DE2451971A1

DE2451971A1 - Neue pregnan-21-saeure-derivate

Info

Publication number: DE2451971A1
Application number: DE19742451971
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Annen; Helmut Dr Hofmeister; Klaus Dr Kieslich; Henry Dr Laurent; Klaus Peter Dr Mengel; Hans Dr Wendt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-10-31
Filing date: 1974-10-31
Publication date: 1976-05-13
Also published as: US4008312A; BE835141A; FR2289201A1; FR2289201B1; JPS5176280A; DK461375A; NL7512580A; GB1529872A

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Pregnan-21-säure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Pregnan-21-säure-Derivate enthalten.

Die neuen Pregnan-21-säure-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

COOEo

C=O

^ Q

(D

CHE-,

worin

die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X . ein Wasser stoff atom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Y eine Methylengruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkanoyl oxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine Fluormethylengruppe oder eine Chlormethylengruppe, R-, ein Wasser stoff atom, einen Alkylrest oder einen Arylrest und

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OFUQjlMAL

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann - Dr. Heinz Hannse Kart Otto Mittelstonscheid - Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wltzel .

Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Aufsichlsrats: Dr.Eduard v. Schwartzkoppen SiIi dor Gesellschaft: Berlin und BGrakamon Hanrfol.-raaister: AG Charl-jltenhurp Si HRUKI u. AG Kamen HRBCQSI

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG; Berlin, Konto-Nr.103 7000 00, BanklelUahl 10040000

Berliner Disoonto-BankAG, Borlin, Kop.to-Nr. 241/5003, Bankleitzahl i0070000 Berliner linndels-GesellEchatt — Pr^.nkfurter Bank —, Berlin, Konto-N'r. V 332, Bünki'i|i;?h! 100JG200

RJ Γ-Ε Iv täi'yj

SCHERiNG AG

Gewerblicher Rechtsschutz

E₂ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder den Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten.

Unter einer Alkanoyloxymethylengruppe Y soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel der Ameisensäure, der .Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure oder der Capronsäure) ableitet.

Unter einem Kation einer physiologisch verträglichen Base Rp soll beispielsweise das Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Kation verstanden werden.

Unter den Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols Rp soll vorzugsweise ein gegebenenfaHje substituierter Kohlenwasserstoff rest verstanden werden, der 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Dieser. Rest kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.

Als mögliche Substituenten an der Gruppe Rp seien beispielsweise genannt: .

niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, /

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60 98 20/107 5

Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 ■ Postfach 65 0311

Karl Otto Mlttelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 «0

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Scfiwartzkoppon Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5C¹OS, Bankleitzahl 100 700

Sitz der Gesollschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

Handelsiegistor: AG Chaiiullenburg93 HRBZ83.U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahi 10020200

Ϊ3 DE IV 2<SKK)

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

wie zum Beispiel die Phenylgruppe, Cyclop en tyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.

Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-niederalkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.

Vorzugsweise soll unter dem gegebenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R^ eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis Kohlenstoffatome besitzt.

Als Gruppen Eo seien beispielsweise genannt;

die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethyl'aminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sekJ-Butyl_T, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert»-Pentyl-, .2-Methylbutyl-, Cyclo-

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Hsinz Hafinse Postanschrift: SCHERiNGAQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl .Otto Mittelstenschoid · Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Banklefeahl 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Cornmerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 TOB 00, Bankleit^ahl 100 4ΓΛ

Vorsitzender des Au'sichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Disconto-BankAG. Berlin, Koito-Nr. ?', 1/EOOB. Bankleiliahl 100 70000

Si»* rior Gesollsdiaft: Berlin und BerQkamon Berliner Handels-Geseilsdiaü - Frankfurter FJ-:rti: —. Bcirlln.

Hj!idclsroi::sii.r: ACi C: nrlciio»! urt; fjHfl'lK'i u. AC- \'τ-.:ζτ-- Ii::f C^-Kl Ko -.o-IJi.ii-:.·:;, l':nri:.!r:u,,:i: ii;Bi.-Vfe)

SChERIfslQ AG

Gewerblicher Rechtsschutz

-A-

pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentyl-. methyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Methyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2~enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.

Unter dem Subs ti tu ent en R-, soll vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Haphthyigruppe verstanden werden. Als mögliche Substituenten der Phenyl- oder Naphthylgruppe seien beispielweise genannt: niedere Alkylgruppen wie die Methylgruppe, niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe oder Halogenatome wie das Fluor- oder Chloratom. Geeignete Substituenten H-, sind beispielsweise: die Methylgruppe, die Athylgruppe, die Propylgruppe, die Butylgruppe, die Phenylgruppe, die o-, m- oder ρ-ToIyIgruppe, die o-, m- oder p-Methoxyphenylgruppe, die o-, m- oder p-Fluorphenylgruppe, die o-, m- oder p-Chlorphenylgruppe oder die α- oder ß-Naphthylgruppe.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I in denen der Substituent X ein Wasserstoffatom und Y eine Methylengruppe, eine α- oder ß-Hydroxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine ß-Fluor-.

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311

Karl Otto MiUelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe . Dr. Horst Witzel Postscheckkonto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700S 00, Bankleitzahl 1CO 400

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 1O07C000

Sitz der Gesellschau: Berlin und Borgkamen Berlinei HandcK-üeselischaft - Frankfurter Bank -, Berlin.

Handelsregister: AG Charlottenbutg93HRB283 U. AG Kamen HRBP0S1 Konto-Nr. 14-362. Banklefeah! 10020200

Rl CE IV 2Ä52O

SCHERING AG

Gewerblicher

methylengruppe darstellen, oder solche Pregnan-21-säure-Derivate, in denen der Substituent X ein Eluoratom darstellt und Y eine ß-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, sowie solche Derivate in denen X ein Chloratom bedeutet und Y eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel' I ist dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COOE, I ^c CHOH

(II)

worin τ."" ~. , X, Y, R-, und R₂ d±e obengenannte Bedeutung

besitzen,

mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, oder

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609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruiirt · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holnz Hannse

Karl Otto Miiteisle.-ischeid · Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzel

St'jllv.: Dr. Heibert Asmis

Vcrsiizeiidtr d^s Aufeichtsrais: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen

Sitz der Gci-cllschaft: EJsrün und B»rgl\amen

Handsli.rog!sler. AG Chsrlo'.ioriburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berliii-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Comm?.rzbynkAG, Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00, Bankleiwahl 100 4DO CO

Berliner Discorito-Bank AG, Berlin, Konto-Mr. Z-ü/ilK», BanklsitUdhl 100 700 Berliner Handals-Gesollscfiaft - Fiankfurtor Esnk -, Qarlin,

Konto-Nr. 14-i62, BankloiUahl 100 20200

Ü3 W- iv ■>■ vn

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CIIO

i C=O

(IH) ,

CHR_n

worin

, X, Y und E^ die gleiche Bedeutung wie in

Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oder

c) daß man zur Herstellung von Δ " ~Pregna.dien-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I dehydriert, oder

d) daß man zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I, mit Y in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethylengruppe und X in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV

17

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns«

Ksrl Otto Mitlolstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · Stativ.: Dr. Herbert Asmis

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Edi>ard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Birgkamen

Hancl&liregister: AG CiiarioUenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HRB O0G1

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Poslscheck-Ker.lo: Berlin-West 11 75-101, Bankleltzahl 10010010 Berliner CommorzbankAG, Berlin, Xonto-Nr. 108 7006 00, BanUoltzahl 100 400 00

Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Kcnto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 K) Berliner Hanrtyis-Gasellscha'l — Frankfurter Bank -, Berl.n, Konto-Nr. 14-36.J, Bankleitzahl 10üiu2C3

itt DE IV Si-'Jo

COOE, I

C=O

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

(IV)

CHR-,

worin , E-, und E₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff öffnet, oder

e) daß man zur Herstellung von Pregnan-21~säure-Derivaten der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms an eine Verbindung der allgemeinen Formel V

CHE_n

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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Karl Otto MiHelstenscheid · Dr. Gerhard R?.ap6 · Dr. Horst Wltzel Stellv.: Dr. Hertiort Asmls.

Vorsitzender cissii Aulsichtsrats: Dr, Eduard v. Schwartzfcoppen Sitz dor Gesellschaft: Berlin und t3eff,kamen Handolsrc-gister: AG Charlultent-urg U3 HBB ?83 u. A3 Ksmsn HRB 0051 Postanschrllt: SCHERING AG · D-1 Eerlin 65 · Postfach 65 0311 Fostscheck-Konlo: Berlin-V/est 1175-101, Dankleitzahl 10010010 Berliner Cominerzba.;kAG, Eerlin, Konlo-Nr.108 700600, Banklaitzahl 100<iOO!» Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Konlc-Nr. 241/5DO5, Bankleitrahl 100 70OC0 Berliner Handols-Geselischaft - Frankfurter Bank -, Bsrlin,

Komo-Nr. 14-3«, Rnnltliitz.--hl 1C3P02C0

C3 Dt iv ;<ü; ι

Gewerbliche·!' Rechtsschutz

worin .---^-^: , E-, und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I

besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert, oder

f ) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

COOE.

(VI) ,

worin ~ "~.r, , X, Y und Ep die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VII

E₁CHO

(VII)

worin E-, die obengenannte Bedeutung besitzt, acetalisiert und gewünschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünscht enf alls ernetit verestert.

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Vorstand: Dr. Chi i'stian Bruhrt · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso

Karl Otto Mlttelslensuheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wilzol Stelly.: Dt. Heibert Asmis

Vorsitzender das Aufsichtsratr: Dr. Edusrd v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: ßeilin und Bekamen

Manc'olsrcgistbr: AG ChailcUi.n!:iJrg93HRB283 u.Aö Kamen HRBO0S1

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto· Bsrlin-West 11 75-101, Bankloitzahl 10010010 Berliner ComnierzbankAG, Borlin, Konto-Nr. 108 7006 OD, dünkloitzaht 100<0000

Berliner Disconto-BankAG. Borlin, Konto-Nr. 241/5003, Durir.loitrahl 100 7UO00 Berliner Hsndels-Gosellccrieft — (^:ranklurter Bank —, Ueilin,

Konto-Mr. 1'!-..·.·::, biank!9itzahl 1CO*?OO

R3 Di: iv ΐ-ΛΛ

SCHERiNG AG

Gewerblicher Rschtssclufo

In der Deutschen Offenlegungsschrift 2 204 361 werden 20-03:opregnan-21-säure~Derivate "beschrieben, die sich von den Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß sie keine Substituenten in der 14a- und 17cc-Position "besitzen. In dieser Offenlegungsschrift wird beschrieben, daß man die vorbekannten Pregnansäure-Derivate aus den entsprechenden 2O~Hydroxy-pregnen-21~ säure-Derivaten herstellen kann, indem man diese in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Schwermetalloxyden viie Mangan(IY)~oxyd oder Blei(lV)-oxyd oxydiert. Der Beschreibung und den Ausführungsbeispielen der Deutschen Offenlegungs schrift 2 204 361 kann man entnehmen, daß es bei dem in dieser Schrift beschriebenen Oxydationsverfahren nicht erforderlich ist, auf die Einhaltung der speziellen Eeaktionsbedingungen zu achten.

Die neuen Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I lassen sich grundsätzlich ebenfalls aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II herstellen, indem man diese gemäß Verfahrensvariante a) in einem inerten Lösungsmittel mit Oxydierenden Schwermetalloxyden wie Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es aber erforderlich, durch eine genaue Eontrolle

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809820/1Ό7Β

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

*H η ^M"^le'^stenf^le'^cl · ^Dr-^{GGrhaFd Ras}P^ö ■ ^Dr·^{Horst Witzel} Postscheck-Konto: Beriln-West «75-101. Bankleltzahl 10010010

S.Ü T.7,i! , r, =-. *c^. . Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108700300, Bankleltzahl 10040000

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handals-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,'

Handetsregister:AGCharlottonburg93HRB283u.AGKamenHRBÖ061 Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 10020200

P3 UE IV SiiJJ

Gewerblicher Rc

der Eeaktionsbedingungen darauf zu achten, daß nur die zur Umsetzung erforderliche Menge Oxydationsmittel verbraucht wird, weil die gebildeten PregnaH-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bekannten Pregnansäure-Derivaten unter den angewendeten fieaktionsbedingmigen meist wenig stabil sind und sehr leicht oxydativ gespalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydation verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform,

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Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannae Postenschrift: SCHERING AG - D-I Berlin 65 · Postfach 650311

Karl Otto Mfttelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witze! Poatscheck-Konto: Berlin- West 1175-101, Bankleltzahi 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmis ~ Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 700S 00, B3nk!eitzahl 100400CO

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppen Bei tinsr Diseonto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5G0S, Bankleitzahi 100 700

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handeis-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,

Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 u. AG Kamen HBB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahi 10020200

Gewerblicher Rechtsschutz

Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisoprojryläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie Methanols Äthanol, Isopropanol oder tert„-Butanol, Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann beispielsweise unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-cxyd durchgeführt werden» Für diese Verfahrensvariante verwendet man'vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd, wie. dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.

Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante a) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und 50 °C.

Um zu gewährleisten, daß nur die zur Oxydation benötigte Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(lV)-oxyd verbraucht wird, ist es

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Vorslfmd: Dr. Christian Bruhn · Har.s-JQrgon Harr.nnn Är>H<j3iz<?lamiS8 ' 'plftuiisWrlft: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311

Katl Otto Miltelsienschoid · Dr. Gerhard Hasp6 ■ Dr. Horst Witzol Postschetk-Konlo: Borlln-Wesl 1175-101. Bankleiöaht 100 H-010

Stcllv.: Dr. Hsrboit Asmis, Berllrmr CcimmorzhankAG. Berlin, Konto-Nr. 103 7C05DD, B&r.kleit73hl 1CO «0

VorsHzt-ntier des Auliiclitsrats: Dr. Eduard v.Sdiwartzkoppen Berliner DiEcori'.o-esnkAG, Boilin, Kon'.o-Nr.241/50133, bdnkleitzcslil 10Q7O3CJ

Sl!z dei Gtttell'.diait: Burlin und Fiotf<kamen Borünor Htind&ls-CQLbittcrtnlt — Franl-.iurter Bank -, Borliri,

Handelsropiitor: Au GI:irlotlonhutg33HfUi2S3 u. AG lUiaiüri HF!BC.'J31 Konto-Nr. K-3;", HüdklciU-ilil 100 2..21O

R3 Dt IV Iii.:i

Gewerblicher Rechtsschutz

zweckmäßig, jeweils in einem Vorversuch der Reaktionsmischung in zeitlichen Abständen Proben zu entnehmen, diese analytisch, zum Beispiel mittels Dünnschichtchrornatographie zu untersuchen und so die optimale Reaktionszeit zu ermitteln. Die optimale Reaktionszeit ist sehr von der Struktur der eingesetzen 20-Hydroxyverbindungen abhängig, sie beträgt normalerweise 5 bis 30 Minuten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.

Andererseits ist es aber auch möglich, durch Vorversuche zu «rmitteln, wieviel Blei(lV)-oxyd oder aktives Mangan(IV)-oxyd zur Oxydation erforderlich ist.

Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den entsprechenden 21~Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(ll)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, -wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschilft: SCHERIMG AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl Otto Mitlelstenscheid · Dr. Gorhard Haspe . Dr.Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010

Siellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbsnk AG. Berlin, Konio-Nr. 103 700G 00, Rankleitzahl 100 <00

Vorsluondor des AufsichtErata: Dr. Eduard v. Schwartekoppen . Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/50ÜB, Bankleitzahl 100 700

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-GeselisciiaH - Frankfurter Bank-, Berlin,

Handelsregister: AG Charlattont>urgS3HaB283 u.AG Kamen HRQ0061 Konto-Nr. 1J-362, Bankleitzaht 10020200'

M 0Γ IV

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Dieses Gemisch kann chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden oder ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden«

Es ist grundsätzlich möglich, die Pregnan-21-säure-Derivate der

allge-^,
^nexnen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Weise herzustellen, daß man diese in einem Alkohol mit einer zur Umsetzung benötigten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes, wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd oder aktivem Mangan(IV)-oxyd umsetzt, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt sind aber in der Regel unbefriedigend. Überraschenderweise erzielt man bessere Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn, man die Verbindungen der allgemeinen Formel III, oder deren Hydrate oder Hemiacetale in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten Alkohol mit Luftsauerstoff oder aktivem Mangan(lV)-oxyd oxydiert. ·

Die Ausbeuten lassen sich zusätzlich noch dadurch verbessern, wenn man die Oxydation unter den obengenannten Bedingungen

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Vorstand: Dr.Chilsllan Brunn · Hans-Jürgen Hamann - Dr. Hainz Hsnnse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65· Postfach 650311

Kar! Otto toiltelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr.Horst Wttzol _: Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010

Stell'/.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzfcank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 70C5G0. Bankleitzahl 10040000

Vorsitzender des Aufsictitsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppan Berliner Disconto-Bar.k AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008. BsnkleiLcah! 100 700 OQ

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handols-Cesellschaft — Frankfurter Bank —. Berlin;

Handelsregister: AG Cnarlottenburg 93 HRB283 u.AG Kamen HBBOQSt Konto-Nr. 14-362, Bünklaitzahl 1002Ü200

-f

Gewerblicher Rechtsschuiz

in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchführt.

Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b) kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

Für diese Verfahrensvariante verwendet man Luftsauerstoff oder aktives Mangan(lV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L«F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney I967, Seite 637 ff). . '

Für diese Verfahi-ensvariante kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische oder cycloali- . phatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Cyclohexanol, Isopropylalkohol, Butanol, Butan-2-ol, Pentanol, Benzylalkohol oder Oktanol verwenden.

Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kalium-· cyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid-pro Mol Verbindung III. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt,

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609820/10:7S

Vorstand: Dr. ChrlsHan Bruhn - Hans-Jürgan Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 550311

Karl OtIo KiilteSstenscheid - Dr.Gerhard Raspa · Dr. Horst Witzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankloltzahl 10310010

Stollv.: Dr. Herbert Asmis ' Berliner Commerzbank AG. Bariin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bar.kleltzahl 100 <00

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarlzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konlo-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700

Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Borlln,

Handelsregister: AG Chariottenburg 93 HRB233 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 10020200

SCHERING AG

Gewerblicher Rcchtsschulz

daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff) , Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart dipdlarer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dirne thylsulfoxyd, SuIfolan, Diinethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkylcyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung III 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5 % bis 50 % niederem Alkohol und 50 % bis 95 % dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.

Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20 C und +100 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und +50 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktions-

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^" ^Λ 8 20/10.7 5

Vorstand: Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen[Hamann · Dr. t-u ,.-..ίγ5Θ Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach GS 0311

Karl Otto Mittelstenscheid..· Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witeel ^ Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. BankleiUahl 10010010

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VOisitzondor des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schv.arUkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr.241/iOOS, Bankieitzahl 10070000

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamon . Berliner HandelvGesaliocrvaft -- Frankfurter Bank —, Berlin,

Handelsregister: AG Charlottenburg 83 HKI3283 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-SC2, BankieitzsM IOD202CO

S3 DE IV ίί,ΚΜ

it.-1 t

Gewerblicher ReciiU:schutz

temperatur und der Wahl der Eeaktionspartner; sie "beträgt durchschnittlich bei der Verwendung von Luftsauerstoff 5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(lV)~oxyd 1 bis 30 Minuten.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise, indem man die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(ll)-acetat und Luftsauerstoff in einem niederen primären Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen Gemische der freien Aldehyde und deren Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangseubstanaen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c), . d) und e) sowie die gewünschtenfalls durchzuführenden Folgereaktionen können beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 264 003 beschrieben sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante f) kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 1 929-429 beschrieben sind.

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., : [■ \ \', ^m,^ls> , _ ... . „ BerllriRi· Cominttihnnk AG, Berlin. KontD-Nr 108 7006 00. Bt-ikleitzahMOO-iOOtW

\or"iilzond:.'r (ic-l· Aufsidits-nts: Dr. Louord v. Schvvarbkoppen ücrhner Disccmij Dank AG, Berlin, Kr-M-.o-Nr. 241/5003, bankloitealil 100 700 CO

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SCHERIMG AG

Gewerblicher Rechissctnitz

Die neuen Pregnan-21-säure-Derivate der all-gemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirksam sind. Darüber hinaus zeichnen ' sich diese Pregnan-21-säure-Derivate oft durch einen raschen Wirkungsbeginii, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in. galenisehen Zubereitungen eine relativ-gute Stabilität.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zu lokalen Behandlung von Eontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea,Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Gremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.

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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holm Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach &50311

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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handys-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,'

Handelsregister: AG Charlottenburg 83 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

R3 DE IV iiiW

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfestoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

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Sitz dor Gesollschaft: Berlin und Borgkamen Berliner Handels-Gesellsdiaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

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_ Gewerblicher Rechtsschutz

a) Eine Lösung von 2.2 g 14a,17«-Äthylidendioxy-21-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion in 140 ml Methanol versetzt man mit 600 mg Kupfer(II)-acetat in 140 ml Methanol und rührt 1.5 Stunden unter· Durchleiten von Luft. Die Reaktibnsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im .Vakuum eingedampft. Die Ausbeute beträgt 2.4 g 1 4a , 1 7a-Ä'thylideiidioxy-3 ₅ 20-dioxo-4-pregnen-21-al.

b) 1g des so erhaltenen Aldehyds wird in 10 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 160 mg Kaliumcyanid, 1 ml Eisessig \md 2 g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das FiI-trat mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert. Ausbeute 230 mg 14a,17«-Athylidendxoxy~3j20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 156 C. [a]_D =+150° (Chloroform). UV:ε ._=165ΟΟ.

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 1.2 g 1 4a , 1 7oc-Äthylidendioxy-21 -hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17«-Äthylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so ei-haltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 40Ö mg 14a,17«-Äthylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säureäthylester als Schaum.

[^a]r^+132^O (Chloroform). UV : ε _n/_ = 1 7OOO ' (Methanol)

809820/1075 " ³° ~

Vors'.and: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürcjen Hamann -Dr. Heinz Harinsa Postanschtift: SCHERING AG- D-1 Earlin 65 · F'ostfadi 65 03 H

Karl Otto MilleL-lerisriioid · Dr. Gerhard Γ««ρέ - Dr. Horst WiUe! f-oslsrJieck-Konto: fJenln-West 11 75-101, DanUleiizeht 10010010

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Stelly.: Dr. Herbei Asmis .· , Pcrliner Comner; !.

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-.η': AG. Berlin, Kon'.oli. 100 7C'J i 00, Bsnl-.leltz^hl 1OD ',DO Oj kAG Bli KN li 00

P . n, n.i. 100 00, Bnh 1O O

Vorsitzfnder [!-3 Auisicht^rals: Di. !Cdunrri v. Schwarli-.koppon [.orliner Disconio-LiankAG, Berlin, Kon!o-Nr. Zsi/y.»'6. Hankloitzalil 100700

F.iU dur BlOSu:.-,Ί .!1: E rlin i-r\ii P--i( Wirnon Fi"rii:,t;r Hai'dc'c-G'.·.,, li.viiiilt - FTanl-.fjilsr b;.:.l: -, ppthn,

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SCHERiNG AG

Gewerblicher Rechtsschutz

a) 1 4a , 1 7^-Äthylidendioxy-3 j 20-dioxo~4-pregnen-21 -al wird dem Beispiel 1a entsprechend aus 1 ktt , 1 7oi-Äthylidendioxy-21 -hydroxy-4-pregnen-3>20-dion hergestellt.

b) 1g des so erhaltenen Aldehyds wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch in n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 600 mg 14a,17a-Äthylidendioxy-3i20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester als Schaum. [a]_n =+119 (Chloroform). UV:_Eo„„=i8000 (Methanol).

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 3-4 S 1 ^ζΐα , 1 7a-Benzylidendioxy-21-hydroxy-^- pregnen-3 5 20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 7cc-Benzylidendioxy-3 ι 20-dioxo~'i-pregnen-21-al umgesetzt. Ausbeute 3*8 g·

b) 1.2 g des so erhaltenen Aldehyds wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 300 mg ΐ4α,17οί-Benzylidendioxy-3 ₅ 20-dioxo~4-pregnen--21-säure-methylester als Schaum, [a]^⁵= +89° (Chloroform). UV:ε =17100 (Methanol).

Beispiel 5

a) 1 4a , 1 7o:-Benzylidendioxy-3 j 20-dioxo-4-pregnen-21-al wird dem Beispiel 4a entsprechend hergestellt.

b) 1.2g des so erhaltenen Aldehyds wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch in Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 300 mg 1 4a , 1 7cc-Benzylidendioxy-3 ι 20-dioxo-4-pregnen-21 -seiure-äthylester. Schmelzpunkt 182 C. [a]p⁵=+1i8° (Chloroform). UV:ε ^_Q=169ΟΟ (Methanol).

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609820/1075

Vorstand: Fr. Christian Druhn · Hans-Jftrgcn Hamann - Dr. Heinz Hannss Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl OUo r-.iiiitl-.lcnitHeid ■ Dr. Geihard Raspo · Dr. Hoist WUeI Postscheck-Konto: Borlin-Wost 11 75-101. Ganklaltzahl 10010010

S¹ClIv.: Dr. Heru»rt Asmls Berliner Commer?b;u,i;^G, Berlin, Konlo-Nr. 103 7C-"6 00, Bankluilzshl 100 400

Voroüiondur ei: 3 Aufilctitsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Biink AG, BE=rlin, Konto-Nr. 241/3003, Bankleitzahl 1CG700

Sitz dpr Gr-Müic'-.-ft: fic-rljn und !tergkani-n Berliner Handels-Gcicllschafl - Frankfurter Eoni: -, Berlin,

Har,dalorpgiiil-.:r: AG ChErloiiöiiLurg S31IRB 263 u. AG Kamen HRB 0C61 Konto-Nr. Tlib2, Bdnl^itohl 100 20200.

Π DE IV f<S*>

SCHERiNGAG

Gewerblicher

Beispiel 6

a) 1 4α, 1 7<x-Benz,ylidendioxy~3 , 2Q-dioxo-4-pregnen-21 -al wird dem Beispiel 4a entsprechend hergestellt.

b) 1 -5 g des so erhaltenen Aldehyds wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch in n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 350 mg 14a,17ß~Benzylidendioxy~3j 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester als 01.

^⁵° (Chloroform). UV:e_o„_=16200 (Methanol).

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 9 g 1 4a, 1 7a-Äthylideiidioxy~1 1 α , 21-dihydroxy-4-pregnen-3 j 20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17«-Äthylidendioxy-11a-hydroxy-3 j 20-dioxo-4-pregiien-21-al umgesetzt. Ausbeute 10g.

b) 5g des so erhaltenen Aldehyds werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 3-1 g i4a,17« Äthylidendioxy-11a-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 197 C. [a]p⁵=+119^O (Chloroform). UV: ε^ =1 6600 (Methanol).

Beispiel 8

a) 14a,17a~Äthylidendioxy-11a-hydroxy-3ι20-dioxo~4-pregnen-21-al wird dem Beispiel Ja entsprechend hergestellt

b) 2«5 S des so erhaltenen Aldehyds werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch in Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 900 mg 14a,17a-Äthylidendioxy-11ahydroxy-3 j 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-äthylester. Schmelzpunkt 162°C. [a]^⁵=+108° (Chloroform).UV:ε

- 7,2 -

• 16700 (Methanol). 609820/1075 . - 3-

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Sitz dar Gesellsciiiitt: Berlin und Bergkamen Berliner Handols-Gesellschaft — Frankfurter Bank ~, Berlin,

Handaisrtgiölar. AG Charlollenburg iij HrtBZ83-U. AG Kamen hRB0001 Konto-Nr. H-a62, Barikloit/ahl lü(i2U200

ti CE Iv ifiw

Beispiel 9

Gewerblicher Rechtsschutz

a) 1 4a, 1 7a-Äthylidendioxy-1 1 a-hydroxy-3 , 20-dioxo-4-p.regnen-21 -al wird dem Beispiel 7 a entsprechend hergestellt.

b) 2.5 g des so erhaltenen Aldehyds werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Avisbeute 9^0 ^mS 1 4a, 1 7&'-Äthyliden~ dioxy-11 a-hydroxy-3 , 20-dioxa~4-pregnen-21 -säure-butylester als Öl. [a]_D=+95° (Chloroform). UV: E^₀=I 6400 (Methanol).

Beispiel 10

Zu einer auf 0 C abgekühlten Lösung von 4 g Chromtrioxyd in 100 ml Methylenchlorid und 7*2 ml Pyridin wird eine Lösung von 1.5 g 14a,17a-Äthylidendioxy-11a-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester langsam hinzu getropft. Anschließend wird 80 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und der Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid/Aceton-Gradienten (Ο~2Ο9·6 Aceton) chromatographiert. Ausbeute 1.07 g 1 4oc, 1 7a-Xthylidendioxy-3 ,1 1 , 20-trioxo-4-pregnen-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 24i°C. [a]^=-f-195° (Chloroform). UV:e g=159OO (Methanol).

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809820/107

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Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/SOQB, Banklaitzahl ICO 700

Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamon Berliner Handels-Gosellschafi - Frankfurter Bank —, Berlin,

Handelsregister: AG Charlo'.iönburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 006t Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

M DE IV ίίί»

SCHERiNGAG

Gewerblidiar Rechtsschutz

Beispiel 11

500 mg 14α,17a-Athylidendioxy-11a-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-athylester werden Beispiel 10 entsprechend zu 14a,17a-Äthylidcndioxy-3 j 11 j20~trioxo-4-pregnen-21-säureäthylester umgesetzt. Ausbeute 3^5 mg. Schmelzpunkt 190 C. [a]^=+i84° (Chloroform). UV:e g=i6i00 (Methanol).

Beispiel 12

500 mg 1 4a,17«-Äthylidendioxy-11 α-hydroxy-3₅20-dioxo-4-pregnen-21-säure-bvitylester werden analog Beispiel 10 zu 1 4a, 1 7«-Äthylidendioxy-3 ₅ 1 1 , 20~trioxo-4~pregnen-21 -säxirebutylester umgesetzt. Ausbeute 426 mg. Schmelzpunkt 167 'C.

[gc]I^=+1 69⁰ (Chloroform). UV:ε_o„„=16i00 (Methanol).

Beispiel 13

Eine Lösung von 370 mg 1 4a , 1 7o;-Äthylidendioxy-3 1 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester in 10 ml Dioxan wird 3 Stunden, mit 310 rag 2.3-Dichlor~5,6-dicyano-p-benzochinon gekocht. Das 2 , 3-Dxchlor~5 1 6-dicyaüo-p-benzo-chin.on wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt, mit verdünnter Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält nach präparativer Dünnschichtchromatographie im System Äther:Chloroform =8:2 70 mg 14a,17a-Äthylidendxoxy-3,20-dioxo-1 ,4-pre gnadien-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 182 C. [a]JP=+96° (Chloroform) . UV: ε _2/i^=1 45ΟΟ (Methanol).

609820/1075

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Vciraitzondoi riu¹·. Aufeiditsrats: Dr. Eduard v. Sctiwartzkoppen Beiiinar Disconlo-ß^nkACS, LSeilin, Konto-Nr. Ζ4ΙΛ003, BanitleitiOhl ΐηοίΟΓιίΜ

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Hu.-idolsrtsqiGtcr: ACi Cri&rlGitr-,-.!.··.;^ S3 HRB2fs3 u.AG Keinen HRaSViI Kur,to-N'f.'i4 <-2, l.c.u\;iiA\ZAk\ 1CGZu:.U!

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SCHERiNGAG

Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 14

Eine Lösung von 2 g 14a,17a-Äthylidendioxy-3₅20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester in 16θ ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 1 g Kaiiumhydroxid 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Verdünnung der Lösung mit Wasser extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, säuert die wässrige Phase mit halbkonzentrierter Salzsäure an und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute 1.7 g 1 4a, 1 7«-Äthylidendioxy-3 , 20-dioxo~4-j>regnen-21 -säure . Schmelzpunkt 239 C. (unter Zersetzung). [^]_n = +126 ( Chlor o£> rm) . UV: E₃^₀=I 5200 (Methanol).

Beispiel 15

Eine Lösung von 1 g 14a,17a-Äthylidendioxy-3,20~dioxo-4-pregnen-21-säure in 100 ml Methanol wird bis zum Umschlagspunkt pH 7 (pH-Meter) mit 22.8 ml 0.1 N Natronlauge versetzt Man rührt noch 15 Minuten nach tind engt ein. Der Rückstand wird zweimal mit Äther eingedampft. Ausbeute 9°° mg 14α,17α-Äthylidendioxy-3 j 20-dioxo~4~pregnen-21-säure-natriumsalz. Schmelzpunkt 26O°C. [cc]p⁵=+1i4° (Chloroform). υν: I58OO .(Methanol) .

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609820/1075

Vorstand: Dr. Chrlütian Flruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postimschrilt: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 6*0311

Karl Otto Miltcislenscheld · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel Postsoheck-Konlu: Berlin-West 11 75-101, Banklelt/alil 10010010

StOlIv.: Dr. l-lftibart Asrnis Berlint-r Coinmerzbank AG, Beilin, Konto-Nr. 108 7003 00, D-,i!:leitzahl 100-!03

VorEil.'onder tiiAufuic'itsrals·: Dr. Eduard v. SchvvarUkoppen Borlinpr Dif.con'.o-Bank AG, Borlin, Koi-.to-Nf. 241/5008, B;mMeit2dlil 1OO7(/OU5

VHz el τ Ο—?:|Γλ..Ί -it: tv.rlin und [lergkninsn Ct>rlincr H;infJi,!s-G<i<;oll3chaft - FrariKuiier Bank -, Bbrlin,

Ir..-, Jc i„ n r₍i3!;n : /.G Cr _t-.,-io"i:nburg ϊϋ I ;r:3 ?.S3 u. AG Kamen IΙΠΒ 0051 Konto-Ki. 14-SC, I-'-iiKkil/alil 10ü 2:j?. Ou

SCHERING AG

Geweiblbher Rechtsschutz.

Beispiel 16

a) Eine Lösung von 900 mg 14a,17«-Äthylidondioxy-

1 1 ß -, 21 - dihydroxy-4-pregnen-3 j 20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 7<x~Äthylidendioxy-11 ß-hydroxy-3 , 20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 310 mg 14a,17a-Äthylidendioxy~11ß-hydroxy-3 ₅ 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.

Beispiel 17

a) Eine Lösung von 1.1 g 14a,17a-Athylidendioxy-11ß,21 dihydroxy-4-pregnen-3 ι20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 7oc-Äthylidendioxy-1 1 ß-hydroxy-3 ι 20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 38O mg 14a,17a-Äthylidendioxy-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure -äthyle st ei-.

Beispiel 18

a) Eine Lösung von 1.2 g 14a,17a-Äthylidendioxy-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3 j20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a, 1 7oi-Äthylidendioxy-11 ß-hydroxy-3 1 20-dioxJ⁶-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 34O mg 1ka,17a-Äthylidendioxy-11ß-hydroxy-3,20-

609820/ 1 075 - 35 -

Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Helnz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Poetfach 65 0311

Karl Otto Mitteistensciieid - Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wilzel Postscheck-Konto: Boilin-West 11 75-101, Bankloitrahl 10010010

Stollv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Bariin, Konto-Nr. 108TüOSOD.Bankloit/ahl 10040000

Vorsitzender dos Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Sciiv/artzkoppen Berliner Dlsconto-BankAG. üerlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100700

Sitz der Gesellschaft: Berlin 'jnd Bergkamen Berliner Handels-Gesellocnalt - Frankfurter Bank —, Berlin,

Handelsregister: AG Cr!ariotisnburs93HRQ2S3 u.AG Kamen HRBCOEI Konio-Nr. 14-362, B&nl;l<iiU:ihl 1C0 2U200

Gewerblicher Rßc!iisschi!^;z

2451371

dioxo-4-pregnen-21 -säure-butylester.

Beispie]. 19

a) Eine Lösung von 1g 14a,17#-Äthylidendioxy~9a~chlor-1 1ß , 21-dib.ydroxy-4~pregn.en-3 ι 20~dion ergibt analog dem Beispiel 1a 14a,17cc-Äthylidendioxy-9a-chlor-11ß-hydroxy-3 , 20-dioxo-4~pregnen-21 -al.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute '±00 mg 14a,17a-Äthylidendioxy-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.

Beispiel 20

a) Eine Lösung von 1g 1 4a,17«-Äthylidendioxy-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3j20-dion ergibt analog dem Beispiel 1a 14a,17a-Äthylidendioxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo~4~pregnen-21 -al.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 375 "ig 14a,17a-Äthylidendioxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.

Beispiel 21

a) Eine Lösung von 1 g 14a,17a-Athylidendioxy~9^"^chlor» 11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3s20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 7a-Äthyiidendiaxy~9oc- chlor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzte

809820/10 7 S "^3?™

Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. He'r.z Hannse Postanschirift: SCHERIWG AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach C5 0311

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Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konlo-Nr. 14-352, Bankleitzahi 100 20200

RJ OE IV 245X5

SCHERiNGAG

Gewerblicher Rechtsschutz

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 36O mg 1 4a , 1 7cc-Äthylidendioxy-9c>:-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-^zi-pregnen-21-säure-äthylester.

Beispiel 22

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, 1 7a~Äthylidendioxy-9a-f luor-11ß,21-dihydroxy~4-pregnen-3,20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17«~Äthylidendioxy-^Qa~fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 352 mg 1 4a , 1 7a-Äthylidendioxy-9 a-f luor-11ß--hydroxy- · 3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-äthylester.

609820/1075

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Vorsitzender clrs Auf? idit<>rats: Dr. Eduard V. Schv.'arfrkcppen Bei liner Pi-.con'.o-Bank AG, Berlin, Konto-Nr 241/5COr, tit. -ikloilra.hl 10Ί '/'0G K)

Sitz d?t GiiSflitc'K'it: Fesiin und BciqKamcn B'srlinvt Hani:ul-3-fiR-"Ili-clvjft - Frankfurter r:?nk -, [itiilin,

HernHilsrf:-j:---tor: /,R Cho-'l-i! i^iburc. u.\ HHU f?3 ii. AG Κ,-ϋΛ'-π HRcIOnS1 KoMlo-Nr. 1-!-Ä2, r:jnklf i:.-ahl v:-&Z02&3

Gewerblicher Rechtsschutz

Beispiel 2 3 ^Ό

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, 1 7&-Äthylidendioxy~9o:-chlor-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3 ι20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 yct-Äthylidendioxy^-chlor-i 1ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 338 mg 1 4α , 1 7ß-Äthylidendioxy-°-a-chlor-11ß-hydroxy-3 ₅ 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester.

Beispiel 2^-

a) Eine Lösung von 1 g 1 4α , 1 7c£-Äthylidendioxy-9 oi-

11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17«-Äthylidendioxy-9a-fluor-11ß~hydroxy-3 , 20-d.ioxo-4~pregnen-21 -al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt.

• Ausbeute 325 mg 1 4α, 1 7a--Äthylid.endioxy-9a-fluor-1 1ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester.

Beispiel 2.5

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a , 1 7a-Äthylidexidioxy-9a:, 1 1ßdichlor-21 -hydroxy-4-pregnen-3 ₅ 20-dion wird analog dem Beispiel 1a zn 14α,17a-Äthylidendioxy-9a,11ß-dichlor-3,20- · dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 41O mg 14α,17α-

- 3-9 6 0 9 8 2 0/1075

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Karl OtIo Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspä · Dr. Horst Witzel Postschock-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010

Stellv.: Dr. Herüsrt Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700S 00, Bankleitzahl 100 400

Vo.rsÜ7.endor dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank ACj, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Banklsitzahl 100 700

Sitz-der Gesellschaft: Bariin und Bergkarnen Eerliner Handr;ls-Gosellechaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

Handelsiegister: AG Charloltonburg&3HRü283 υ. AG Kamen HRB0081 Konto-Nr. 14-382, Banklehzahl 10020200

63 DE IV Ιί/ΊΟ

SCHLRIlNG AG

r Rechtsschutz

AthyXidendioxy-9oc, 11ß-dichlor-3 ι 20-dioxo-4-pregnen-21 säure-methylester.

Beispiel

a) Eine Lösung von 1 g 1 4« , 1 7a-Äthylidendioxy-9oi, 1 1ßdichlor-21-hydi~oxy-4-pregnen-3 , 20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17a-Äthylidendioxy-9a,11ß-dichlor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt. Ausbeute 390 mg 1 4a, 1 7oi-Äthylidendioxy-9a, 1 1ß-dichlor-

3. j 20-dioxo-4-pregnen~21 -säure-äthylester .

Beispiel 2?

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, ^ot-Äthylidendioxy^a, 11ßdichlor-21-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17a-Äthylidendioxy~9a,11ß-dichlor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 335 mg 1 4a, 1 7tf-Äthylidendioxy-9a:, 11ß-dichlor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester.

Beispiel 28

a) Eine Lösung von 1g 1 4a, 1 7«-Äthylidendioxy-9<x-chlor-11ßfluor-21 -hydroxy-4-pregnen-3 j 20-dion iirird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17a-Äthylidendioxy-9a-chlor-11ß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt. _ 40 -

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl Otto Mltielstenscheid - Dr. Garhard Raspö · Dr. Horst Witzel Poetschack-Konto: Borlln-West 1175-101. Bankleitzah! 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7005 00, Banklellzahl 100400

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5000, Bankleitzahl 100 700 CO

Sitz dar Gesellschaft; Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,

Handelsreyistor: AG Charioltonburg 93 HHB 283 U. AG Kamen HRB O0S1 Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100 202 00

SCHERING AG

Gewerblicher Fiechtsschuiz

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 36O mg. 1 4α, 17a~Äthyliclendioxy-9 cc-chlor-1 1ß-f luor-3 , 20-dioxo-4-pre gnen-21 -s äure-me thyle ster.

Beispiel 29

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, 17a~Äthylidendioxy-9a-chlor-1iß-fluor-21-hydroxy»4-pregnen-3 ι20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17a-Äthylidendioxy-9#~chlor-11ß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt; Ausbeute 340 mg 1 4α, 1 7«-Äthylidendioxy-9oc-clilor-11ß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-äthylester.

Beispiel 30

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, 1 7o:-Äthylidendioxy-9a-chlor-11ß-fluor-21-hydroxy-4-pregnen-3₅20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17a-Äthylidendioxy~9a-chlor-11ß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 295 mg 14α,17a-Äthylidendioxy-9a-chlor-11ß-fluor-3,20-dioxo~4-pregnen-21-säure-butylester.

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jörgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Poslfacit S5 0311

Karl Otto Mitlelstenscheld · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witze) · Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010

StollV.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commcfrzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7C0S 00, Bankleltzahl 100 400

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 103 700

Sitz der Gasellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Bsrlin,

Handelsregister: AG Charlotlenburß93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200

S3 DE iv

SCF-IERlNG AG

η-, Gewerblicher Rechisschutz

■ Beispiel 31

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a , 1 7oc-Äthylidendioxy-1 1ß-f luor-21-hydroxy-4-pregnen-3,20~dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a , 1 7oi-Äthylidendioxy-1 1 ß-f luor-3 , 20-dioxo-4-pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Ausbeute 370 mg 14α,17a-Äthylidendioxy-11ß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.

Beispiel 32

a) Eine Lösung von 1 g 14a,17«-Athylidendioxy-1 1 ß-fluor-21-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird analog dem Beispiel 1a zu 1 4a-, 1 7a-Äthylidendioxy-1 1 ß-f luor-3 , 20-dioxo-4— pregnen-21-al umgesetzt.

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Äthanol, umgesetzt.-Ausbeute 355 mg 1 4α , 1 7cc-Äthylidendioxy-1 1 ß-f luor-3 , 20-dioxo-4-pregnen-21-säure-äthylester.

Beispiel 33 .

a) Eine Lösung von 1 g 1 4a, 1 7a-$.thylidendioxy-11ß-fluor-21 hydroxy-4-pregnen-3,20-dion. wird analog dem Beispiel 1a zu 14a,17tt-Athylidendioxy-11ß-fluor-3,20-dioxo~4-prcgncn™ 21-al umgesetzt.

~ 42-

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHEPING AQ ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl OUo MUtolstenscheid . Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzol Postsrfieck-Kor.lo: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzalil 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmis . Berliner CorninerzbankAü, Berlin, KoMo-Mr. 10S 700S 00, Bsnkleitzahl 100 40000

Vorsitzender des AufsichtGrals: Dr. Eduard v. Schwartzköppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 211/5003, Benkleitzahl 1CO 700 CQ

Sitz der GeMMichait: Berlin und Eergksrnon Berliner Handcls-Gesi-Ilschaft — Frankfurter Bink —, Berlin,

HandelsrenistJi: AG Charlctlcr.burg 93 HRB 233 u. AG Kamen !WSOOEt Kento-Nr. i4-3i2, BariMOilzah! 100C0200

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Si

b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit n-Butanol, umgesetzt. Ausbeute 305 mg 1 4α , 1 7a-Äthylidendioxy--1 1 ß-fluor-3 , 20-dioxo- 4-pregnen.-21 - säure -bu ty le st er

Beispiel 34

Eine Lösung von 400 mg 14α,17a-Äthylidendioxy-3,11,20-trioxo~4-pregnen-21-säure-butylester wird analog Beispiel umgesetzt. Ausbeute 95 ¹¹¹S 1 4a , 1 7oi-Äthylidendioxy-3 ι 1 1 t 20-trioxo-1 , 4~pregnadien-^21-säure-butylester.

Beispiel 35

Eine Lösung von 1 g 1 4a , 1 7&'-Äthylidendioxy~3 ? 11 > 20-trioxo-4-pregnen-21 -säure-methylester wird analog Beispiel umgesetzt. Ausbeute 81O mg 1 4α , 1 7oi-Äthylidendioxy-3 _} 1 1 j 20-trioxo-4-pregnen~21-säure.

Beispiel 35

Eine Lösung von 400 mg 1 4α , 1 7a~Äth.ylidendioxy-3 ■> 1 1 » 20-trioxo-4~pregnen-21-säure wird analog Beispiel 15 umgesetzt. Ausbeute 320 mg 14α,17a-Äthylidendioxy-3,11,20-trioxo-4-p.regnen-21 -säure-natriumsalz als amorphes Produkt.

609820/ 1075

Verstand: Dr. Christian Bruhri · Hims-Jürgnri Hamann · Dr. Hfslnz Hsimse Postansdirlft: SCHERING Λ8 ■ D-1 Berlin G5 · Postfach 65 0311

Karl OKO Miltolatensolieid · Dr. Gerhard Fir.spä · Dr. Horst Witiel Poslsdiock-Konlo: Berlin-West 11 75-101. Bar.kleit7.ehl 10010010

Stellv.: Dr. Hcrborl Asmis Borlinsr CommorzbankAG, Berlin, Konto--Nr. 10370DG00, Bankk,il?ahl 1CO4Onoo

Vorsitzo'ider dusAulsluhtätatä: Dr. Fckiard v. Srhwartzkoppon Berliner Disconto-Dank Aö, r.erlin, Korilo-Nr. 2-11/5008, Bankleilzalil 1CD700

Sitz der Q*;sc'!lsclir..ft: Ceiliri und Boia^dmen Berliner Handois-GesolisdnM - Crpnklurter Bank -, Berlin,

Handiilstiitjistci: AC Crtfirlolli}nbiirgS3l-iftti/-33 U. AG Ksiuüi ΚΠΓ.0031 Κοιι1ο-Νι.1Ί-3ί.2. Βηπ1:Ι.'.ιΙΖ3'πΙ KO?i)S00

Claims

SCHERiMG AG

Gewerblicher Rechtsschutz

Berlin, AengOi, cpfc-fep'ber

Neue Pregnan-21-säure-Derivate

Fat e _M n_ t a η s ρ r ü c h e

'I.); Pregnan~21-säure-Derivate der allgemeinen Foriael I

COOR

worin

die Bindung ■ '"" eine Einfaehbindung oder eine Doppelbindung ,

X ein Vasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Y eine Methylengruppe,eineHydroxyniethylengruppe, eine Alkanoyloxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine Fluormethylengruppe oder eine Chlormethylengruppe, E-, ein Wasser stoff atom, einen Alkyirest oder einen Arylrest

und

Ep ein Vasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder den Eest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten.

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn . Hans-Jürnen Hamann · Dr. Heini Hannsa Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asinis

- Vorsllzancisr dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkcppen Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkaman Handelsregister: AG Cl-.arlottonburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB OOöt

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 6S ■ Postfach 05 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, EankiöiUahl 10010010 Berliner GonimorzbankAG, Berlin, Konto-Nr. 108 7C06 00, Bankleitzahl 100400 00 Berliner Disconio-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, BanWoitzahl 100 700 00 Berliner Handels-Gessllschaft — Frankfurter Bank —, Boriin, Konto-Nr. l.i-362, E^nkkiilzahl 10020200

E3 DC IV 2oäa

Gewerblicher Rechtsschutz
2.) 14α, 17a-lthylidend.io3cy-3,20-dioxo-4~pregnen-21- säur emetliylester.
3.) 14α,17a~Äthylidendioxy-3ι20-dioxo-4-pregnen-21~säure-äthylester.
4.) 14α ,17a-ltliylidendioxy-3,20-dioxo~4-pregneri-21-säure-"butyl ester.
5. ) 14α ,17a-Benzylidendiox._t>ⁱ'-3,20-dio:>u3-4-pregnen-21-säure-met]iyl~ ester.
6.) 14a,17a-Benzylidendioxy~3,20-dioxo~4-pregnen-21-säureäthylester.
7.) 14a ,17a-Benzylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-s8.ure-t)Utylester.
8.) 14a,17oc-ltliylidendioxy-lla-liydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen~21-säure-methylester.
9.) 14a ,17a-ltllylidendioxy■-lla-hydroxy-3»20-dioxo-4-pregIlen-21-

säur e-ätliyle st er *
10.) 14a, 17a-Äthylidendioxy-lla-liydroxy-3 _? 20-dioxo-4-pregnen-21-säur-e-butyl ester.

609820/107 5

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Kannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 850311

Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Garhard Raspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010

Stelly.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00, Barikleitzah! 100 400

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berlinar Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamsn Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

Handalsregister: AG Cnarlottenbtirg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Banklaitzahl 100 202 00

RJ DE IV 245Ϊ0

J-iLhlN-o Au

Gewcrblich(5r Rechtsschuti
11.) 14α, 17a-Äthylidendioxy-3,11,20~trioxo-4--pregnen~21-säuremethylester.
12.) 14α,17a-Äthylidendioxy-3,11,20-trioxo-4-pregnen~21-säureäthylester.
13.) 14α ,17a~Ätliylidendioxy-3,ll?20-trioxo--4--pregnen-21-säiirebutylester.
14. ) 14a, 17a~Ätliylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien~21-säuremethylester.
15.) 14a ,17a-Ithylidendiox^'--3,20-dioxo-4-presnen-21-säure.
16.) 14a,.17a-lthyliaendioxy-3,20~dioxO"4-pregnen-21-säure-natriuiasalz.
17.) 14a,17a-Äthylidendioxy~llß-hydroxy-3,20™dioxo-4-pregnen-21-5αυΐ·θ-πΐ6ΐ1ΐ7ΐβ3ΪβΓ.
18. ) 14a, 17a-Äthylidendioxy-llß-h.ydroxy-3,20~dioxo-4-pregnen-21-säure-äthylester.
19.) 14a , 17a-Äthylidendioxy-llß-hydroxy-3 ₅ 20-d.ioxo~4-pregnen-21-saure-butyle st er.

609820/1075

Vorstand: Dr.Chrisllan Pruhn · Hani-Jüneri Hamann · Dr. Hoinz liannse Postansdiriit: ECHKRIMG AG · D-1 Berlin 65 · Poi.tte.ch 65 0311

Karl Otio Mitielsto.-iacrioid ■ Dr. Gerhard Kasp6 ■ Dr. Horst VViUoI Postsdisck-Konto: Derlin-West 1175-101, Banklelbalil 10010010

Stell·.'.: Di'. Herbert Asmis Bn:liner CommejzL- .'.k AG. Boriin, Konio-Nr.iPSTüOöCO, DunkleitzaM 100 4X00

Vorsltip.iiiDr des Aulsichtsrats: Dr. fduard v. SchwarüAoppan Dariiner Disconlo-L^.riK AG₁ Büfiin, Konto-Nr. 241/5008, BankleitzaW ion /MCü

Sitz der Gcsr-ltsdisft: Bsrlin und Berglcai^vn Bc-rüh'.r Hande!i-Go:itll;..;;i;ifi — Frankfurter Bank—, Berlin,

Hanc)o!-!r>3ir-ter: AG Charlottenburg VIIiHiJ33 u. AG Kamen HRB00G1 Kont-j-N·-. 14 362, Si.-Kicil>uhf 100ί'ι^;200

S3 tr IV ΆΖ".

Gewerbliche!¹ Rechtsschutz
20.) 14a,17a-lthylidendioxy-9a:-clLlor-llß-iiydro3Qr-3,20~dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
21.) 14a,17a-lthylidendioxy-9a-fluor-llß~hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
22. ) 14a, 17a-lthylidendioxy-9a-chlor-llß-h.ydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21~säure-äthylester.
23.) 14a,17a-lthylidendioxy-9a-fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen~21-säure-äthylester.
24.) 14a,17a-lthylidendioxy-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen~21-säure-butylester.
25.) 14a,17a-Äthylendioxy-9a-fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester.
26.) 14a,17a-Äthylendioxy-9a,llß-dichlor-3,20-dioxo~4-pregnen-, 21-säure-methylester.
27. ) 14a, 17a-Äthylidendioxy-9a > llß-dichlor-3,20-dioxo-4_rrpregnen-21~säure-äthylester.
28.) 14a,17a-lthylidendioxy~9a,llß-dichlor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-"butylester.

609 8 20/1075

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-JOrgon Hamann · Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Karl Otto MiUelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzol Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleifeahl 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 105700300, Bankleitzahl 10040000

Vorsitzonder des Aufsichtsrats: Dr.,Eduard V. Schwartzkoppeii Berliner Disoonto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, BankleiUahl 100 700

Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handelsgesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

Handelsregister: AG ChfcriottenburflSSHRBZSn u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 1Ί-352, BankloiUahl 10020200

S3 OE I» SmSJ

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

3V
29.) 14a ,17a-Äth.ylidendioxy-9a-clilor-llß-f3-Uor-3,20~dioxo~ 4-pregnen-21-säure-me thylester.
30.) 14a,17a-Äthylidendioxy-9a:-chlor-llß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21~säure-äthylester.
31.) 14a,17a-Äthylidendioxy~9a-chlor-llß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-saure~butylester.
32.) 14a, 17a -'& thylendioxy-llß-f luor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.
33.) 14a,17a»Äthylidendioxy-llß-fluor-3,20~dioxo-4-pregnen~21-säure-äthylester.
34.) 14a,17a-Äthylidendioxy-llß-fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butyle ster.
35·) 14a,17a-Äthylidendioxy-3,H,20-trioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
36.) 14a,17a-Äthylidendioxy-3,11,20-trioxo-4-pregnen-21-säure.
37·) 14a,17a-lthylidendioxy-3,H,20-trioxo-4-pregnen-21-säurenatriumsalz.

609820/107 5

Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Kart Otto Mittelslenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010

Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00, Bankloitzah! 100 «00

Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Banklsitzahl 1U0 700

Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Barllner Handels-Gessllschaft — Frankfurter Bank—, Berlin,

Handelsregister: AG Charlotteiiburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltiahl 100 202 00

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz
38.) 14a,17a-A"tliylidendioxy-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20»dioxo-1 ^-pregnadien^l-säure-äthylester.

39·) Arzneimittel gekennzeichnet durch, einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 38 als Wirkstoff.

'Il . —'

el. ——

42?.) Verfahren zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I

COOE₀ ²

G=O

(D ,

worin

die Bindung jzzzzj: eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
X ein Wasserstoffatom, ein Pluoratom oder ein Chloratom,

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse

Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspd ■ Dr. Horst Witzel Siallv.: Dr. Herbert Asmis

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen

Ksidalseiti-: AG Charlottenburg 33 HFiG 283 U. AG Kamen HHB 0061

Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bsnkleiteahl 100 400 00

Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Handels-GessllsiJiatt - Frankfurter Bank -, Berlin,

Konto-Ni. 14-362, Bankleii'ahl 100202 03

K DE IV 245»

SCHERING AG

Genferbücher Rechtsschutz

C.

Y eine Methylengruppe, eine Hydroxymethylengriippe, eine Alkanoyloxymethylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine Fluormethylengruppe oder eine Chlormethylen<~ruppe, E-, ein Wasser st off atom, einen Alkylrest oder einen Arylrest und

ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder den Eest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COOE₂ CHOH

(II),

worin

und Ep die obengenannte

Bedeutung besitzen,

mit organischen Schwermetalloxyden oxydiert, oder

b) 'daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannsa

Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmte

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartakoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bßrgki.riien

Hanitelsrealsier: AG Chzrlotlenburg 'Ά HHÖ283.U. AG Kamen HRÜ 0051

Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-1U1, Bankleltzahl 1T010010 Berliner CommcrzbankAG, Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00, Eanklnitrahl 10OiOOOO Berliner Disconlo-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/6003, Dankleitedhl 100 700 PO Barüner Handnis-Ges^ll^chaft — Frankfurter Bank -, Γίε.-ϋη, Konlo-Nr. 14-S'Ä, Bankleilze.lil 100 2ÜÜ0U

Ώ DE IV ίι>Λ-·

HO

CHO

C=O

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

245Ί971 ·

(in) ,

worin .-.-τ,-—, X, Y und R-, die gleiche Bedeutung wie in Formel !besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oder

c) daß man zur Herstellung von Δ * -Pregnadien-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I dehydriert, oder

d) daß man zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung einer ß-Hydroxyme thyl engrupp e und X in d.er Bedeutung eines . Fluor-: oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV .

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans· Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns©

Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witze! Stellv.: Dr. Herbert Asrnls

Vorsitzender des Aufslcht3rats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamon

Handelnregister: AG Charlottonburg 33 HRB 233 u. AG Kamen HRB0081

Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner CommerzliankAG, Berlin, Konto-Nr. 1087006 00, Bankleitzahl 10040000

Bariiner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Handols-Ges&llsctiaft - Frankfurter Bank -, Berlin,

Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200

RJ DE IV 26423

- ö""—

SCHERING AG

Gewerblicher Rechtsschutz

COOE,

(IV) ,

CHR.,

worin· , E-, und Ep die gleiche Bedeutung wie
in Eormel I .-besitzen, mit Chlorwasserstoff oder .
Fluorwasserstoff öffnet, oder

e) daß man zur Herstellung von Pregnan-21~säure-Derivaten der allgemeinen !Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms an eine Verbindung der allgemeinen Formel V

COOE.

(V)

CHE-,

- 10 -

609 820/1075

Vorstand: Dr.Christian Bfuhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Harcnso

Karl OUo Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel " Stollv.: Dr. Herbert Asmis

Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen

Handelsregister: AG Charloücnbunj S3 HRB 283 U. AG Kernen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 050311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Berliner Handots-Gßsellschatt - Frankfurter Bank -, üerlln,

Konto-Nt. 14-3ÖÄ Bankleitzahl 100 2KOO

-KT-

SCHERING AG

Geworbüchsr Rechtsschutz

worin ^^> , R-, und R^ ^i ^e gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert, oder f) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

COOR.

worin

, X, X und Ro die gleiche Bedeutung

wie in Formel I besitzen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VII

R₁CHO

(VII) ,

worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt, acetalisiert und gevninschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiez^t, .und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.

- 11 -

609820/1075

Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse

Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspä ■ Dr. Horst Witzol Steflv.: Dr. Herbert Asmis

Vorsitzender des Au fsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppan Sitz risr Gesellschaft: Berlin und Bergkamen

Handelsregister: ΛΘ Cfcarlottsnbuig 33 HP.3 283 U. AG Kamen KRB 0061

Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311

Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankloitzahl 10010010

Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 70OS00, Bankleitiahl 100400 00

Berliner Dteconto-BankAG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700 00

Berliner Handels-Geso'lschaft — Frankfurter Bank -, Berlin,

Konto-Nr. 11-362, Bsnkisiteaiil 1C220202

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