CH618185A5

CH618185A5 - Process for the preparation of pregnanoic acid derivatives.

Info

Publication number: CH618185A5
Application number: CH1807673A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Laurent; Rudolf Prof Dr Wiechert; Helmut Dr Hofmeister; Klaus Dr Mengel; Hans Dr Wendt
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-21
Publication date: 1980-07-15
Also published as: ATA1073973A; JPS4994660A; FI52735C; IL43881A0; FR2211259A1; DK135380C; CH618447A5; ES421713A1; YU35897B; FI52735B; GB1457264A; AR207751A1; DK135380B; AT340072B; IL43881A; CA1007221A; IE38659L; DD108290A5; JPS5912680B2; SE402111B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pregiiansäure-Derivate der Formel

COOH

•R,

(I)

worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-,

-CH= CH- oder -CC1= CH-,

X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, ^Y-Z- die Gruppierungen ^CH—CH2—, ^C=CH—,

^CV-CHOU-, ^CV-CO-, ^:CW-CHW'-

mit U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Acylgruppe, V in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Halogenatoms und W und W' in der Bedeutung eines Halogenatoms,

Ri eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe bedeuten und der Alkalimetallsalze. Unter einem Halogenatom X, V, W und W' soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- und Bromatom verstanden werden, so Unter einer Acylgruppe U soll vorzugsweise eine Alkanoyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Alkanoylgruppen seien beispielsweise genannt: die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und die Butyrylgruppe.

Unter Alkylgruppen Ri und R2 sollen vorzugsweise niedere ss Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: die Methyl-, die Äthyl-, die Propyl-, die Isopropyl- und die Butyl-gruppe. Unter einem Arylrest R2 soll vorzugsweise ein Phenyl-rest verstanden werden, der gegebenenfalls substituiert sein «o kann. Als mögliche Substituenten des Phenylrestes seien beispielsweise genannt: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, oder niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 6s Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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4

CHO

■ B, E,

(II)

worin-A-B-, X, J^Y-Z-,

Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in ein Alkalimetallsalz überführt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, die in 1,2-Stellung gesättigt sind, können zu Alj4-Steroiden dehydriert werden.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen mit einer 11-Hydroxygruppe kann man verestern oder auch zu den entsprechenden 11-Ketoverbindungen oxydieren und ebenfalls kann man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, verseifen.

An die A9(1 ^-Doppelbindung von Verbindungen der Formel I kann man Halogen anlagern, wobei man die entsprechenden 9a-Verbindungen erhält, man kann aber auch HOC1 oder HOBr anlagern, wobei die entsprechenden 9 Chlorbzw. 9-Brom-llß-hydroxy-Derivate entstehen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen liegen als freie Säuren vor und man kann sie dazu verwenden, um Ester der folgenden Formel

COOR-i

•B, B,

C=0

(I A)

i

X

herzustellen, worin -A-B-, X, Z-,

Ri und R2 weiter oben definiert sind und R3 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Diese Veresterung kann anschliessend oder auch bereits während der Oxydation erfolgen, indem die Oxydation in Gegenwart eines entsprechenden Alkohols durchgeführt wird.

Unter den gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten R3 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.

Als mögliche Substituenten an der Gruppe R3 seien beispielsweise genannt:

niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,

Hydroxygruppen,

nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und deren Natrium-

und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono-oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze, so Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht. Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten 55 Kohlenwasserstoffrest R3 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.

Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt:

die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-,

2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, so 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, CyclopropyImethyl-,

Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-AminopropyI-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyI-, Cyclopentyl-65 methyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyI-,

3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-und Octadecylgruppe.

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Für das erfindungsgemässe Verfahren können als oxydierende Schwermetalloxyde, beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd, verwendet werden, letzteres jedoch nur dann, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II keine s

11-Hydroxygruppe besitzen. Die Reaktion wird gewöhnlich in der Weise durchgeführt, dass man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung II anwendet.

Dieses Verfahren kann man in Gegenwart von Alkoholen io durchführen, vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptanol oder is

Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen.

Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlen- 20 Wasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyl-äther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, 25 wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erzielt man überraschenderweise eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine signifikante Erhöhung 30 der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt vorzugsweise unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden insbesondere Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol 35 und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man z. B. als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmässigerweise in der Weise durchgeführt, dass man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkali- 40 Cyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff),

Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.

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Diese bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen — 200 C und +1000 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der g0 Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.

Es sei bemerkt, dass man die Verbindungen der Formel II auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der Formel I umwandeln kann. So kann man ss beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyano-benzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden,

diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das genannte Verfahren.

Die Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemässe Ver- 60 fahren kann in einfacherWeise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden hergestellt werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung 65 der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.

Für die bevorzugte Anlagerung von Halogen an die A9(11)-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man zum Beispiel Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie zum Beispiel Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie zum Beispiel Kaliumtri-jodid oder Jodbenzodichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die A9('11)-Steroide einwirken lässt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogen-succinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen zum Beispiel Halogenwasserstoffe und Älkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide, wie zum Beispiel Lithiumchlorid und Lithiumbromid, in Frage.

Die Anlagerung von Halogenen an die A9(1 ^-Doppelbindung des Steroids geschieht im allgemeinen stets so, dass sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die A9<1 ^-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen — 75°Cund +50°C durchgeführt.

Die bevorzugte Anlagerung von unterchloriger oder unter-bromiger Säure an die A9^^-Doppelbindung der Verbindungen kann nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden sr von

Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säuren freisetzen,

also insbesondere mit Halogenkationen bildende Reagenzien, wie zum Beispiel Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacyl-amide, insbesondere N-Chlor- oder N-Bromacetamid, oder N-Halogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder N-Chlor-succinimid.

Es ist auch möglich, die in 1,2-Stellung gesättigten Steroide der Formel I zu den entsprechenden A1,4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt gewöhnlich mittels der bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stunden beendet.

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo-chinon arbeitet man zweckmässigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.

Verwendet man z. B. für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmässig, Alkohole der Formel R2OH—worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.

Eine allenfalls anschliessende Oxydation der llß-Hydroxy-steroide der Formel I zu den entsprechenden 11-Ketonen erfolgt in der Regel nach bekannten Arbeitsmethoden, beispielsweise mittels Chromsäure.

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Eine nachfolgende Verseifung von Estern erfolgt gewöhnlich nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Säuren kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclo-hexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Eine weitere bevorzugte Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamid-alkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestem der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechlorid oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.

Ferner ist es möglich, Ester der Formel IA in Gegenwart basischer Katalysatoren und Umsetzung der freien Säuren mit dem letztlich gewünschten Alkohol zu erhalten. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0° C und 180°C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol gewöhnlich im Überschuss angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyl-äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethyl-formamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methyl-pyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird z. B. so durchgeführt, dass man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0,5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.

Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. 11 ß-Acyloxyverbindungen der Formel II, so kann man diese in einfacher Weise herstellen, indem man die entsprechenden llß,21-Diacyloxyverbin-dungen unter milden Bedingungen verseift (beispielsweise durch Behandeln mit Calciumcarbonat in alkoholischer Lösung) und dann die so erhaltenen llß-Acyloxy-21-hydroxy-steroide wie beschrieben in die entsprechenden 21-Aldehyde oder 21-Säuren überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und IA sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I sowie der Formel IA besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, dass sie bei systemischer Anwendung praktisch unwirksam sind.

Die genannten neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythro-dermine, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt gewöhnlich in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 2,0 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml Methanol versetzt man mit 500 mg Kupfer(II)-acetat in 250 ml Methanol und rührt 30 Minuten unter Durchleiten von Luft. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute beträgt 2,1 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregna-dien-21-al als Rohprodukt.

b) 1,0 g des so erhaltenen Aldehyds wird in 50 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 160 mg Kaliumcyanid, 1,0 ml Essigsäure und 2,0 g Mangan(IV)-oxid 5 Minuten gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-30% Aceton) Chromatographien. Ausbeute 578 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methyl-ester. Schmelzpunkt 325°C(untér Zersetzung), [o.]^5: +55° (Chloroform). UV:£238= 15 600 (Methanol).

Beispiel 2

2,1 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17<x-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden, unter den in Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, umgesetzt. Ausbeute 585 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt281° (unterZersetzung), [a]": +47° (Chloroform). UV:e238 = 16 000 (Methanol).

Beispiel 3

5,0 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Pentanol umgesetzt. Ausbeute 2,58 g 9<x-Fluor-llß-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-pentylester. Schmelzpunkt 247 °C. [a]^5 : +45° (Chloroform). UV:£238 = 15 900 (Methanol).

Beispiel 4

Die Lösung von 500 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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pentylester in 80 ml Propanol wird mit 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat-lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 230 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-propylester. Schmelzpunkt 285 °C (unter Zersetzung), [a]^5 : +49° (Chloroform). UV:E238 = 15 900 (Methanol).

Beispiel 5

Unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen werden 500 mg 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-pentylester mit Iso-propylallcohol in 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-isopropyl-ester überführt. Ausbeute 291 mg. Schmelzpunkt 286 °C (unterZersetzung). [a]£f: +51°C(Chloroform).UV:e238 -15 900 (Methanol).

Beispiel 6

Unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen werden 350 mg 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16 a, 17 a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-pentylester mit Äthanol in9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester überführt. Ausbeute 119 mg. Schmelzpunkt 288°C (unter Zersetzung), [a]^5: +46° (Chloroform). UV: 8238 = 15 700 (Methanol).

Beispiel 7

100 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden,

unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen, mit Decanol in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-decylester überführt. Ausbeute 110 mg eines nicht kristallisierenden Öls.

Beispiel 8

250 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxo-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen, mit 2-Propen-l-ol in 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-2-propenyl-ester überführt. Ausbeute 183 mg.

Beispiel 9

250 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-pentylester werden, unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen, mit 2-Propin-1 -ol in 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-2-propinyl-ester überführt. Ausbeute 120 mg.

Beispiel 10

Eine Lösung von 810 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-pentylester in 50 ml Dichlormethan und 60 ml Methanol versetzt man mit der Lösung von 960 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Die alkalische Reaktionslösung wird anschliessend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und ebenfalls mit Dichlormethan extrahiert. Die zweite Dichlormethan-phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Tetrahydrofuran aufgenommen und bis zur beginnenden Kristallisation mit Essigester versetzt. Man erhält 490 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 293 °C (unter Zersetzung). [a]j*s: +57° (Pyridin). UV: E238 = 15 300 (Methanol).

Beispiel 11

100 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure löst man in 15 ml Methanol und versetzt mit 2,23 ml einer n/10-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgefällte Natriumsalz der 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 93 mg.

Beispiel 12

1,0 g 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird, unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen, zu 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al oxidiert. 500 mg des so erhaltenen Produkts werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, in 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy- 16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 277 mg. Schmelzpunkt 314° C (unter Zersetzung). [a]£5: +43° (Chloroform). UV: E238 = 16 500 (Methanol).

Beispiel 13

500 mg 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, mit Vanadin(V)-oxid, in 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyl-ester überführt. Ausbeute 364 mg. Schmelzpunkt 248 °C (unter Zersetzung), [a]^,5: +55° (Pyridin). UV: 8238 = 16 400 (Methanol).

Beispiel 14

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-16a, 17 a-isopropylidendioxy- l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 6a-Fluor-9a-chlor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute: 336 mg. Schmelzpunkt: 296°C (unter Zersetzung), [a]^5: + 68° (Chloroform). UV: 8238 = 16 100 (Methanol).

Beispiel 15

150 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyl-ester werden, unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen, in Methanol in 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy~3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt.

Ausbeute: 98 mg. Schmelzpunkt: 329°C (unter Zersetzung). [a]£s: +74° (Chloroform). UV: 8238 = 16 200 (Methanol).

Beispiel 16

Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen werden 3,0 mg 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a,17a~isopropyliden-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum Aldehyd oxydiert und dieser mit Äthanol in 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthyl-ester überführt. Ausbeute: 1,56 g. Schmelzpunkt: 279°C (unter Zersetzung), [a]^,5: +51° (Chloroform). UV: 8242 = 16 300 (Methanol).

5

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Beispiel 17

Unter den im Beispiel 4 angegebenen Bedingungen werden 750 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21-säure-äthylester mit Butanol in 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute: 451 mg. Schmelzpunkt: 294°C (unter Zersetzung). [a]^5: +54° (Chloroform).

UV: 6242 = 16 600 (Methanol).

Beispiel 18

150 mg 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16a,17a-isopropyl-idendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen über den entsprechenden 21-Aldehydin 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 86 mg. Schmelzpunkt 330°C (unter Zersetzung), [a]^5: +86° (Chloroform). UV: 8237 = 15 900 (Methanol).

Beispiel 19

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 75 mg 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16a,17a-isopropyliden-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 6a-Fluor-9a,l lß-dichlor-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyl-ester überführt. Ausbeute 37 mg. Schmelzpunkt 246 °C. [a]~5: +84° (Chloroform). UV: 8237 = 16 100 (Methanol).

Beispiel 20

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6a,llß-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6a,1 lß-Difluor-9a-chlor-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 416 mg. Schmelzpunkt über 330°C. [a]*s: +55° (Chloroform). UV: 8236 = 15 800 (Methanol).

Beispiel 21

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 300 mg 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6a-Fluor-l lß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 129 mg. Schmelzpunkt 262°C (unter Zersetzung).

[a]2S: +86° (Chloroform). UV: 8236 = 16 100 (Methanol).

Beispiel 22

Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 5,0 g llß,21-Dihydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion über den 21-Aldehyd in 11 ß-Hydroxy-16a, 17 a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 3,8 g.

Beispiel 23

1,0 g llß-Hydroxy-16a-,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen in Butanol umgeestert. Ausbeute 633 mg llß-Hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyl-ester. Schmelzpunkt 253°C. [a]^5 = +53° (Chloroform).

Beispiel 24

500 mg llß-Hydroxy-16a,17a-(l-phenyläthylidendioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, über den 21-Aldehyd in llß-Hydroxy-16a,17a-(l-phenyläthylendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 210 mg. Schmelzpunkt228°C. [a]^5 = —19° (Chloroform).

Beispiel 25

2,0 g 6a-Fluor-21-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, über den 21-Aldehyd in 6a-Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 940 mg. Schmelzpunkt 149°C. [a]D = +58° (Chloroform).

Beispiel 26

1,0 g 21 -Hydroxy-16 a, 17 a-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb angegebenen Bedingungen, mit Butanol in 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 435 mg.

Beispiel 27

750 mg llß,21-Dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb angegebenen Bedingungen mit Butanol in llß-Hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 320 mg.

Beispiel 28

a) Eine Lösung von 560 mg 21-Hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in Methanol wird analog dem Beispiel la umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 729 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregna-dien-21-al als Rohprodukt.

b) 729 mg des so erhaltenen Aldehyds werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 284 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester. Schmelzpunkt 207-208 °C. [aß5 = +33° (Chloroform). UV: 8243 = 16 100 (Methanol).

Beispiel 29

a) Eine Lösung von 700 mg 21 -Hydroxy-16a, 17a-iso-propylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in Methanol wird, analog dem Beispiel la, zu 16a,17a-Isopropylidendioxy-

3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Rohaldehyd wird, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, umgesetzt. Ausbeute 318 mg 16a,17a-Xsopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 145-146°C.[a]2j= = +34° (Chloroform). UV: 8243 -16 300 (Methanol).

Beispiel 30

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 700 mg llß,21-Dihydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert. Dieser wird, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Äthanol in llß-Hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säureäthylester überführt. Ausbeute 331 mg. Schmelzpunkt 260-261 °C. [a]£5 = +53° (Chloroform). UV: 8242 = 15 300 (Methanol).

8

s

10

IS

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65

9

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Beispiel 31

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 560 mg llß,21-Dihydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Cyclohexanol in llß-Hydroxy-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt. Ausbeute 141 mg. Schmelzpunkt 274—275°C. [aß5 = +58° (Chloroform). UV: 8242 = 15 400 (Methanol).

Beispiel 32

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 9cx-Chlor-llß,21-dihydroxy-16<x,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 9<x-Chlor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 185 mg. Schmp. 247,5-248,5 ° C (unter Zersetzung). [aß5 = + 75 ° (Pyridin). UV: 8239 = 15300 (Methanol).

Beispiel 33

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Äthanol in 16a, 17a-Isopropylidendioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester überführt. Ausbeute 161 mg. Schmp. 184—185°C. [aß5 = +105° (Chloroform).

UV: 8238 = 15 9 00 (Methanol).

Beispiel 34

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 600 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregna-dien-3,ll,20-trion zum 21-Aldehyd oxydiert. Dieser wird,

unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 16a,17-Isopropylidendioxy-3,ll,20-trioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 301 mg. Schmp. 131-133°C. [aß5 = +96° (Chloroform). UV: 8239 = 15700 (Methanol.).

Beispiel 3 5

500 mg 9a-Chlor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester in Methylenchlorid werden mit Collins-Reagenz 90 Min. behandelt. Anschliessend wird mit Wasser gefällt, der Niederschlag isoliert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.

Ausbeute 420 mg 9a-Chlor-16ot,17a-isopropylidendioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

Schmp. 198-200°C. [aß5 = +153° (Chloroform).

UV: 8237 = 15900 (Methanol).

Beispiel 36

750 mg 9a,llß-Dichlor-21-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert. Dieser wird, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mitButanolin 9a,llß-Dichlor-16a,17a-iso-propylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 300 mg. Schmp. 242-243 °C (unter Zersetzung), [aß5 = +101° (Chloroform).

UV: 8237 = 15500 (Methanol).

Beispiel 37

1.9 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Cyclohexanol, umgesetzt. Ausbeute 451 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester. Schmp. 274°C (unter Zersetzung). [aß5 = +64° (Pyridin). UV: 8238 = 15700 (Methanol).

Beispiel 38

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 3,4 g 6cc-Fluor-21-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-4-pregnen-3.20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert. Dieser wird anschliessend, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mitButanolin den 6a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butyl-ester überführt. Ausbeute 1,63 g. Schmp. 185°C.

[aß5 = +56° (Chloroform). UV: E235 = 17000 (Methanol).

Beispiel 39

Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 1,5 g21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion über den entsprechenden 21-Aldehyd in 16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säuremethylester überführt. Ausbeute 800 mg. Schmp 216°C. [aß5 = + 39 °C (Chloroform).

Beispiel 40

500 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den in Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen, verseift. Man erhält 450 mg 16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure. Schmp. 234°C (Zers.). [aß5 = +44° (Methanol).

Beispiel 41

Unter den im Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen werden 200 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-21-säure in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 181 mg. Schmp. >300°C. [aß5 = +20° (Methanol).

Beispiel 42

Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 800 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert. Dieser wird, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Cyclohexanol in den 16a,17a-Isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt. Ausbeute 344 mg.

Beispiel 43

1,0 g 9a-Fluor-llß-21-dihydroxy-16a,17a-(l-phenyl-äthyliden-dioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen zum Aldehyd oxydiert. Dieser wird, wie bei der Darstellung von lb beschrieben, jedoch mit Butanol, in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a, 17a-(l-phenyläthylendioxy)-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Ausbeute 570 mg. Schmp. 217°C. [aß5 = -32° (Chloroform); UV: 8239 = 15300 (Methanol)

Beispiel 44

590 mg llß,21-Dihydroxy-16a,17a-(r-phenyläthyl-idendioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen zum 21-Aldehyd oxydiert. Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, zu llß-Hydroxy-16a,17a-(l'-phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester umgesetzt. Ausbeute 261 mg.Schmp. 211°C. [aß5 = -26° (Chloroform)

UV: 8239 = 15700 (Methanol).

5

10

15

20

25

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40

45

50

55

60

65

618185

Beispiel 45

a) Eine Lösung von 1,06 g llß,21-Diacetoxy-l,4,16-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Aceton und 1,5 ml Eisessig werden bei 0° C mit einer Lösung von 440 mg Kaliumpermanganat in 80 ml Aceton behandelt. Der entstandene Braunstein wird abfiltriert und das Filtrat nach Verdünnen mit Methylenchlorid mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralgewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen erhält man 1,03 g 16a, 17a-Dihydroxy-llß,21-diacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

b) Das so erhaltene Glykol wird mit 140 ml Aceton und 1 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man die Mischung mit Wasser, setzt Methylenchlorid zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Man erhält 1,15 g 16a,17a-Isopropyliden-dioxy-llß,21-diacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 252-253°C [aß5 = +133° (Chloroform).

c) Eine Lösung von 1,0 g Ì6a,17a-Isopropylidendioxy-llß,21-diacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionin 120 ml Methanol wird nach Zusatz von 1 ml einer lOproz. wässrigen Kaliumcarbonatlösung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird eingeengt und wie üblich aufgearbeitet. Die Trennung über präparative Dünnschichtplatten im System Chloroform/

Aceton (8:2) liefert 450 mg 21-Hydroxy-16a,17a-isopropy-lidendioxy-llß-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 133-134°C. [aß5 = +91° (Methanol). UV: £240 = 14900 (Methanol).

s d) Eine Lösung von 500 mg 21-Hydroxy-16a,17a-iso-propyliden-dioxy-llß-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 6,25 ml Methanol versetzt man mit 125 mg Kupfer(ll)-acetat in 62,5 ml Methanol und rührt 1,5 Stunden unter Durchleiten von Luft. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und man erhält 596 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al.

ls e) 596 mg des so erhaltenen Aldehyds werden im 5,5 ml Methylenchlorid und 30 ml n-Butanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 90 mg Kaliumcanbid, 0,55 ml Essigsäure und 1,1g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid ver-

20 dünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten chromatogra-phiert und man erhält 208 mg 16a,17a-Isopropylidendioxy-llß-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butyl-

•25 ester vom Schmelzpunkt 210-211°C.

Mrf = +70° (Chloroform).

0

B

Claims

618185
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die in 1,2-Stellung gesättigt sind, zu den A1,4-Steroiden dehydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine 11-Hydroxygruppe aufweisen, verestert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine 11-Hydroxygruppe aufweisen, zu den entsprechenden 11-Keto-verbindungen oxydiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Ester vorliegen, verseift.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine so A9(1 ^-Doppelbindung aufweisen, durch Anlagerung von Halogen an die Doppelbindung in die entsprechenden 9a-Ver-bindungen überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus erhaltenen Verbindungen der Formel I, die eine ss A9(11)-Doppelbindung aufweisen, durch Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die Doppelbindung 9-Chlor- bzw. 9-Brom-llß-hydroxy-Verbindungen herstellt.

8. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1

60 erhaltenen Verbindungen der Formel I, die als freie Säure vorliegen, zur Herstellung von Estern der Formel

2 CID

worin -A-B, Z-,

Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in ein Alkalimetallsalz überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnansäuren der Formel

COOH

CI)

worin—A-B- die Gruppierungen-CH2-CH2-, -CH= CH- oder-CCl= CH-,

X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, ^Y—Z- die Gruppierungen ^CH-Œfc—, ^C=CH-,

pcv-cHou-, ^CV-CO-, ^ICW-CHW'-

mit U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer 20 Acylgruppe, V in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Halogenatoms und W und W' in der Bedeutung eines Halogenatoms,

Ri eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe oder Aryl-gruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Tetramethylengruppe . 25 oder Pentamethylengruppe bedeuten und der Alkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CHO

0=0

• R, B
3

COOR-

C=0

0

.0-

• R,

618185

(I A)

worin R3 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Säure entsprechend verestert.