CH617199A5 - Process for the preparation of pyrido[3,2-e]-as-triazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of pyrido[3,2-e]-as-triazine derivatives Download PDF

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CH617199A5
CH617199A5 CH1064575A CH1064575A CH617199A5 CH 617199 A5 CH617199 A5 CH 617199A5 CH 1064575 A CH1064575 A CH 1064575A CH 1064575 A CH1064575 A CH 1064575A CH 617199 A5 CH617199 A5 CH 617199A5
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Andras Dr Messmer
Andras Gelleri
Pal Dr Benko
Laszlo Dr Pallos
Istvan Dr Szabo
Lujza E Dr Petoecz
Ibolya Dr Kosoczky
Enikoe Kiszelly
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, über antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügende Pyrido (3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen
EMI1.1     
 worin R eine C5 - 20-Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder eine   Ci -4-    Phenylalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI1.2     
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat - katalytisch reduziert,

   die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel IV
EMI1.3     
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat - in einem sauren Medium cyclisiert und das Produkt der Formel Ia gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Aminopyridinderivats der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Ester dieser Säure durchführt.



   3. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung der Formel
EMI1.4     
 worin R eine   CS-ro-Alkylgruppe,    eine unsubstituierte Phenyl gruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydro xylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthalten den Phenylalkylgruppe bezeichnet zur Herstellung einer
Verbindung der Formel
EMI1.5     
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Oxidation.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügenden Pyrido(3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen
EMI1.6     
 und die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
EMI1.7     

In den Formeln Ia und Ib bezeichnet R eine   C5-20-    Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe.



   Es ist aus der Literatur bekannt, dass man 3-Alkyl- bzw.



     Carboalkoxypyrido (3,2-e)-as-triazine    durch Cyclisierung der nach der Reduktion von bei der Acylierung von 2-Hydrazino3-nitropyridinen mit Carbonsäureanhydriden erhaltenen Acylhydrazinopyridinderivaten entstandenen Aminopyridinverbindungen herstellen kann (J. Heterocycl. Chem. 8, 41   [1971],    und US-Patentschrift Nr. 3 549 631). Gegen Bakterien, die eine Resistenz gegenüber Antibiotika aufweisen, sind sie jedoch sogar in hohen Konzentrationen unwirksam.



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   Ia    auf solche Weise hergestellt, dass man eine z. B. aus 2-Chlor-3-nitropyridin mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel II    R-CO-NH-NH2    (II) oder aus 2-Hydrazino-3-nitropyridin und einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel   IIa   
R-CO-X (IIa) worin X ein Halogenatom oder eine   C1-s-Alkoxygruppe    bezeichnet die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel m
EMI1.8     
 katalytisch reduziert, dann wird die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI1.9     
   in einem sauren Medium cyclisiert, wobei man 1,2-Dihydro-     



  pyrido-(3,2-e)-as-triazin-Derivate erhält, die gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der   1,2-Dihydropyrido-(3 ,2-e) -as-triazinderivate      Ia    zur Herstellung der entsprechenden Pyrido-triazine Ib durch Oxidation.



   Das 2-Chlor-3-nitropyridin bzw. die Acylhydrazine können nach der in J. Chem. Soc. 1954, 4520 bzw. in Jacob Zabicky:  The Chemistry of Amides , Ch. 10, 515 (Interscience Publishers, 1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.



   Die 3-Nitro-2-hydrazido-pyridinderivate sind aus 2-Chlor3-nitropyridin mit in Überschuss angewandten Carbonsäurehydraziden oder bei einem äquimolaren Verhältnis in Gegenwart von Triäthylamin, besonders in Dimethylformamid oder tert.-Butanol, bei einer vorzüglichen Ausbeute und eindeutig herstellbar. Es ist aber auch jenes Verfahren vorteilhaft, wobei das 2-Hydrazino-3-nitropyridin mit Carbonsäurehalogeniden acyliert wird. In diesem Fall werden gleichfalls bei vorzüglichen Ausbeuten hauptsächlich die 3-aryl- und 3aralkylsubstituierten Hydrazinonitropyridine erhalten. Der Verlauf der Reaktion in dieser Richtung ist mindestens bis zu einem gewissen Grad überraschend, weil auch eine andersgerichtete Reaktion des 2-Hydrazino-3-nitropyridins aus der Literatur (J. Heterocycl. Chem. 7, 1019/1970) bekannt ist.



   Erfindungsgemäss werden die Nitroverbindungen III katalytisch zu den entsprechenden 3-Aminoderivaten hydriert. Letztere setzen sich in einem sauren Medium, wie in wässrigem oder absolutem Alkohol, oder sogar in Dioxan in Gegenwart von Salzsäure bzw. mit Polyphosphorsäure oder -ester in die Hydrochloride von gelbe Kristalle bildenden 3 Alkyl-, -Aryl- bzw.   -Aralkyl- 1,2-dihydropyrido (3 ,2-e)-as-tri-    azinen um. Die Dihydroverbindungen sind entweder nach ihrer Stabilisierung durch Salzbildung, zweckmässig mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Salzsäure, als Wirkstoffe von Arzneipräparaten verwendbar. Sie können aber auch durch Oxydieren, z.

  B. mit Kaliumcyanoferrat (III) in einem alkalischen Medium oder mit Wasserstoffperoxyd in Äthanol bei vorzüglichen Ausbeuten in die ein aromatisches Ringsystem enthaltenden, roten   Pyrido (3,2-e)-as-triazin-Derivate    umgesetzt werden.



   Eine bevorzugte Arbeitsweise, besonders bei 3-Arylsubstitution, besteht in dem verkürzten Syntheseweg, wo man aus   3-Amino-4-acyl-hydrazinopyridinen    mit einem in demselben Gerät durchgeführten Verfahren, z. B. durch eine nach Ringschluss mit Polyphosphorsäure stattfindende Oxydation, aromatische   3-arylsubstituierte-pyrido (3,2-e) -as-triazine    erhält.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügen über eine beachtenswerte entzündungshemmende Wirkung, die bei 1/10 des LDso-Wertes erscheint, und deren Mass die ähnliche Wirkung der in der oben zitierten US-Patentschrift erwähnten  niedrigen Alkyl -Derivate übersteigt.



  Ausserdem weisen die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen eine hervorragende antibakterielle und bis zu einem gewissen Mass auch eine antifungale Wirkung auf.



  Ihre ausserordentlich günstige antibakterielle Wirkung erscheint besonders in der Hemmung der Vermehrung der gegen Antibiotika resistenten (z. B. streptomycinresistenten) Bakterien, ferner der INH-resistenten Bakterien schon in einer sehr niedrigen   (0,1 pglml)    Konzentration. Auf diesem speziellen Wirkungsgebiet waren die in der oben zitierten US-Patentschrift erwähnten  niedrigen Alkyl -Derivate unwirksam. Die Toxizitätswerte der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegen bei Mäusen bei oraler Verabreichung zwischen 800 mg/kg und 3000 mg/kg.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1 a) 3-Amino-2-(2'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin
Eine Lösung von 4,88 g (0,0178 Mol) 3-Nitro-2-salicyl oylhydrazinopyridin in 400 ml eines 2:1 Gemisches von Äthanol und Dioxan absorbiert in Gegenwart von 0,8 g Palladiumkatalysator auf Beinkohle die theoretische Menge an Wasserstoff in einer kurzen Zeit. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit Isopropanol behandelt, wobei sich 3,95 g (89   o/o)    gelblich-weisse Kristalle ergeben; Schmp.: 1960 C.



   b)   3 -(2'-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,2-e)-as-triazin   
12,2 g (0,05 Mol)   3-Amino-2-(2'-hydroxybenzhydrazido)    pyridin werden mit 250 ml Polyphosphorsäureester in Chloroform eine Stunde lang gekocht, dann wird die homogene rote Lösung in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird nach Vermischung mit Eiswasser durch Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene 3-(2'   Hydroxyphenyl)-1 ,2-dihydropyrido (3 ,2-e)-as-triazin    wird mit 150 ml einer 360/oien Lösung von Kaliumcyanoferrat (III) behandelt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei   45-500    C gehalten, wobei sich 6 g (53   o/o)    einer bräunlichroten kristallinischen Substanz bildet. Schmp.: 2460 C (aus Butanol).



   Beispiel 2    a) 3 -Amino-2-benzhydrazidopyridin   
7,72 g (0,03 Mol) 3-Nitro-2-benzhydrazidopyridin werden in einem Gemisch von 350 ml Äthanol und 100 ml Eisessig in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Beinkohle so lange in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis es die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert und inzwischen selbst aufgelöst wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung in Vakuum bei einer Temperatur unter 300 C eingeengt. Nach Behandlung des Rückstandes mit Isopropanol bzw. nach seiner Umkristallisierung ergeben sich 2,4 g (71   0/o)    eines weissen kristallinischen Produkts. Schmp.: 1860 C.



      b) 3 -Phenylpyrido(3,2-e) -as-triazin   
4,5 g (0,02 Mol) 3-Amino-2-benzhydrazidopyridin werden in 15 ml Lösung von Polyphosphorsäureester in Chloroform 10 Minuten lang gekocht, dann in Vakuum eingeengt.



  Das rückständige öl wird mit 10 ml Eis vermischt und alkalisch gemacht. Die entstandene rote Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei sich 1,8 g (44    /0)    bronzefarbene lamellare Kristalle ergeben.



  Schmp.: 2240 C (aus Isopropanol).



   Beispiel 3 a) 3-Amino-2-(3',4',5'-trimethoxybenzhydrazido)-pyridin
Auf eine dem Beispiel 2 analoge Weise erhält man das weisse kristallinische Produkt in einer   740/eigen    Ausbeute; Schmp.: 1990 C (aus Isopropanol).

 

   b)   3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido-       (3'2-c) -as-triazin-hydrochlorid   
3,6 g (0,012 Mol)   3-Amino-2-(3',4',5'-trimethoxybenz-    hydrazido)-pyridin werden in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 40 ml Salzsäure in absolutem Alkohol gelöst.



  In der orangeroten Lösung beginnt bald die Ausscheidung eines Niederschlags. Nach Kochen der Suspension 1 Minute lang wird sie abgekühlt, und die orangeroten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 3,2 g des Produkts (75   o/o);    Schmp.:   225-2280    C (Zersetzung; aus   Athanol).     



   Beispiel 4 a)   3-Amino-2-(4'-hydroxybenzhydrazido) -pyridin   
4,6 g (0,0168   Mol)3-Nitro-2- (4'-hydroxybenzhydrazido)-    pyridin werden mit 10 ml Eisessig angesäuert und in 250 ml eines   1:1-Gemisches    von Dioxan und Äthanol in Gegenwart von 0,8 g Palladium auf Beinkohle so lang hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung in Vakuum bei einer Temperatur unter 400 C zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 3,1 g (78   0/o)    einer weissen kristallinischen Substanz ergeben; Schmp.: 1860 C.



   b)   3-(4'-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-    as-triazin-dihydrochlorid
Man geht wie im Beispiel 3b) beschrieben vor, doch wird als Ausgangssubstanz   3-Amino-2-(4'-hydroxybenzhydrazido)-    pyridin angewendet. Man erhält das gelbe kristallinische Produkt in einer Ausbeute von 67    /0;    Schmp.: 2810 C (aus   Methanol-Äther).   



   c)   3-(4'-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-    as-triazin
Das Produkt wird aus seinem Dihydrochlorid mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat freigesetzt, wobei es sich in Form von grünlichgelben Kristallen ergibt.



  Schmp.:   33Q3310    C (aus Dioxan).



   Beispiel 5 a) 3-Amino-2-phenylacetylhydrazino-pyridin
2,72 g (0,01 Mol)   3-Nitro-2-phenylacetylhydrazino-    pyridin in 150   ml    Methanol absorbieren in Gegenwart von 0,6 g Palladium auf Beinkohle in 20 Minuten die theoretische Menge an Wasserstoff. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt, wobei sich 2,1 g (87   0/o)    weisse Nadelkristalle ergeben.



  Schmp.: 1130 C; aus Dichloräthan umkristallisiert. Schmp.: 1180 C.



   b)   3-Benzyl-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-as-triazin-di-    hydrochlorid
Bei der Cyclisierung von 3-Amino-2-phenylacetylhydrazinopyridin auf die im Beispiel 3 angegebene Methode ergibt sich das Produkt bei einer 850/oigen Ausbeute. Schmp. 1550 Celsius (aus Methanol-iither). Gelbe lamellare Kristalle.



   Beispiel 6    3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-pyrido(3 ,2-e)-as-triazin   
Eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) 3-(3',4',5'-Trimethoxy   phenyl) -1,2-dihydropyrido(3 ,2-e)-as-triazin-hydrochlorid    in 100 ml heissem Wasser wird mit Kaliumcarbonat auf pH 10 alkalisch gemacht. Die entstandene lichtgelbe Suspension wird mit 30 ml 300/oiger   Kaliumcyanoferrat(III)-Lösung    vermischt und bei 500 C eine halbe Stunde lang gerührt. Die dunkelgelb gewordenen Kristalle werden filtriert und aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (75   0/o);    Schmp.   208-2090    C.



   Beispiel 7    3-(4'-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,2-e)-as-tr   
Man geht wie im Beispiel 6 beschrieben vor und erhält das Produkt aus 3-(4'-Hydroxyphenyl)- 1,2-dihydropyrido   (3 ,2-e)-as-triazin-dihydrochlorid    bei einer   740/0gen    Ausbeute; Schmp.: 3030 C (aus Methylcellosolv).



   Beispiel 8    3-Benzylpyrido(3,2-e)-as-triazin   
Durch Oxydation des 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido-(3,2-e) as-triazin-dihydrochlorids auf die im Beispiel 6 beschrie bene Weise ergibt sich das Produkt in einer 950/oigen Aus beute. Schmp.: 1250 C (aus   60 /0igem    Äthanol).



   Beispiel 9    3-(4'-Aminophenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-as-    triazin-trihydrochlorid
4,5 g (1,85 Millimol) 3-Amino-2-(4'-aminobenzhydrazido) pyridin nach der Vorschrift von Beispiel   la)    aus der 3
Nitroverbindung hergestellt, werden bei 500 C in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und weitere 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, bis der ausgeschiedene weisse
Niederschlag frostbraun wird. Nach Stehenlassen über Nacht werden die entstandenen 3,6 g (57   o/o)    des Produkts abfil triert und durchUmlösung aus   Methanol-Äther    gereinigt, wo bei sich 2,9 g (46   0/o)    einer rötlichbraunen kristallinischen
Substanz ergeben. Schmp.:   275-2770    C (Zersetzung).



   Beispiel 10
3-(p-Chlorphenyl)-pyrido(3,2-e-)as-triazin
2,1 g (7,2 Millimol)   3-Nitro-2-(p-chlorbenzhydrazido)-    pyridin werden mit einer Lösung von 4,1 g Zinn(II)-chlorid in
18 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten lang unter Rück fluss gekocht. Nach Auflösung der Suspension bilden sich orangerote Kristalle. Nach Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit 30 ml Dioxan gewaschen, und dann in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Die nach Zufügen von
20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd grün gewordene
Lösung der 1,2-Dihydroverbindung wird mit 15 ml Wasser -verdünnt, und die entstandene Suspension mit 10 ml einer    360/obigen    Lösung von   Kaliumcyanoferrat(III)    behandelt. Bei    35-400    C bildet sich in einer halben Stunde eine voluminöse
Kristallmasse.

  Das Produkt wird mit 80 ml Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel mit 2 X 100 ml Wasser ge -waschen, getrocknet und eingeengt, wobei sich 0,95 g (54    /o)    eines aus gelben Nadelkristallen bestehenden Produkts er geben. Schmp.:   211-2120    C (aus Butanol).



   Die Ausgangsmaterialien können z. B. wie folgt herge stellt werden:
1. 3-Nitro-2-benzhydrazidopyridin
11,1 g (0,07 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 19,0 g  (0,14 Mol) Benzoesäurehydrazid werden in 80 ml Dimethyl formamid 7 Stunden lang bei 700 C gehalten, dann das Gemisch auf 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohprodukts aus   700/obigem    Äthanol ergeben sich 11,3 g (63,5    /0)    eines gelben kristallinischen Pro dukts; Schmp.: 1430 C (aus   700/obigem    Äthanol).

 

   2.   3-Nitro-2-(3',4',5'-trimethoxybenzhydrazido)-pyridin   
Das durch die Reaktion von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäu rehydrazid mit 2-Chlor-3-nitropyridin erhaltene Produkt ist eine aus goldgelben Nadelkristallen bestehende Substanz.



   Ausbeute: 57,5    /0;    Schmp,: 1640 C (aus Äthanol).



   3.   3 -Nitro-2-(2'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin   
Das durch die Reaktion von Salicylsäurehydrazid und    2-Chlor-3-nitropyridin    erhaltene Produkt ist eine aus roten
Nadelkristallen bestehende Substanz. Ausbeute: 56   0/0,   
Schmp.: 2160 C (aus wässeriger Essigsäure).



   4. 3-Nitro-2-(4'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin
Das Produkt kann auf analoge Weise in einer 780/oigen
Ausbeute als gelbe Nadelkristalle hergestellt werden;
Schmp.: 2160 C (aus Butanol).  

 

   5.   3-Nitro-2-phenylacetylhydrazinopyrídin   
Man geht wie vorstehend beschrieben vor, wobei sich das aus gelben lamellaren Kristallen bestehende Produkt in einer 550/oigen Ausbeute ergibt, Schmp.:   122-1230    C (aus Benzol-Cyclohexan).



   6.   3 -Nitro-2-(p-chlorbenzhydrazido)-pyridin   
14,4 g (9,1 Centimol) 2-chlor-3-nitropyridin und 31,5 g (18,3 Centimol) p-Chlorbenzhydrazid werden 12 Stunden lang bei 900 C in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gehalten. Die entstehende dunkelgelbe Lösung wird auf 800 ml Wasser gegossen, das ausgeschiedene Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, abgesaugt und aus 600 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei sich 14,1 g (51   0/o)    gelbe Kristalle ergeben; Schmp.:   176-1770    C.

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, über antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügende Pyrido (3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen EMI1.1 worin R eine C5 - 20-Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci -4- Phenylalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III EMI1.2 worin R die oben angegebene Bedeutung hat - katalytisch reduziert,
    die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel IV EMI1.3 worin R die oben angegebene Bedeutung hat - in einem sauren Medium cyclisiert und das Produkt der Formel Ia gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Aminopyridinderivats der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Ester dieser Säure durchführt.
  3. 3. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung der Formel EMI1.4 worin R eine CS-ro-Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenyl gruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydro xylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthalten den Phenylalkylgruppe bezeichnet zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI1.5 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Oxidation.
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügenden Pyrido(3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen EMI1.6 und die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib EMI1.7 In den Formeln Ia und Ib bezeichnet R eine C5-20- Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe.
    Es ist aus der Literatur bekannt, dass man 3-Alkyl- bzw.
    Carboalkoxypyrido (3,2-e)-as-triazine durch Cyclisierung der nach der Reduktion von bei der Acylierung von 2-Hydrazino3-nitropyridinen mit Carbonsäureanhydriden erhaltenen Acylhydrazinopyridinderivaten entstandenen Aminopyridinverbindungen herstellen kann (J. Heterocycl. Chem. 8, 41 [1971], und US-Patentschrift Nr. 3 549 631). Gegen Bakterien, die eine Resistenz gegenüber Antibiotika aufweisen, sind sie jedoch sogar in hohen Konzentrationen unwirksam.
    Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia auf solche Weise hergestellt, dass man eine z. B. aus 2-Chlor-3-nitropyridin mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel II R-CO-NH-NH2 (II) oder aus 2-Hydrazino-3-nitropyridin und einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IIa R-CO-X (IIa) worin X ein Halogenatom oder eine C1-s-Alkoxygruppe bezeichnet die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel m EMI1.8 katalytisch reduziert, dann wird die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI1.9 in einem sauren Medium cyclisiert, wobei man 1,2-Dihydro- **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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