsverdi på 0,2%.

Tori verdien var 5 minutter, og tablettene hadde en tykkelse

på 6,7 mm,- en diameter på 11 mm, en vekt på 597 mg og inneholdt 400 mg sulfametoksazol og 80 mg trimetoprim.

Mens de ovenfor angitte eksempler angår inkorporering av disintegreringsmidlet før granulering av de aktive bestanddeler, viser nedenstående eksempel tilsetning av disintegreringsmidlet etter granuleringen.

Eksempel 12

Det ble fremstilt tabletter ved hjelp av metoden som beskrevet i eksempel 1 med følgende variasjoner: (a) "Primogel" ble benyttet som disintegreringsmiddel; (b) I en sats av tabletter ble "Primogel" inkorporert i granulatet som beskrevet i eksempel 1; i en annen sats

ble "Primogel" tilsatt etter granuleringstrinnet;

(c) Nedbrytningstiden bie bestemt ved hjelp av den nå vanlig

benyttede metode til European Pharmocopoeia; i det nedenstående er tider angitt for nedbrytning av den første og den siste av de 6 tabletter som ble benyttet i testen.

Tablettenes egenskaper var som følger:

Eksempel 13

Trimetoprim ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i britiske patenter nr. 957.797. 1.142.654, - 1.261.455 og 1.133.766.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av tabletter med kort nedbrytningstid ved komprimering i -standard apparatur av granulater som inneholder en blanding av trimetoprim og sulfametoksazol i et forhold på fra 1:20 til 20:1, fortrinnsvis 1:5, og også inneholdende et disintegreringsmiddel og eventuelt andre eksipienter, karakterisert ved at granulatene fremstilles ved at en blanding som inneholder 80-98 vekt-% (i forhold til vekten av den ferdige tablett) av trimetoprim og sulfametoksazol med en partikkelstørrelse på under 40 ym granuleres under anvendelse av et granuleringsmiddel og ved at et disintegreringsmiddel som har en svelleevne på over 5 ml/g tilsettes enten før eller etter granuleringen, idet den totale mengde av granuleringsmiddel og disintegreringsmiddel er høyst 20 vekt-% av de tørkede granulatene som komprimeres.