DE2506099C2

DE2506099C2 - Sulfonamid und Trimethoprim enthaltende Tablette

Info

Publication number: DE2506099C2
Application number: DE2506099A
Authority: DE
Inventors: David Sidcup Kent Harden; John Bickley Kent Spence; Allan John Basildon Essex Torode
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-13
Publication date: 1983-11-03
Also published as: NO146043B; JPS5545043B2; CS220306B2; FR2260993A1; GB1499672A; GT197960431A; HK23980A; ES434688A1; HU171536B; DK143247B; NL7501680A; PH14575A; CY1052A; IL46629A0; DK52875A; CA980688A; IE40599B1; JPS50116627A; DOP1979002763A; KE3038A

Description

Die Erfindung betrifft eine Tablette zur oralen Verabfolgung, die Trimethoprim and Sulfonamid im Verhältnis von 1 :20 bis 20 :1 und Tablettierungshilfsmittel, einschließlich Sprengmittel enthält.

Die Z4-Diaminopyrimidine. wozu auch Trimethoprim gehört, sind nicht nur als FoI- und Folinsäureantagoni- J0 sten in Mikroorganismen bekannt, sondern ebenso als Inhibitoren der Enzymdihydrofolat-Reduktase in Streptococcus faecalis. Wenn diese Verbindungen zusammen tr/t Sulfonamiden verwendet werden, beobachtet man eine starke, potenzierende Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroben. Es werden daher die 2.4-Diaminopyrimidine häufig als Sulfonamidpotentiatoren bezeichnet, wobei diese Potenzierung sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden kann. Beträchtliche Erfolge bei der Behandlung von mikro- ■") biell-infizierten Tieren und Menschen konnten erzielt werden.

Das am häufigsten verwendete 2,4-Diaminopyrimidin ist Trimeihoprim[2,4-Diamino-5-(3.4,5-trimethoxybenzylj-pyrimid], das gewöhnlich mit Sulfamethoxazol [3-(4-AminobenzoIsulfonamid)-5-methylisoxazol] im Verhältnis 1 :5 (Trimethoprim zu Sulfamethoxazol) verwendet wird. So sind beispielsweise Tabletten, die 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim enthalten, seit einigen lahren auf dem Markt. Obgleich >° die Dosierung einer Kombination eines 2.4-Diaminopynmidins mit einem Sulfonamid. wobei nachfolgend diese Kombination als Wirkstoff bezeichnet wird, im gewissen Ausmaß von der Art der Infektion, die behandelt werden soll, abhängig ist, ist es üblich. Dosierungen von 100 bis 900 mg. beispielsweise etwa 500 mg. zu verwenden, wobei diese Dosis in einigen Fällen erwachsenen Patienten zweimal oder mehrmals täglich verabfolgt wird. Solche Wirkstoffmengen werden normalerweise in Form einer Tablette verabfolgt, in der ^b0 der Wirkstoff gewöhnlieh in einem Anteil zwisehen 60 und 80 Gew.-% vorhanden ist. Den Rest der Tablette machen normalerweise übliche Tablettenhilfsmittel aus wie tablettenauflösende Mittel. Granulierungs- und Bindemittel. Gleitmittel und inerte Füllstoffe.

Die Verabfolgung dieser Tabletten bringt häufig Schwierigkeiten mit sich, weil sie notwendigerweise sehr groß sind, selbst wenn die Wirkstoffmenge nur 400 mg ist und der Wirkstoffanteil hoch ist, z. B. 80 Gew.-% ausmacht. Die Schwierigkeiten erhöhen sich, wenn noch größere Wirkstoffmengen, beispielsweise mehr als 600 mg, einem erwachsenen Patienten in einer einzigen Dosis zugeführt werden sollen, wie dies oftmals der Fall ist Patienten lehnen es oft ab, solche Tabletten zu schlucken, es sei denn, daß ihre Größe verringert wird.

Es hat sich andererseits als unvorteilhaft erwiesen, den Anteil des Wirkstoffs über 80 Gew.-% zu erhöhen und dadurch die Gesamtgröße der Tablette zu verringern. Der Versuch einer solchen Erhöhung hat zu mangelhaften Eigenschaften der Tablette geführt, nämlich einer langen Zerfalls- oder Auflösungszeit, einer hohen Brüchigkeit oder geringer Härte, Standardbedingungen, wie sie durch Gesundheitsbehörden in vielen Ländern gefordert werden, können dann nicht mehr eingehalten werden. Zudem kön&r ι schlechte Tabletteneigenschaften zum Abrieb oder zur Bruchbildung der Tabletten während des Transports führen und der Patient wäre außerstande, die geforderte Menge an Wirkstoff aufzunehmen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Tablette enthaltend Trimethoprim und Sulfonamid im Verhältnis von 1 :20 bis 20:1 und Tablettierungshilfsmittel. einschließlich Sprengmittel, dann ausgezeichnete Eigenschaften besitzt, wenn sie einen Gehalt an Gemisch von Trimethoprim und Sulfonamid von wenigstens 85 Gew.-%. bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, eine Teilchengröße der Bestandteile des Gemischs von > 1 μπι und <40 um. 1 — 5 Gew.-% eines Sprengmittels eines Quellvermögens von größer als 5 ml/g, ermittelt an einer Tablette aus einem Gemisch von 95 Gew.-% Sprengmittel und 5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (K 30) bei einem Härtewert von 12 kg in Wasser bei Raumtemperatur, und 1-5 Gew.-% eines Granulierungsmittels aufweist.

Tatsächlich kann die Tablette einen Wirkstoffanteil von z. B. 95 Gew.-% oder höher aufweisen. Die Verringerung der Hilfsmittelmenge stellt zudem einen wirtschaftlichen Vorteil dar.

So wurde gefunden, daß die Erhöhung des wie zuvor definierten Quellvermögens des Sprengmittels mit einer entsprechenden Abnahme der Zerfallszeit der Tablette verbunden ist. Obgleich die geringe Partikelgröße des Wirkstoffs eine Verbesserung der Eigenschaften der Tablette mit sich bringt, führt der Einbau eines Sprengmittels mit einem größeren Quellvermögen als dem definierten Wert von 5.0 ml/g zu einer weiteren Verbesserung der Tabletteneigerrjchaften. Überraschend niedrige Zerfallszeiten, auch bei Tabletten mn eir.cm hohen Wirkstoffgehalt, beispielsweise 95 Gew.-% bei hoher Härte wie ι. B. 12 kg. sind möglich.

Es ist zwar schon die Verwendung von Sprengmitteln wie Carboxymethylcellulose bzw. Na-Stärkeglykolat. in Tabletten bekannt (z. B. P. Fiedler. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. 1971. 464). Ein Hinweis, wie aber das Problem der Herstellung von Trimethoprim und Sulfonamid enthaltenden Tabletten extrem hohen Wirkstoffgehalts, hoher Härte, geringen Abriebs und dennoch niedriger Zerfallzeiten gelöst werden kann, war daraus nicht zu entnehmen. Erst das spezielle Testverfahren mit der Erkenntnis eines hierbei zu beachtenden Grenzwerts vermittelt dein Fachmann die Lehre zur erfolgreichen Lösung dieser Aufgabe. Dabei ist dieser Lösungsweg hoch spezifisch wie sich ti. a. daran zeigt, daß er bei anderen Systemen versagt.

Tabelle I Sprengmittel

Quellfähigkeit	Zerfallszeit
(ml/g)	Allopurinol
1,3	> 15 min.
3,4	> 15 min.
4,6	7 min. 15 sek.
6,0	> 15 min.
10,2	12 min. 0 sek.
14,8	13 min. 45 sek.

	Härte	Trimethoprim Sulfamethoxazol
Trimethoprim Sulfamethoxazol	Allopurinol	12
> 15 min.	8,2	12
>15 min.	8,2	12
> 15 min.	7,9	12
3 min. 5 sek.	7,6	12
5 min. 55 sek.	7,7	12
2 min. 30 sek.	7,8

Maisstärke

Avicel¹)

Alginsäure

ECG 505²)
Alginate YZ³)
Primojel⁴)

') Mikrokristalline, teilweise depolymerisierte Cellulose mit einem Molekulargewicht von ca. 36000.

²) Weiße bis weißlieb milverformige Carboxymethylcellulose eines Polymerisationsgrads von 300± 100 und einem pH-Wert der 17tigen Lösung bei 25°C von 4,6-0, uniösiieh in Wasser und in 0,i π KCi, teilweise iösiieh in 0,i η NaOH.

³) Praktisch neutrales, pulverformiges Ca-Na-Alginat

⁴) Feinpulvriges, weißes Na-Stärkeglykolat, Substitutionsgrad ca. 0,25, pH-Wert der 2%igen Lösung 7,0-7,5.

Auch für Sulfonamide allein ist die spezifische Lösung unbrauchbar, konnte also auch von dort nicht abgeleitet werden.

Vorzugsweise enthalten die Tabletten wenigstens 90 Gew.-%, insbesondere etwa 95 Gew.-% Wirkstoff. Häufig beträgt das Verhältnis von Trimethoprim zu Sulfonamid 1 : 5. Weiter sind Partikelgrößen von größer als 2 μπι bevorzugt. Besonders yute Ergebnisse werden mit Sprengmitteln eines wie zuvor definierten Aufquell-Vermögens von größer als 10 ml/g erzieh. ~)ie absoluten Wirkstoffgehalte der Tablette betragen meist bis 900 mg.

Die Partikelgröße des Wirkstoffs wird hier als »Durchschnitts-Gewichtsdurchmesser« definiert, nach- -to folgend als W.M.D. bezeichnet. Dabei wird jeder Partikel als eine Kugel angesehen, deren Volumen identisch ist mit dem der tatsächlichen Partikel, und der W.M.D.-Wcrt ist der »Durchmesser«, wobei 50 Gew.-% dieser hypothetischen Kugel einen größeren Durchmesser als die angegebene Zahl und 50 Gew.-% einen geringeren Durchmesser als diese Zahl aufweist. Der W.M.D.-Wert kann mittels einem Coulter-Zähler bestimmt werden, wobei der Wirkstoff, dispergiert in einem Elektrolyten, einer wäßrigen Löung von bei- >< > spielsweise Natriumchlorid, gesättigt mit dem Wirkstoff enthält, durch eine kleine Düse in eine Röhre geleitet wird, in die auf der andtien Seite in eine Elektrode eintaucht. Die Widerstandsänderungen, wenn die Partikel die Düse durchlaufen, verursachen Spannungsausschlage, deren Amplituden proportional sind den Volumen der Partikel. Diese Ausschläge werden verstärkt und die Anzahl bei unterschiedlichen Schwellenwerten gezählt. Aus diesen Werten kann die Größenverteilung der suspendierten Partikel und damit bo der W.M.D.-Wert bestimmt werden.

Es ist von Vorteil, bei der Festlegung der Partikelgröße des Wirkstoffs, den Wirkstoffgehalt der fertigen Tablette zu berücksichtigen. Wenn man beispielsweise 85 Gew.-% Wirkstoff in der Tablette wünscht, kann die ⁶⁼ⁱ Partikelgröße beispielsweise zwischen 20 und 30 μιη liegen. Wenn man andererseits einen 95%igen (Gcw/ Gcw) Gehalt an Wirkstoff wünscht, ist es angeraten. eine noch geringere Partikelgröße, beispielsweise geringer als 15 μπι, vorzugsweise etwa 10 μπι, zu verwenden.

Die Partikelgröße des Wirkstoffs kann leicht durch Ausfällungsverfahren oder durch Mahlen der Partikel mittels hierfür üblicher Vorrichtung oder mittels irgendeinem anderen Verfahren, das dem Fachmann für diesen Zweck geeignet erscheint, erreicht werden. Im besonderen wird eine Hammermühle bevorzugt, entweder mit einem festen oder einem Schwinghammer und zweckmäßigerweise mit einem Ventilator und einem Zyklon zum Sammeln des Materials.

Das Quellvermögen des Sprengmittels wird hier als das Volumen (ml) definiert, auf das 1 g einer Tablette, die 95 Gew.-% trockenes Sprengmittel und 5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon K30; im wesentlichen lineares, weißes bis cremefarbenes, pulverförmiges Polymerisat von l-Vinylpyrrolid-2-on. leicht löslich in Wasser und Alkohol) enthält, aufquillt, wenn die Tablette mit einem Wasserüberschuß bei einer Teperatur von 2TC in Kontakt kommt. Hierzu wird das Sprengmittel (2 g) mit 10% Polyvinylpyrrolidon (1 ml) granuliert und die erhaltenen Granulate werden bei 60'C getrocknet. Durch Verpressen der Granulate auf eine Härte von 12 lig erhält man Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von etwa 900 mg. jede Tablette wird dann genau gewogen und auf den Bogen eines 2b ml Meßzylinders gegeben. Eine Nylonscheibe von 8 mm Stärke und mit zwei Auskehlungen bildet ein dichtes, aber gleitendes Paßmaß im Meßzylinder über der Tablette. Die Auskehlungen sind entgegengesetzt zueinander an der Peripherie der Scheibe in rechten Winkeln zu ihrer Ebene angebracht und ermöglichen die Aufnahme einer dünnen Injektionsnadel zwischen der Scheibe und der Glaswandung des Meßzylinders. Ein 5 g Gewicht wird auf die Nylonseheibe gelegt und Wasser durch eine der Auskehlungen in den die Tablette umgebenden Raum gespritzt. Die andere Auskehlung ermöglicht den Austritt der Luft. Wenn der Wasserstand über der Oberfläche der Scheibe ist. kann die Nadel entfernt und Wasser im Überschuß, ζ. Β. 25 ml. zugegeben werden. Das Volumen unter der Scheibe

wird dann in Zeitabständen bestimmt, bis keine weitere Zunahme der Absorption erfolgt. In manchen Fällen absorbieren Sprengmittel Wasser unter Bildung von viskosen Gelen und dies senkt die Absorptionsgeschwindigkeit, da ein längerer Zeitraum, z. B. 48 Stunden, erforderlich ist, bevor ein maximales Aufquellen erreicht ist

Nach Beendigung des Quellens wird das Endvolumen abgelesen und auf den entsprechenden Wert für 1 g Tablette korrigiert; man erhält auf diese Weise den Wert des Quellvermögens. Das gesamte Verfahren sollte vorzugsweise bei ungefähr konstanter Raumtemperatur, beispielsweise 21⁰C, durchgeführt werden.

Zu Sprengmitteln, die ein Quellvermögen größer als 5 ml/g aufweisen und daher hier verwendet werden können, gehören Calciumcarboxymethylcellulosen, wie ECG. 505, Natriumcarboxyvnethylcellulosen mit geringer Viskosität, pflanzliche Harze auf Guarbasis, Natriumalginat bzw. Calcium-Natriumaginat, wie Alginate YZ und Natriumstärkeglykolate, wie Primojel, wobei als Sprengmittel insbesondere pflanzliche Harze euf Guarbasis und Primojc! bevorzugt werden.

Zu Granulierungsmitteln, die in de.· vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Stärke in Form von Pflanzenschleim, Stärkederivate, wie Stärke, »Snow Flake« (modifiziertes Maisstärkepulver, hergestellt durch alkalische Oxidation von Maisstärke, unterhalb der Gelatinierungstemperatur, mit nachfolgender Neutralisation und Waschen), Cellulose Derivate, wie Methylcellulose, Gelatine und vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon.

Trimethoprim, wie es in vorliegendem Zusammenhang verwendet wird, ist eine seit geraumer Zeit bekannte Substanz.

Zu Sulfonamiden, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wcden können, gehören soiche der allgemeinen Formel(III)

H₂N-

-SO₂-NH-Q

(HD

worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl. Pyrimidin-4-yl-, eine substituierte Isoxazolyl-, eine Chinoxalinyl- oder eine Acylgruppe. in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist.

Zu Beispielen für bevorzugte Sulfonamide, die in den Bereicnen der allgemeinen Formel (III) fallen, gehören das vorausbezeichnete
Sulfamethoxazol.

Sulfadimethoxin w

(6-(4-Aminobenzols'jlfonamido)-2.4-dimeth-

oxypynmidin).
Sulfadiazin(2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-

pyrimidin).
Sulfadoxip(4-(4-Aminobenzolsulfonamido)

5.b-dimethoxypyrimidin).
Sulfachino\j|in(2-Sulfonamido-chinoxa!in), SuIf adimidin(2-(4-Ami nobenzolsulf amido)-

4.6-dimethylpyrimidin).
Sulfafurazol(5 (4-Aminobenzolsulfoamido)- ^b°

3.4 dimethylisüxa^oljund
SulfacetamidiN-Sulfaniiylacetamid). Die besonders bevorzugte Verbindung ist Sulfamethoxazol.

Das Trimethoprim und die Sulfonamide können ·>"> mittels einer Anzahl geeigneter Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden. Bti-SDielsweise kann daj Trimethoprim entSDrechend der Die »Härte« einer Tablette kann als Bruchfestigkeit definiert werden und nach verschiedenen Standardverfahren gemessen werden. Das Monsanto-Verfahrep hat sich besonders bewährt. Bei einem »Monsanto Tablet Hardness Tester«, einer Vorrichtung, die mit Federspannung arbeitet und die geeignet ist. einen radialen Druck auf die Kante der Tablette auszuüben, wird die Zertrümmerungskraft an einer Skala am Schlitten der Vorrichtung abgelesen.

Die Zerreibbarkeit einer Tablette ist ein Maßstab für den Gewichtsverlust, den eine Tablette durch Abrieb oder Stoß erleidet und sie kann durch einer. »Roche Friabilator« geprüft werden, bei dem eine gewogene Probe von Tabletten, beispielsweise 6 g, in der

britischen Patentschrift 12 61455 hergestellt werden, während Sulfamethoxazol beispielsweise nach dem in der britischen Patentschrift 8 14 276 beschriebenen Verfahren hergestellt werden '-.ann.

Es ist weiterhin wünschenswert, einen geringen Anteil eines geeigneten Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, der Tablette einzuverleihen, um dadurch zu vermeiden, daß die Tablette an den Stempel- und Prägeplatten vier automatischen Tablettiervorrichtung haftet. Weiterhin können, wenn gewünscht. Farbstoffe und Konservierungsmittel zugegeben werden.

Zur Herstellung der Tabletten kann man auf einer Standardvorrichtung eine Formulierung tablettieren, die wenigstens 85 Gew.-°/o einer Wirkstoffkombination aus Trimethoprim und einem Sulfonamid der angegebenen Partikelgröße, 1-5 Gew.-°/o Sprengmittel, wie definiert und 1 - 5 Gew.-% Granulierungsmittel enthält. Der Wirkstoff und das Sprengmittel werden in trockenem Zustand bei langsamer Geschwindigkeit, beispielsweise etwa 15 UpM. in einem Planetenmiscber gemischt, danach bis zu etwa λθ Minuten mit einer GranuüerungslöMing zusammen mit zusätzlichem Lo- _ sungsmittel. soweit erforderlich, naß gemischt, um die I erforderliche Konsistenz der Masse zu erhalten. Das f Material kann dann gemahlen und entweder auf Trockenblechen oder im Wirbelbett getrocknet werden. Das trockene Material wird gesiebt und es wird ein Gleitmittel den so hergestellten Granulaten zugegeben. Durch Pressen der Granulate auf einer Standardvorrichtung auf die angegebene, geforderte Härte, erhält man dann Tabletten der gewünschten Größe und Formgebung.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die vorteilhaften Eigenschaften der Tabletten in erster Linie den Wechselwirkungen zuzuschreiben sind, die zwischen dem Sprengmittel, wie definiert, dem Trimethoprim, dem Sulfonamid und dem Granulierungsmittel bestehen. Die Zerfallszeit der Tabletten kann nach der British Pharmacopoeia 1968, S. 1366. 1367, bestimiit werden. Unter standardisierten Bedingungen wird hierzu in Wasser die Tablette schnell bewegt, bis keine Fragmente auf einem tragenden Drahtsieb zurückbleiben.

In der British Pharmacopoeia 1968 ist weiterhin angegeben, daß die Zerfallszeit einer Tablette 15 Minuten nicht übersteigen darf, diese Zeit aber wünschenswerterweise geringer als 10 Minuten, insbesondere weniger als 5 Minuten, aus Sicherheitsgründen im Hinblick auf nicht vermeidbare Änderungen von Tablette zu Tablette betragen sollte. Zusätzlich zu dieser grundsätzlichen Forderung ist im allgemeinen empfohlen, daß der Feuchtigkeitsgehalt des Granulats, aus dem die Tablette hergestellt wird, unter 2"Vo sein

Vorrichtung cine gewisse Zeit, beispielsweise 4 Minuten, einem durch die Trommelwirkung verursachten Abrieb unterworfen wird. Die Untersuchung ist vergleichbar dem Aneinanderreihen der Tabletten oder dem Gcsehütteltwerden gegen die Wandungen ihres Behiillers bei üblicher Verwendung und Stößen, die sich aus dein freien Fall von 15 cm ergeben, wie dies während den verschiedenen Stufen der Verpackung, Handhabung und Transport sich ergeben kann.

Die Auflösungszcil einer Tablette kann beispielsweise m> nach U.S.P. XVIII bestimmt werden, wo/u man eine Vorrichtung verwendet, die aus einem zylindrischen Korb aus rostfreiem Stahl. Maschenweite IbSOjim, einem abgedeckten Glasgefäß mit einem Fassungsvermögen von 1000 ml. einem bei konstanter Temperatur π gehaltenen Wasserbad und einem regelbaren Motor besteht. Das Lösungsmedium, das beispielsweise 0,6%ige Salzsäure, pn 1.2 sein kann, wird in das Gefäß gegossen, das zuvor in das Bad mit konstanter

τ- ' . U» I t loll* I iitn /I·»* H

I CIM(ICi'i'ltiil CirrgCliHlC lit v*uluv. umj iimii i«wt u...... *..... -

Medium 37 C erreichen. Die Tablette wird in den Korb gegeben und die Vorrichtung so eingestellt, daß der Korb völlig im Medium eingetaucht ist. Den Korb läßt man dann sich beispielsweise mit 120 UpM drehen und es werden Proben in Zeitabständen mit einer Sprit/e :> entnommen und beispielsweise auf ihr U.V.-Absorptionsvermögen untersucht.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert.

Sprengmittel	Uuell-	/erlalls-
	vcrmögen	/eit (Min.ι
Ptlanzenhar/. auf Guarbasis	23.1	1,08
Na-SUirkeglykolal (Primojel)	14.8	1,42
Ca-Alginal (Alginate YZ)	10,2	2,17
Na-Carbo.xymethy !cellulose	5.2	3,17
(niedrig viskos)
Pflanzenharz auf Guarbasis	7.4	3,17
Ca-Carboxymelhylcellulose	6,0	7.67
(E.C.G. 505)
Gebleichte Cellulose (Cepo)¹)	4,8	>15
Alginsäure	4,6	>15
Mikrokrist. Cellulose	3.4	>I5
(Avieel)
Kolloid. Mg-Al-Silikat	2.3	>15
Maisstärke	1,3	>15

') Überwiegend a-C'ellulose mit faserl'örmiger Struktur.

Die Ergebnisse zeigen, daß man bei Verwendung eines Sprengmittels mit einem Quellvermögen größer als 5 ml (gemäß Definition) Tabletten mit überlegenen Eigenschaft^, im besonderen im Hinblick auf ihre Zerfallszeit, erhält.

Beispiel 1

Das Quellvermögen einer Vielzahl von Sprengmitteln wurde nach dem vorausgehend beschriebenen Verfahren bei einer Temperatur von 21°C bestimmt. |edes untersuchte Mittel wurde der nachfolgenden Formulierung zugegeben:

Sulfamethoxazol

Trimethoprim

Sprengmittel

Polyvinylpyrrolidon (K 30)

Dioctylnairiumsulfonsuccinat

Magnesiumstearat

Gewicht (g)

800

160

19

20.8 0,8

10.0

Das Gemisch aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim mit einer Partikelgröße des Gemischs von 11.6μΐτι. ;» wurde zusammen mit dem Sprengmittel gemischt, bevor eine Lösung (260 ml) -ugegeben wurde, die Polyvinylpyrrolidon K 30 und Dioctylnatriumsulfonsuecinat in gleichen Anteilen Alkohol und Wasser enthielt. Dann wurde eine Lösung (200 ml), die gleiche Anteile Alkohol und Wasser enthielt, zugegeben, bevor man die angefeuchtete Masse durch ein Sieb von 1000 um Maschenweite laufen ließ. Die erhaltenen Granulate wurden 20 Minuten bei 70°C in einem Wirbelbett-Trockner getrocknet, bevor man sie ein Sieb einer °o Maschenweite von 1000 .um durchlaufen ließ.

Magnesiumstearat. das man zuvor durch ein Sieb einer Maschenweite von 125 um gehen ließ, wurde den Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch in einer Tablettiermaschine unter Bildung von Tabletten »5 mit einem Härtewert von 12,0 kg (Monsanto) verpreßt. Die Eigenschaften, im besonderen die Zerfallszeit, wurden von jeder Tablettenformulierung bestimmt.

Beispiel 2

Sulfamethoxazol (800 g) und Trimethoprim (160 g) wurden gemischt und dann durch eine Zerkleinerungsmühle, die mit einem B. 1762-Sieb ausgestattet war. geleitet. Die Mühle ließ man bei mittlerer Geschwindigkeit mit vorwärts gerichteten Schneidscheiben laufen, so daß man einen Wirkstoff mit einer Partikelgröße von 10 um erhielt. Das erhaltene Gemisch von Sulfamethoxazol und Trimethoprim wurde trocken mit Na-Stärkeglykolat (Primojel. 20 g) in einem Mischer gemischt.

Gelatine (20 g) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung mit Alkohol auf 200 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wurde dem trockenen Gemisch zugegeben, um dessen Granulierung zu erreichen. Die erhaltene feuchte Masse passierte man durch ein ΙΟΟΟμΐη-Sieb und trocknete bei 60°C 20 Minuten im Wirbelbetttrockner. Die getrockneten Granulate hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4% und wurden durc ein 1000 .um Sieb passiert.

Magnesiumstearat (10 g). nach Passieren durch ein Sieb von 125 μηι, wurde zu den Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch auf einer Rotationstablettiermaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt, die eine Härte von 12,0 kg (Monsanto), eine Tabiettenzerfallszeit von 45 Sekunden und einen Abrieb von weniger als 0,2% hatten.

Die Zeit, um 50% der Tablette in 0,6%iger HCl (pH 1.2) zu lösen, nachfolgend als T₃₀ bezeichnet, und die Zeit, um 80% der Tablette in 0,6%iger HCl (pH \2) zu lösen, nachfolgend als T₈₀ bezeichnet, betrug 7 bzw. 20 Minuten, jede der Tabletten hatte eine Stärke von 53 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 505 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Beispiel 3 Beispiel 5

Das Gemisch aus Sulfamethoxazol (4000 g) und Trimethoprim (800 g) einer Partikelgröße von 11.6 μηι wurde mit Na-Stärkeglykolat (Primojel; 95 g) in einem Mischer 10 Minuten trocken gemischt. Gelatine (100 g) wurde in (500 ml) Wasser gelöst und die Lösung mit Alkohol auf 1000 ml gebracht. Die erhaltene Lösung wuHe /u dem trockenen Gemisch zusammen mit einer Lösung (250 ml) zugegeben, die zu gleichen Teilen Alkohol und Wasser enthielt, und 20 Minuten gemischt. Die erhaltene feuchte Masse ließ man dann durch eine Zerkleinerungsmühle, die mit einem A9 (6.3 mm) Sieb ausgestattet war, laufen und die Granulate wurden auf Trockenblechen über Nacht bei 50⁰C getrocknet. Die Granulate, die einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,47% hatten, ließ man dann durch ein 100 (im Sieb passieren. Magncsiumstearat (50 g), nach Passieren durch ein Sieb mit 125 μπι Maschenweite, wurde zu den Granulaten zugegeben und das erhaltene Gemisch auf einer Tablettiermaschine verpreßt, wodurch man Tabletten einer Härte von 12.0 kg (Monsanto), einer Zerfallszeit von 46 Sekunden und eines Abriebs von weniger als 0.2% erhielt.

Die T50- und T₈₀-Werte waren 4 bzw. 11 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,56 mm. einen Durchmesser von 11 mm. ein Gewicht von 505 mg, wobei sie 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim enthielt.

Beispiel 4

Das Gemisch aus Sulfamethoxazol (4000 g) und Trimethoprim (800 g) einer Partikelgröße von 11,6 μπι wurden trocken mit Na-Stärkeglykolat (Primojel; 95 g) in einem Mischer 10 Minuten gemischt. Eine Lösung (1300 ml) Polyvinylpyrrolidon (K 30; 104 g) und Dioctylnatriumsulfosuccinat (4 g) in gleichen Teilen Alkohol und Wasser wurde dem trockenen Gemisch zusammen mit einer weiteren Lösung (100 ml zugegeben, die nur gleiche Teile Alkohol und Wasser enthielt. Die feuchte Masse wurde 10 Minuten gemischt und dann durch eine Zerkleinerungsmühle mit einem A9-Sieb passiert. Die erhaltenen Granulate wurden auf Trockenblechen bei 50⁰C über Nacht getrocknet. Die trockenen Granulate hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,70% und wurden durch ein 1000 μπι Sieb geführt.

Magnesiumstearat (50 g). nach Passieren durch ein 125 μηι Sieb, wurde den Granulaten zugegeben und das Gemisch auf einer Rotationstablettiermaschine verpreßt, wodurch man Tabletten einer Härte von 12,4 kg. einer Zerfallszeit von 1 Minute und 31 Sekunden und eines Abriebs von weniger als 0.2% erhielt.

Die Τ»- und Tso-Werte waren 7 bzw. 29 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 533 mm. einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 508.8 mg und enthielt 400 mg Sulfameihoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch auf maximale Härte (>20kg) gepreßt wurde, betrug die Zerfallszeit 9 Minuten.

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, ausgenommen, daß anstelle von Na-Stärkeglykolat ein -, Pflanzenharz auf Guarbasis verwendet wurde.

Durch Pressen des Gemischs erhielt man Tabletten einer Härte von 12,5 kg. einer Zerfallszeit von 1 Minute und 45 Sekunden und eines Abriebs von < 0,2%.

Die T50- und T₈o-Werte waren 8 bzw. 31 Minuten und ,„ jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5,42 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 503,8 mg und enthielt 400 mg Sulfatmethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Wenn das Gemisch auf maximale Härte (>20kg) ι- verpreßt wurde, betrug die Tablettcnauflösungszeit 9 Minuten.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, in außer daß anstelle von Na-Stärkeglykol.-w nun Ca-Na-Alginat (Alginate YZ) verwendet wurde.

Durch Verpressen des Gemischs erhielt man Tabletten einer Härte von 12 kg, einer Zerfallszeit von 1 Minute 53 Sekunden und eines Abriebs von weniger als ,-, 0,2%.

Die Tw- und Tgo-Werte waren 9 bzw. 31 Minuten und

jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5.40 mm, einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 504,0 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimetho-

)(. prim.

Wenn das Gemisch auf maximale Härte (>20kg) gepreßt wurde, betrug die Tablettenauflösungszeit 5 Minuten und 25 Sekunden.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus Sulfamethoxazol (400 g) und Trimethoprim (80 g) einer Partikelgröße von ΙΙ,βμηΊ und Na-Stärkeglykolat (Primojel; 24 g) wurden in trockenem Zustand 10 Minuten in einem Mischer gemischt. Eine Lösung, die Gelatine (16 g), Dioctylnatriumsulfosuccinat (Ig), Alkohol (57 g) und gereinigtes Wasser (80 g) enthielt, wurde hergestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten mit den Pulvern naß gemischt. Die feuchte Masse passierte man durch ein 1000 μπι Sieb.

4-, Die erhaltenen Granulate wurden in einem Wirbelbett bei 6O⁰C 30 Minuten auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,86% getrocknet.

Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb, das 1000 μπι Maschenweite aufwies, passiert ein Magnesiumstearat (4,8 g), gesiebt auf 125 μπι, wurde mit den Granulaten gemischt und erhaltene Gemisch auf einer Rotationstablettiermaschine verpreßt, wodurch nan Tabletten einer Härte von 14,5kg (Monsanto), einer Zerfallszeit von 58 Sekunden und eines Abriebs von 0,46% erhielt.

Die T50- und Tw-Werte waren 2 Minuten bzw. 3 Minuten und jede der Tabletten hatte eine Stärke von 5.8 mm. einen Durchmesser von 11 mm, ein Gewicht von 526 mg und enthielt 400 mg Sulfamethoxazol und

μ 80 mg Trimethoprim.

Claims

Patentanspruch:

Tablette, enthaltend Trimethoprim und Sulfonamid im Verhältnis von 1 :20 bis 20:1 und Tablettierungshilfsmittel einschließlich Sprengmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gemisch von Trimethoprim und Sulfonamid von wenigstens 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, durch eine Teilchengröße der Bestandteile des Gemischs von > 1 um und <40 μΐη, durch 1—5 Gew.-% eines Sprengmittels eines Quellvermögens von größer als 5 ml/g, ermittelt an einer Tablette aus einem Gemisch von 95 Gew.-% Sprengmittel und 5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (K 30) bei einem Härtewert von 12 kg in Wasser bei Raumtemperatur, und durch 1 —5 Gew.-% eines Granulierungsmittels.

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