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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Niedrigalkyl-2- oder -3cephem-4-carbonsäurederivaten der Formel:
EMI1.1
in welchen RtF eine Acylaminogruppe, R2 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe und X -5- oder
EMI1.2
bedeuten, und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
:
EMI1.3
in welcher R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben und Rib eine andere Acylaminogruppe als Reib' bedeutet, mit einem Trialkyloxoniumhalogenborat oder einem Iminohalogenid bildenden Mittel und einem Iminoäther bildenden Mittel umsetzt und hierauf die erhaltene Verbindung mit einem der Acylgruppe von R'b' entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt, woran sich zwecks Abschluss der Umacylierungsreaktion erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Trialkyloxoniumhalogenborat das Trimethyloxoniumchlorborat, das Trimethyloxoniumfluorborat oder das Triäthyloxoniumfluorborat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Iminohalogenid bildendes Mittel ein Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Iminoäther bildendes Mittel ein Alkohol oder ein von diesem Alkohol abgeleitetes Metallalkoholat verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung antimikrobiell wirksamer 2-Niedrigalkyl-2- und -3-cephem-4carbonsäurederivate, die eine Aktivität gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Niedrigalkyl-2- und -3cephem-4-carbonsäurederivate stellen neue Verbindungen dar.
In der Tat waren bisher 2-Niederalkylderivate der Cephalosporin-Reihe unbekannt, während 3-Niederalkylderivate, wie u. a. Cephalexin (J. Med. Chem. 12 [1969], 310; Belg. Patent Nr. 696 026) und Cephradin (J. Med. Chem. 14 [1971], 117; US-Patent Nr. 3 485 819) schon vor längerer Zeit beschrieben und zur therapeutischen Anwendung vorgeschlagen worden sind.
Die neuen Verbindungen sind durch die folgende Formel wiedergegeben:
EMI1.4
in welchen R'b' eine Acylaminogruppe, R2 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe und X -S- oder
EMI1.5
bedeuten.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen If dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.6
in welcher R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben und Rib eine andere Acylaminogruppe als Rib bedeutet, mit einem Trialkyloxoniumhalogenborat oder einem Iminohalogenid bildenden Mittel und einem Iminoäther bildenden Mittel umsetzt und hierauf die erhaltene Verbindung mit einem der Acylgruppe von Reib' entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt, woran sich zwecks Abschluss der Umacylierungsreaktion erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst.
Unter dem hier für Reib und Rlb verwendeten Ausdruck eine Acylaminogruppe sind solche Gruppen zu verstehen, in welchen der Acylrest beispielsweise der folgende ist: ein Carbamoylrest, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält, die nachfolgend durch Beispiele erläutert werden.
Das heisst, zu geeigneten Beispielen für aliphatische Acylgruppen gehören gesättigte oder ungesättigte niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, z.B. niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, wie Niedrigalkanoyl (z.B.
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.), höheres Alkanoyl (z.B. Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl u. dgl.), niederes Alkanoyl (z.B. Acryloyl, Crotonoyl u. dgl.), niederes Alkinoyl (z.B.
Propinoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (z.B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (z.B. Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl u. dgl.),
nieder oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (z.B. Dihydrobenzoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (z.B. Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl u. dgl.) u. dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z.B.
niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (z.B. Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropionyl u. dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (z.B. Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkyanoyl (z.B. Cyclopentylthio acetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkynoyl (z.B. Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (z.B. Dihy drophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (z.B. Dihy drophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl u. dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (z.B.
Methoxycarbonyl, Äthoxycar- bonyl, Propoxycarbonyl, 1-Ciclopropyläthoxycarbonyl, Iso propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cyclohexyloxycarbonyl, Cyclo heptyloxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkan dienyloxycarbonyl (z.B. Dihydrophenoxycarbonyl u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Acylgruppen, die einen aromati schen Ring, wie z.B. einen Benzol-, Naphtalinring u. dgl., enthalten, sind z.B. Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl u. dgl.), Aryloyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a
Methylnaphthoyl,Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaph thoayl, Indancarbonyl u. dgl.), Arniedrigalkanoyl (z.B. Phenyl acetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylace tyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl u. dgl.), und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der
Arniedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder die Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.B.
in Aryloxyniedrigalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypro pionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl u. dgl.), Aryloxycarbo nyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxy carbonyl, Indanyloxycarbonyl u. dgl.), Arniedrigalkoxycarbo nyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
Arylthioniedrigalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl, Phenylthiopro pionyl u. dgl.), Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Acylgruppen, die einen heterocy clischen Ring enthalten, sind z.B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische
Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen
Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Hetero atom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom o. dgl., enthalten, wie z.B. in ungesättigten 3- bis 8-gliedrigen hetero monocyclischen Verbindungen, die ein Schwefelatom enthal ten (z.B. Thienyl u. dgl.), ungesättigten kondensierten-hetero cyclischen Verbindungen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B.
Benzothienyl u. dgl.), ungesättigten 3- bis 8-gliedrigen hetero monocyclischen Verbindungen, die ein Sauerstoffatom enthal ten (z.B. Furyl, 2(oder 4-)pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl u. dgl.), ungesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen
Verbindungen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Pyrrolyl, 2(oder 3-) H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazo lyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1H
Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u. dgl.), gesättigten 3- bis 8-gliedri gen heteromonocyclischen Verbindungen, die 1 bis 2 Stick stoffatome enthalten (z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperi dino-, Piperadinyl u. dgl.), ungesättigten kondensierten-hete rocyclischen Verbindungen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthal ten (z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H-indazolyl, 1(oder 2-)Benzotriazolyl u. dgl.), gesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen Verbindungen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B.
Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl u. dgl.), gesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen Verbindungen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Sydnonyl u. dgl.), ungesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen Verbindungen, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl u. dgl.), ungesättigten kondensierten-heterocyclischen Verbindungen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) und ungesättigten kondensiertenheterocyclischen Verbindungen, die ein Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten (z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.) und dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in dem oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z.B. in heterocyclischem Niedrigalkoxycarbonyl, heterocyclischem Oxycarbonyl, heterocyclischem Oxyniedrigalkanoyl und heterocyclischem Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können die Carbamoylgruppe, die aliphatische Acylgruppe und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring, wie oben erwähnt, enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z.B. Niedrigalkyl (z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl.), Niedrigalkenyl (z.B.
1-Propenyl, Allyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl.), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy u. dgl.), Niedrigalkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio u. dgl.), Aryl (z.B. Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl u. dgl.),
Arniedrigalkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl u. dgl.), Halogen (z.B.
Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Halogenphenyl (z.B. Chlorphenyl,
Bromphenyl u. dgl.), Halogenphenoxy (z.B. Chlorphenoxy,
Bromphenoxy u. dgl.), Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (z.B.
Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl u. dgl.), Niedrigalkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.), Niedrigalkoxy carbonylniedrigalkoxy (z.B. Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1 -Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy u. dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono(oder Di)alkylamino, z.B. Mono(oder Di)methylamino, Mono (oder Di)äthylamino, Mono (oder Di)propylamino,
Mono(oder Di)isopropylamino u. dgl.) u. dgl.
Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle
Gruppe, wie z.B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carb oxygruppe u. dgl., enthalten kann, kann die funktionelle
Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die
Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z.B.
Acylgruppen oder andere Gruppen als Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitro-phenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy- 1 - naphthylmethylen, 2-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Me- thoxycarbonyl-2-propyliden, 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyl- iden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-(N-[2-Methoxyphenyl]carbamoyl)-
2-propyliden, 1-(N-[4-Methoxyphenyl]carbamoyl)-2-propyl- iden, 2-Äthoxycarbonyl-cyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonyl cyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3-Dimethyl
5-oxocyclohexyliden (unter diesen kann die 1-Methoxycar bonyl-2-propylidengruppe und die 2-Äthoxycarbonylcyclo hexylidengruppe dargestellt werden als 1-Methosacarbonyl 1-propen-2-ylgruppe bzw. als 2-Äthoxycarbonyl- 1 -cyclo- hexenylgruppe), Mono(oder Di)silyl u. dgl.;
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy oder Mercaptogruppen sind die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie z.B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl,2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio u. dgl.; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind z.B. die üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, wie z.B. Niedrigalkylester (z.B.
Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert. Butylester u. dgl.), Mono(oder Di- oder Tri)halogenniedrigalkylester (z.B. Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester u. dgl.), Arylester (z.B.
Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.), Arniedrigalkylester (z.B. Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester u. dgl.), Triniedrigalkylsilylester (z.B.
Trimethylsilylester, Triäthylsilylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für andere Aminoschutzgruppen als die in dem obigen Abschnitt zur Erläuterung des Ausdruckes eine substituierte Aminogruppe genannten Acylgruppen sind die gleichen Aminoschutzgruppen wie sie als Beispiele für die Schutzgruppen für den Aminorest in der oben erwähnten Acylgruppe angegeben worden sind. Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl u. dgl.), (2) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (z.B.
Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.), (3) Phenylcarbamoyl, (4) Phenylglyoxyloyl, (5) Niedrigalkoxyphenylglyoxyloyl (z.B. 2-(2-[oder 3oder 4-]Methoxyphenyl)glyoxyloyl, 2-(2-[oder 3- oder 4-] Äthoxyphenyl)glyoxyloyl u. dgl.), (6) Phenylthiocarbonyl, (7) Cyanoniedrigalkanoyl (z.B. 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl u. dgl.), (8) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Methylthioacetyl, 2-Methylthiobutyryl, 2-Äthylthioacetyl, 3 Methylthiopropionyl u. dgl.), (9) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionyl u. dgl.), (10) Phenylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenylthioacetyl, 3-Phenylthiopropionyl u. dgl.), (11) Phenoxyniedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybùtyryl u. dgl.), (12) Phenylniedrigalkanoyl (z.B.
2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl u. dgl.), (13) Halogenphenylniedrigalkanoyl (z.B. 2-(2-[oder 3oder 4-]Chlorphenyl)acetyl, 2-(2-[oder 3- oder 4-]Bromphenylacetyl, 3-(2-[oder 3- oder 4-]Chlorphenyl)propionyl u. dgl., (14) phenyl- und aminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl u. dgl.), (15) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N-Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)- carbonyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycyl, 2-(1 -Cyclopropyläthoxy)-carbonylamino-3 -phenyl- propionyl u. dgl.), (16) phenyl- und trihalogenniedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3- phenylpropionyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (17) phenyl- und nitrophenoxyniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-(2-[oder 3- oder 4-] Nitrophenoxy)acetyl) phenylglycyl u. dgl.), (18) phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. N-(1,3,4-Thiadiazol2-yl)-thioacetylphenylglycyl, 2-(3-[1,3,4-thiadiazol 2-yl]thiopropionyl)amino-3-phenylpropionyl und dgl., (19) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2-[oder 3- oder 4-]hydroxyphenyl)acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]propionyl und dgl.
(20) hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]hydroxyphenyl) acetyl, 2- (1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]hydroxyphenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]hydroxyphenyl)-acetyl und dgl.), (21) niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2-[oder 3- oder 4-]methoxyphenyl)-acetyl, 2-Amino-3-(2-[oder 3- oder 4-]methoxyphenyl)acetyl u. dgl.).
(22) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino 2-(2-[oder 3- oder 4-]methoxyphenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]methoxyphenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2 (2-[oder 3- oder 4-]methoxyphenyl)acetyl 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2- [2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (23) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2-[oder 3- oder 4-]-methylthiophenyl)-acetyl, 2-Amino-3-(2-[oder 3- oder 4-] äthylthiophenyl)-propionyl u. dgl.), (24) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigalkoxycarbonyl amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]methylthiophenyl)-acet- yl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-(2-[oder 3oder 4-]-methylthiophenyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]methylthiophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2-[oder 3- oder 4-]äthylthiophenyl)propionyl u. dgl.), (25) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-) äthylsulfinyl-phenyl]propionyl und dgl.), (26) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonyl-amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl] acetyl, 2-(1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3 -[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl und dgl.), (27) carboxyniedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-(2-[oder 3- oder 4-]carboxymethoxyphenyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-[oder 3- oder 4-]carboxymethoxyphenyl)propionyl u. dgl.), (28) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino-2-(2-[oder 3- oder 4-]-methoxycarbonylmethoxyphenyl)acetyl, 3 -(1 -Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-3-(2-[oder 3- oder 4-]äthoxycarbonylmethoxyphenyl)propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2 [oder 3- oder 4-]tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl) acetyl u. dgl.), (29) niedrigalkansulfonamidophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-{oder 3- oder 4-} methansulfonamidophenyl]acetyl, 3-[1-Cyclopropyläthoxy]- carbonylamino-3-[2-{oder 3- oder 4-]-äthansulfonamidophenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-{oder 3- oder 4-)methansulfonamidophenyl]acetyl u. dgl.), (30) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2,5-dihydrophenyl]acetyl,
2-Amino-3-[2,5-dihydrophenyl]propionyl u.
dgl.), (31) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino2-[2,5-dihydrophenyl]acetyl, 2-[ 1 -Cyclopropyläthoxy]car- bonylamino-2-[2,5-dihydrophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxy carbonylamino-2-[2,5-dihydrophenyl]-acetyl, 2-tert. Butoxycarbonylamino-3-[2,5-dihydrophenyl]propionyl und dgl.), (32) phenyl- und azido-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Azido-2-phenylacetyl, 3-Azido-3-phenylpropionyl u. dgl.), (33) phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3 -phenylpro- pionyl u. dgl.), (34) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenyl-propionyl u dgl.), (35) phenyl- und pyridylcarbonyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Nicotinoyloxy-2-phenylacetyl, 2-Isonicotinoyloxy-2-phenylacetyl u. dgl.), (36) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3 -Phenyl-3 -sulfopropionyl u. dgl.), (37) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl z.B. 2-(5 -Indanyloxy)carbonyl-2-phenyl- acetyl, 3-[5-Indanyloxy]carbonyl-3-phenylacetyl u. dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[2-Thienyl]acetyl, 3-[2-thienyl]propionyl u. dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[2-thienyl]acetyl, a-Amino-3-[2-thienyl] propionyl u.
dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituier tes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Methoxycarbonylamino-2 [2-thienyl]-acetyl, 2-[ 1 -Cyclopropyläthoxyjcarbonylamino- 2-[2-thiehyl] -acetyl, 2-tert. -Butoxycarbonylamino-2- [2-thienyl]acetyl, 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3 [2-thienyl]propionyl u. dgl.), (41) thienyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Hydroxy-2-[2-thienyl]acetyl, 3-Hydroxy-3 [2-thienyl]-propionyl u. dgl.), (42) dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedrig alkanoyl (z.B. 2-Amino-2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]acet yl, 2-Amino-3-[5 ,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl] -propionyl u. dgl.), (43) dihydropyranyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B.
2-Methoxycarbonylamino 2-[5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]acetyl, 2-[1 -Cyclopropyl- äthoxy]carbonylamino-2-[5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]acetyl, 2-tert.-Butoxy-carbonylamino-2-(5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] [5 ,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl] acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[5 ,6-dihydro-2H- pyran-3-yl]propionyl u. dgl.), (44) pyridyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2 [3-Pyridyl]acetyl, 3-[3-Pyridyl]propionyl u. dgl.), (45) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[1,2,5-Thiadiazol-3-yl]acetyl, 2-[1,3,4-Thiadiazol-2-yl]-acetyl, 3 [1,2,5-Thiadiazol-3-yl]propionyl u. dgl.), (46) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (z.B.
2-[5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy]acetyl, 2-[4-Methyl 1 ,2,5-thiadiazol-3-yloxy]acetyl, 2-[5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy]propionyl u. dgl.), (47) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (z.B. 2-[1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio]acetyl, 2-[1 ,2,5-Thiadiazol-3-ylthio] acetyl, 3-[1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio]propionyl u. dgl.), (48) Tetrazolylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[lH-Tetrazol-1-yl] acetyl' 3-[1H-Thetrazol- 1-yl]propionyl, 4-[1H-Tetrazol- 1- yl]-butyryl u. dgl.), (49) 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (z.B. 3-[2-(oder 3- oder 4-}Chlorphenyl]-5-methylisoxazol4-yl-carbonyl, 3-[2-{oder 3- oder 4-}Bromphenyl]-5-äthyl- isoxazol-4-ylcarbonyl u. dgl.), (50) Halogenbenzotriazolylniedrigalkanoyl (z.B.
{oder 5- oder 6- oder 7-}Chlor-lH-benzotriazol-1-yl]- acetyl, 2-[4-(oder 6- oder 6oder 7-)Brom-1H-benzotri- azol-1-yl]acetyl, 3-[4-{oder 5- oder 6- oder 7-}Fluor-2Hbenzotriazol-2-yl]-propionyl u. dgl.), (51) Sydnonylniedrigalkanoyl (z.B. 2-[Sydnon-3-yl]acetyl, 3-Sydnon-3-yl]propionyl u. dgl.), (52) Phthaloyl, (53) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (z.B. 2-[oder 3- oder 4-]Acetamidobenzolsulfonyl, 2-[oder 3- oder 4-] Propionamidobenzolsulfonyl u. dgl.), (54) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (z.B. 2-Phenyl-2-[2- oder 3- oder 4-]chlorphenoxylacetyl, 2-Phenyl-2-[2-{oder 3- oder 4-}bromphenoxyl] acetyl u. dgl.).
Unter dem Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe in der Acylaminogruppe mit einem geschützten Hydroxyrest ist z.B. eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxy geschützt ist, wie sie oben angegeben sind.
Unter den für R2 verwendeten Ausdruck eine geschützte Carboxygruppe fällt z.B. eine Ester-, Säureamid-, Säureanhydridgruppe u. dgl.
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltende Ester. Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester u. dgl.) u. dgl. Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie z.B. niedere oder höhere aliphatische Ester, z.B. Niedrigalkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester u. dgl.), höhere Alkylester (z.B. Octyl-, Nonyl-, Undecylester u. dgl.), niedere Alkenylester (z.B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3 Butenylester u. dgl.), niedere Alkinylester (z.B. 3-Butinyl-, 4 Pentinylester u. dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (z.B.
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl. sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.B.
niedere Alkoxyniedrigalkylester (z.B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester u. dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (z.B. Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylester u. dgl.), Diniedrigalkylaminoester (z.B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester u. dgl.), niedere Alkylidenaminoester (z.B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester u. dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten können, sind Arylester (z.B. Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester u. dgl.), Arniedrigalkylester (z.B. Benzyl-, Phenäthylester u. dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (z.B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (z.B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (z.B. Phenylsulfenyl-methyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (z.B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester u. dgl.), Aryloylaminoester (z.B. Phthalimidoester u. dgl.), u. dgl. Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester u.
dgl.; Beispiele für geeignete heterocyclische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom, enthalten (z.B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Frazolylester u. dgl.) u. dgl. und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind beispielsweise durch gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. einem Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom (z.B. durch Pyridyl, Piperidino, 2-Pyridon-1-yl, Tetrahydropyronyl, Chinolyl, Pyrazolyl u. dgl.) substituierte Niedrigalkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl ester u. dgl.) u. dgl.
Die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester, wie sie oben angegeben sind, können 1 bis 10 geeignete Substituenten, z.B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl u. dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy- Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy u. dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio u. dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl u. dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Cyano, Nitro u. dgl., aufweisen und Beispiele dafür sind Mono(oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (z.B.
Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl- 2,2,2-Tri-chloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester u. dgl.), Cyanoniedrigalkylester (z.B. Cyanomethyl-, Cyanoäthylester u. dgl.), Mono (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta)-halogenphenylester (z.B. 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester u. dgl.), Niedrigalkansulfonylphenylester (z.B. 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester u. dgl.), 2-(oder 3- oder 4-) Phenylazophenylester, Mono(oder Di- oder Tri-)nitrophenylester (z.B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3,4,5 Trinitrophenylester u. dgl.), Mono (oder Di- oder Trioder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (z.B. 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester u. dgl.), Mono(oder Dioder Tri-)-nitrophenylniedrigalkylester (z.B.
2-Nitrobenzyl-, 2,4-Di-nitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester u. dgl.), Mono(oder di- oder Tri-) niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (z.B. 2-Methoxybenzyl-, 3 ,4-Dimethoxy- benzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester u. dgl.), Hydroxyund Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (z.B. 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (z.B. N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamide (z.B. N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid u. dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Säureanhydride mit einem Diniedrigalkylphosphat (z.B. Dimethylphosphat, Diäthylphosphat u. dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenid (z.B. Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid u. dgl.), Diniedrigalkylphosphit (z.B. Dimethylphosphit, Diäthylphosphit u. dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (z.B. Methylcarbonat, Äthylcarbonat u. dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure u. dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten halogenniedrigaliphatischen Carbonsäure (z.B.
Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentansäure, 3-Brom-2-butensäure u. dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (z.B.
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure u. dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (z.B.
Benzoesäure u. dgl.) oder ein symmetrisches Säureanhydrid u. dgl.
Unter dem für R3 verwendeten Ausdruck Niedrigalkyl ist ein geradkettiger, verzweigtkettiger oder cyclischer Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Tert.-Butyl-, Cyclohexylrest u. dgl.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck niedrig bzw.
niederer ist eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, während unter dem hier verwendeten Ausdruck höherer eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Die Ausgangsprodukte der Formel Ie können mit Vorteil folgendermassen hergestellt werden.
Zuerst wird eine 2-Niedrigalkyl-2-halogenmethyl-6-substituierte Penam-2-carbonsäure oder ihr 1-Oxyd oder ein Derivat an der Carboxygruppe derselben mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel:
EMI6.1
in welcher Rlb, R2, R9 und X die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt; die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Aus diesen werden durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure die Ausgangsverbindungen der Formel Ie erhalten.
Beispiele für geeignete Lewis-Säuren, die bei dieser Umsetzung verwendet werden können, sind Borhalogenide (z.B.
Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid u. dgl.), Titanhalogenide (z.B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid u. dgl.), Zirkoniumhalogenide (z.B. Zirkoniumtetrechlorid, Zirkoniumtetrabromid u. dgl.), Zinn(IV)halogenide (z.B. Zinn(IV)chlorid, Zinn(IV)bromid u. dgl.), Antimonhalogenide (z.B. Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid u. dgl.), Wismutchlorid, Aluminiumhalogenide (z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid u. dgl.), Zinkchlorid, Eisen (III) chlorid, Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäureester, Schwefelsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Zinksulfat, Eisen(III)sulfat u. dgl.
Diese Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind solche Lösungsmittel, die keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung ausüben, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff u. dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Umsetzung kann unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen auf Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Nach der Reaktion wird die Verbindung der Formel Ie manchmal in Form einer Mischung aus einer 2-Cephenverbindung und einer 3-Cephenverbindung und/oder der 3-Cephenstereoisomeren in der 2-Stellung des Cephenringes erhalten und diese Mischungen können erforderlichenfalls nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, aufgetrennt werden.
Als Ausgangsprodukt kann die Verbindung der Formel Ie mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden, d. h. sie kann in Form einer Mischung aus einer 2 Cephenverbindung und einer 3-Cephenverbindung und/oder der 3-Cephemstereoisomeren in der 2-Stellung des Cephemringes verwendet werden.
Beispiele für geeignete Trialkyloxoniumhalogenborate sind Trimethyloxoniumchlorborat, Tnmethyloxoniumfluorborat, Triäthyloxoniumfluorborat u. dgl. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen u. dgl. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen die bei der Iminohalogenierungsreaktion erhaltene Verbindung umgesetzt wird, sind ein Alkohol, wie z.B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol u. dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit Alkoxy (z.B.
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy u. dgl.) als Substituent(en) an seinem Alkylrest und ein von diesem Alkohol abgeleitetes Metallalkoxyd, z.B. ein Alkalimetallalkoxyd (wie Natriumalkoxyd, Kaliumalkoxyd u. dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkoxyd (wie Calciumalkoxyd, Bariumalkoxyd u. dgl.).
Diese Reaktionen werden in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluss auf diese Reaktionen ausübt, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.. Es besteht keine spezielle Beschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur und die Reaktionen werden häufig bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.
Die Acylierungsreaktion kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die Reaktionsmischung im Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol u. dgl., giesst.
Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin u. dgl., oder eine Säure, z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure u. dgl., enthalten.
In den obigen Reaktionen wird die Acylaminogruppe Rib in der Verbindung der Formel Ie in die andere Acylaminogruppe R'b' in der Verbindung der Formel If überführt, die von dem Acylierungsmittel stammt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen während der Reaktionen und Nachbehandlung nach diesen Reaktionen die freie Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen während der oben genannten Reaktionen in alternativen Verfahren oder bei der Nachbehandlung derselben die 2-Cephemverbindung, die 3-Cephemverbindung und die 3-Cephemstereoisomeren in der 2-Stellung des 3-Cephemringes manchmal jeweils ineinander umgewandelt werden.
Wenn die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel If eine oder mehrere freie Carboxygruppen aufweist, kann sie in ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalz u. dgl.) oder in ein organisches Aminsalz (z.B. in ein Methylamin-, Diäthylamin-, Trimethylamin-, Triäthylamin-, Anilin-, Pyridin-, Picolin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz u. dgl.) nach einem üblichen Verfahren umgewandelt werden und wenn die erfindungsgemässe Verbindung der Formel If eine oder mehrere freie Aminogruppen aufweist, kann sie nach einem üblichen Verfahren in ein anorganisches Säuresalz (z.B.
ein Hydrochlorid, Sulfat u. dgl.) oder in ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat u. dgl.) überführt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel If weisen antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) gegen über verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und sie können für die Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch solche Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden. Nachfolgend sind für die jeweiligen erfindungsgemässen Verbindungen die antimikrobiellen Aktivitäten angegeben. Die MIC-Werte (llg/ml) gegenüber Staphylococcus aureus 209-P JC-1 und Bacillus Subtilis ATCC-6633 der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If sind nachfolgend angegeben.
Verfahren zur Bestimmung der antimikrobiellen
Aktivität in vitro
Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde nach der zweifachen Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie sie nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.
Eine Platinösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Prüfstammes in Trypticase-Sojabrühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, das eine abgestufte Konzentration von Antibiotika enthielt, und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) wurde ausgedrückt in yml nach 20-stündiger Inkubation bei 37"C.
(1) 2-Methyl-7-(N-[2-{ 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio}acetyl]- phenylglycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 1,56; B. subtilis: 3,13 (2) 2-Methyl-7-(2-hydroxy-2-[2-thienyl]acetamido)- 3 -cephem-4-carbonsäure S. aureus: 0,78; B. subtilis: 0,78 (3) 2-Methyl-7-(2-[5 -indanyloxy]carbonyl-2-phenylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 1,56; B. subtilis: 6,25 (4) 2-Methyl-7-(2-isonicotinoyloxy-2-phenylacetamido)-3cephem-4-carbonsäure S. aureus: 0,39 B. subtilis: 0,78 (5) 2-Methyl-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure S. aureus: 0,78; B. subtilis: 0,39 (6) 2-Methyl-7-(2-[3-chlorphenyl]acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure S. aureus: 0,1;
B. subtilis: 0,2 (7) 2-Methyl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3 -cephem- 4-carbonsäure S. aureus: 0,78; B. subtilis 0,39 (8) 2-Methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 0,78; B. subtilis: 0,2 (9) 2-Methyl-7- (2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4- carbonsäure S. aureus: 0,2; B. subtilis: 0,2 (10) 2-Methyl-7-(2-azido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4carbonsäure S. aureus: 1,56; B. subtilis: 0,39 (11) 2-Methyl-7-(2-[1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthioj-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 1,56; B. subtilis: 0,78 (12) 2-Methyl-7-(2-[1,2,5-thiadiazol-3-yl]acetamido)-3- cephem-4-carbonsäure S. aureus: 3,13; B. subtilis: 1,56 (13) 2-Methyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 3,13;
B. subtilis: 3,13 (14) 2-Methyl-7-(2-[allylthio]acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure S. aureus: 1,56; B. subtilis: 1,56 (15) 2-Methyl-7-(2-[3-pyridyl]acetamido)-3-cephem-4carbonsäure S. aureus: 3,13; B. subtilis: 0,78 (16) 2-Methyl-7-(2-amino-2-[methylthiophenylj-aceta- mido) -3-cephem-4-carbonsäure S. aureus: 3,13; B. subtilis: 6,25
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Die die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If enthaltende Zubereitung kann in Form von pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel If in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Hilfsstoff, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen wässrige Suspensionen und anderen für die Verwendung geeignete Formen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignete Träger und ausserdem können in den Zubereitungen zusätzliche Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsstoffe oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten in aktivem Zustand stabil gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel If ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei bakteriell infizierten Prozessen oder Zuständen zu liefern. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindung je nach Alter und Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten variiert und auch davon abhängt, wird für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die erfindungsgemässe Verbindung der Formel If wirksam ist, die Verbindung im allgemeinen in einer Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g pro Tag des aktiven Bestandteils verabreicht.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,4 g Aluminiumbromid in 20 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -10oC über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten zu einer Lösung von 4,6 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-2, 3 -methylen-6-(2-phenylacetamido) penam-3-carboxylat in 30 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann nacheinander dreimal mit 30 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Äther gewaschen und durcn Filtrieren gesammelt, wobei man 3,3 g 2,2,2-Trichlor äthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3 -cephem-4-carboxylat erhielt. Diese Verbindung wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt Kristalle mit einem Schmelzpunkt (F.) von 175 bis 1780C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,4 g Aluminiumbromid in 5 ml getrocknetem Dichlormethan wurde unter Eiskühlung zu einer Sus pension von 0,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-meth ylen-6-(2-[1H-tetrazol- 1-yl]acetamido)-penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit 2 %iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man 0,24 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[1H-tetrazol-1-yl]acetamido)-3- cephem-4-carboxylat, F. 168 bis 170 C erhielt.
Beispiel 3
0,19 g Titantetrachlorid wurden zu einer Lösung von 0,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- (2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 5 ml getrocknetem Dichlormethan zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit 2 %iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (0,43 g) durch Säulenchromatographie an Silikagel (10 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 0,1 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-7-(2-phenylacetamido)-2-cephem-4-carboxylat, F. 136 bis 1370C.
Beispiel 4
2,66 g Aluminiumchlorid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 9,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in
100 ml getrocknetem Dichlormethan zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander dreimal mit 2 %iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 2,4 g 2,2,2,-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenyl- acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 175 bis 1780C, erhielt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,58 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-(benzyloxycarboxamido)penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -15 bis - 120C zu einer Lösung von 0,5 g Aluminiumbromid in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde.
Die ölige Substanz wurde in Äthanol gelöst, stehen gelassen, danach wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-benzyloxycarboxamido- 3-cephem-4-carboxylat, F. 143 bis 144"C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-(2-[3-chlorphenyl]acetamido)penam-3-car- boxylat in 50 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei - 150C zu einer Lösung von 2,8 g Aluminiumbromid in 20 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5 %igen wässrigen Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther kristallisiert und man erhielt 2,9 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[3-chlorphenyl]acet- amido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 144 bis 145,5 C (Zers.).
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,74 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-(2-[2-thienyl]acetamido)penam-3-carboxylat in 20 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -150C zu einer Lösung von 2,14 g Aluminiumbromid in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (Pulver) aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 1,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[2-thienyl] acetamido]-3-cephem-4-carboxylat, F. 161 bis 1620C (Zers.).
Beispiel 8
Eine Lösung von 16,5 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-(2-[1 ,2,5-thiadiazol-3-yl]acetamido)penam- 3-carboxylat in 100 ml getrocknetem Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 17,5 g Aluminiumbromid in 100 ml Dichlormethan unterhalb -10oC langsam zugetropft. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang unterhalb 0OC und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander zweimal mit 100 ml 2 %iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 13,2 g pulverförmiges 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[1 ,2,5-thiadiazol-3-yl]acetamido)- 3-cephem-4-carboxylat, F. 180 bis 1850C (Zers.).
Beispiel 9
Eine Lösung von 2,1 g Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6- (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat in 11 ml getrocknetem Dichlormethan wurde über einen Zeitraum von 8 Minuten bei -10 C zu einer Lösung von 2,32 g Aluminiumbromid in 23 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht, wonach die Mischung 4,4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 150 ml Eiswasser gegossen und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässrige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Dichlormethan- und Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser, 2%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene gelbe Öl durch Säulenchromatographie an Silikagel (15 g) gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel, wobei 0,7 g Methyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)- 3-cephem-4-carboxylat in Form eines orangen Öls erhalten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum (Chloroform): 3400, 1785, 1726, 1689 cm-i.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,39 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat in 7 ml getrocknetem Dichlormethan wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei -10oC zu einer Lösung von 1,16 g Aluminiumbromid in 12 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht, danach wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 70 ml Eiswasser gegossen und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässrige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Dichlormethan- und Chloroformschichten wurden nacheinander mit Wasser, 2 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene blassbraune Ö1 (1,2 g) durch Zugabe von Äther und einer geringen Menge Isopropyläther kristallisiert.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, dann mit Isopropyläther gewaschen und aus einer Benzol/Isopropyl äther(1/3)-Mischung umkristallisiert, wobei 0,9 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3 -cephem-4- carboxylat, F. 118 bis 1200C, in Form von farblosen Körnchen erhalten wurden.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,92 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 5 ml getrocknetem Dichlormethan wurde bei -10oC über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zu einer Lösung von 0,8 g Aluminiumbromid in 10 ml getrocknetem Dichlormethan zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 2 %iger Chiorwasser- stoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibenden Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,74 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 175 bis 1780C. Der durch Einengen der beim Waschen mit Äther erhaltenen Ätherlösung erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt und man erhielt 0,05 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3cephem-4-carboxylat, F. 118 bis 120cm, bei dem es sich um ein Stereoisomeres in der 2-Stellung des oben erhaltenen 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3 -cephem-4carboxylat, F. 175 bis 178 C, handelte, und 0,05 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-2-cephem-4-carb- oxylat, F. 136 bis 137 C.
Das oben erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2- phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 118 bis 1200C, wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt Kristalle, F.
120 bis 1230C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,7 g Aluminiumbromid in 40 ml Schwefelkohlenstoff wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,66 g 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2phenylacetamido)penam-3-carbonsäure in 70 ml Schwefelkohlenstoff eingetropft und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in 200 ml 5 %ige Chlorwasserstoffsäure gegossen und die Chlorwasserstoffsäureschicht wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 0,33 g 2-Methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbon- säure, F. 109ob (Zers.).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1-1 bis 1-12 hergestellt:
1) 2-Methyl-7-(N-[ 1 -cyclopropyläthoxyj-carbonyl-phenyl- glycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168-1 690C,
2) 2-Methyl-7-(2-[lH-tetrazol-1-yl]acetamido)-3-cephem- 4-carbonsäure, F. 202-2030C (Zers.),
3) 2-Methyl-7-(2-[2-thienyl]acetamido) -3-cephem- 4-carbonsäure, F. 1750C (Zers.),
4) 2-Methyl-7-benzyloxycarboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F.
167-1690C (Zers.),
5) 2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168-171"C (Zers.),
6) 2-Methyl-7-(2-[3-chlorophenyl]acetamido)-3-cephem- 4-carbonsäure, F. 173-1740C (Zers.),
7) 2-Methyl-7-(3-[N-tert.-butoxycarbonylamino]-3 - [2-thienyl]-propionamido) -3-cephem-4-carbonsäure, F. 167-1700C (Zers.),
8) 2-Methyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 162-166"C,
9) 2-Methyl-7-(3-phenylureido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 148-151 C,
10) 2-Methyl-7-(2-[1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthio]-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäure,
F. 1 97-199"C,
11) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[2-thienyl]gly- cyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver,
12) 2-Methyl-7-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy] acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 113-1 16"C,
13) 2-Methyl-7-(3-[2-chlorophenyl]-5-methylisoxazol- 4-yl)-carboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 202-203 C,
14) 2-Methyl-7-(2-methylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 181-183 C (Zers.),
15) 2-Methyl-7-(2-allylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 121-123"C,
16) 2-Methyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3cephem-4-carbonsäure, Pulver,
17) 2-Methyl-7-(1-cyclopropyläthoxy)carboxamido-3cephem-4-carbonsäure,
F. 158,5-160 C (Zers.),
18) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[ 1 -cyclopropyl- äthoxy]-carbonylphenylglycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 165-167,50C,
19) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylthioacet- amido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 140-1420C,
20) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-[N-tert.-butoxy- yl]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid, welches auch als Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-(2-[2-imino-2,3-di- hydrothiazol-4-yl]acetamido)-3 -cephem-4-carboxylat-hydro- chlorid dargestellt werden kann, Smp. 185-190 C (Zers.).
Verfahrensbeispiele
Beispiel 1
0,296 g Pyridin und 0,616 g Phosphorpentachlorid wurden nacheinander unter Rühren und Kühlen auf -150C zu einer Lösung von 1,12 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 175 bis 1780C, in 20 ml getrocknetem Dichlormethan zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden unter Kühlen auf -150C 5 ml absolutes Methanol zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden nacheinander 2,2 g Dimethylanilin und eine Lösung von 0,42 g 2-Thienylacetylchlorid in 5 ml getrocknetem Dichlormethan bei der gleichen Temperatur zugetropft und dann wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wurde die erhaltene ölige Substanz durch Zugabe von Äther kristallisiert und man erhielt 750 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3 -cephem-4-carboxylat, F. 161 bis 1620C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[3-chlorphenyl]- acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 144-144,50C (Zers.),
2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[1,2,5-thiadiazol3-yl]-acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 180-1 85"C (Zers.),
3) Methyl-2-methyl-7- (2-phenoxyacetamido)-3 -cephem-4carboxylat, Öl,
4) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7 -(2-phenoxyacetamido) - 3-cephem-4-carboxylat, F. 118-1200C,
5) 2-Methyl-7- (N-[ 1 -cyclopropyläthoxy]carbonylphenyl glycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168-169"C,
6) 2-Methyl-7-(2-[1H-tetrazol- 1-yl]acetamido)-3-cephem- 4-carbonsäure,
F. 202-2030C (Zers.),
7) 2-Methyl-7-(2-[2-thienyl] acetamido)-3-cephem-4-car- bonsäure, F. 175 C (Zers.),
8) 2-Methyl-7-(2-phenylthioacetamido)-3 -cephem-4-car- bonsäure, F. 168-171 C (Zers.),
9) 2-Methyl-7-(2-[3-chlorphenyl]acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure, F. 173-1740C (Zers.),
10) 2-Methyl-7-(3-[N-tert.-butoxycarbonylamino]-3 [2-thienyl] -propionamido)-3 -cephem-4-carbonsäure, F. 167-1700C (Zers.),
11) 2-Methyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 162-1660C,
12) 2-Methyl-7-(2-[1,3,4-thiadiazol-2-ylthio]acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäure, F.
197-199 C,
13) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-thienylglycyl)- amino-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver,
14) 2-Methyl-7-(2-[5-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-yloxy]acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 113-1 160C,
15) 2-Methyl-7-(3-[2-chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4-yl)- carboxamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 202-2030C,
16) 2-Methyl-7- (2-methylthioacetamido)-3 -cephem-4- carbonsäure, F. 181-1830C (Zers.),
17) 2-Methyl-7-(2-allylthioacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 121-1230C,
18) 2-Methyl-7-(2-azido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4carbonsäure,
F. 65-68 C,
19) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbon yl-2-[4-hydroxyphenyl] -D-glycyl)amino-3 -cephem-4-carboxylat, F. 130-1350C (Zers.),
20) 2-Methyl-7-(2-[3-pyridyl]acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure, F. 147-149"C (Zers.),
21) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[2,5-dihydro phenyljglycyl)amino-3 -cephem-4-carbonsäure, F.
126-1310C (Zers.),
22) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2- [4-hydroxyphen- yl]-D-glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver,
23) 2-Methyl-7- (N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-methylthio- phenyl] glycyl)amino-3 -cephem-4-carbonsäure, F. 110-120 C,
24) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-methoxy- phenyl]-glycyl)amino-3 -cephem-4-carbonsäure, F. 81-860C (Zers.),
25) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxy-car bonyl-2- [4-methylthiophenyl]glycyl)amino-3 -cephem-4- carboxylat, F. 115-1200C,
26) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar bonyl-2-[4-methoxyphenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carboxy- lat, F.
92-95"C (Zers.),
27) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[2,5-dihydrophenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 103-111oC (Zers.),
28) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[1-cyclopropyl äthoxy]-carbonyl-2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]glycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 118-1260C (Zers.),
29) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]glycyl) amino-3-cephem-4-carboxylat, Pulver,
300 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[1,3,4-thiadiazol2-yl]-thiomethylcarbonyl-2-phenylglycyl)amino-3 -cephem4-carboxylat, F. 148-1500C (Zers.),
31) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar bonyl-2-[4-methylsulfinylphenyl]glycyl)amino-3 -cephem-4carboxylat,
F. 115-1250C, carbonylamino] -3-[2-thienyl]propionamido)-3-cephem-4- carboxylat, F. 188-1920C,
21) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-cyanoac cephem-4-carboxylat, F. 160-1650C (Zers.),
22) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-phenylureido)-3cephem-4-carboxylat, F. 172-1740C,
23) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[1,3,4-thiadiazol2-ylthio]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F.
130-140 C, (Zers.),
24) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbon yl-2-[2-thienyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, Pulver,
25) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[5-methyl-1,3,4thiadiazol-2-yloxy]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, amorph,
26) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-[2-chlorphenyl] methylisoxazol-4-yl)carboxamido-3 -cephem-4-carboxylat, amorph,
27) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-methylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 151-153 C,
28) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-allylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F.
96 C,
29) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-formyloxy-2-phenyl acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, Pulver,
30) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(1-cyclopropyläthoxy) carboxamido-3-cephem-4-carboxylat, farbloses Pulver,
31) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar bonyl-2-[4-hydroxyphenyl]-D-glycyl)amino-3-cephem-4carboxylat, F. 130-1350C (Zers.),
32 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-methylthiophenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-car boxylat, F. 115-120 C,
33) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar bonyl-2-[4-methoxyphenyl]glycyl)amino-3 -cephem-4-carboxy lat, F.
92-950C (Zers.),
34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl)-2-[2,5-dihydrophenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-car boxylat, F. 104-111oC (Zers.),
35) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-sulfo-2-phenyl acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 150 C (Zers.),
36) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[1-cyclopropyl äthoxy]-carbonyl-2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]glycyl] amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 118-1200C (Zers.),
37) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]glycyl)am no-3-cephem-4-carboxylat, Pulver,
380 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[1,3,4-thiadiazol2-yl]thiomethylcarbonyl-2-phenylglycyl)amino-3-cephem-4 carboxylat,
F. 148-150oC (Zers.),
39) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar bonyl-2-[4-methylsulfinylphenyl]glycyl) -amino-3 -cephem4-carboxylat, F. 115-1250C,
40) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-isonicotinoyloxy 2-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat, F. 100-115oC (Zers.),
41) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[tindanyl]-oxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 165-1700C,
42) 2-Methyl-7-(D-2-[4-hydroxyphenyl]glycyl) cephem-4-carbonsäure, Pulver,
43) 2-Methyl-7-(2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]glycyl) amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 125-128 C (Zers.),
44) 2-Methyl-7-(2-[3-methansulfonamidophenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, F.
192-193 C (Zers.),
45) 2-Methyl-7-(2-[4-carboxymethoxyphenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver,
46) 2-Methyl-7-(2-[4-methylthiophenyl]glycyl)amino-3 cephem-4-carbonsäure, F. 165-1750C,
47) 2-Methyl-7-(2-[4-methoxyphenyl]glycyl)am cephem-4-carbonsäure, F. 165-1680C,
48) 2-Methyl-7-(2-[2,5-dihydrophenyl]glycyl) cephem-4-carbonsäure, F. 1680C (Zers.),
49) 2-Methyl-7-(2-[4-methylsulfinylphenyl]glycyl)-amino 3-cephem-4-carbonsäure, Pulver,
50) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[5,6-dihydro pyran-3-yl]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 149,5-150,5oC,
51) 2-Methyl-7-(2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, F.
172,5-173,5 C (Zers.),
52) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[3-methansulfonamidophenyl]glycyl)-amino-3 cephem-4-carboxylat, amorph,
53) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[3-methansulfonamidophenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, Öl,
54) 2-Methyl-7-(4-methoxyphenyl)glyoxylamido-3-cephem- 4-carbonsäure, F. 188-1890C (Zers.),
55) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonylphenyl-D-glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 125-127 C (Zers.),
56) 2-Methyl-7-(N-[2-{2-nitrophenoxy)acetyl]phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 135-137 C (Zers.),
57) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonylphenyl-d-glycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 115-1160C (Zers.).
58) 2-Methyl-7-(2-[2-aminothiazol-4-yl]acetamido)-3cephem-4-carbonsäure, welche auch als 2-Methyl-7-(2-[2imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure dargestellt werden kann, F. 250-255oC (Zers.).
590 Pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-(2-[2-aminothiazo
32) 2-Methyl-7-(2-isonicotinoyloxy-2-phenylacetamido)-3cephem-4-carbonsäure, F. 217-2 190C,
33) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-isonicotinoyloxy-2phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 100-1 15"C (Zers.),
34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[5-indanyl]oxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3 -cephem-4-carboxylat, F. 165-1700L,
35) 2-Methyl-7-(N-[1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethylcarbonyl-2-phenylglycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 143-1450C (Zers.),
36) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-tert.-butoxy carbonylmethoxyphenyl]glycyl)amino-3 -cephem-4-carbon- säure,
Pulver,
37) 2-Methyl-7-(N-[1-cyclopropyläthoxy]carbonyl-2-[5,6- dihydro-2H-pyran-3 -yl]glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, F. 195-1970C,
38) 2-Methyl-7-(2-[1,2,5-thiadiazol-3-yl]acetamido)-3- cephem-4-carbonsäure, F. 188-190"C (Zers.),
39) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[3-methansul- fonamidophenyl]glycyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Öl,
40) 2-Methyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-[4-methyl-sulfinylphenyl]glycyl)amino-3-cephem-4-carbonsäure, F.
110-120 C,
41) 2-Methyl-7-(2-[5-indanyl]oxycarbonyl-2-phenylacet- amido)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 90-950C (Erweichung), 150-160"C (Zers.),
42) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-[1-cyclopropyl äthoxy]-carbonylphenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carboxylat, F. 165-167,50C,
43) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[lH-tetrazol-1-yl]- acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 168-1700C,
44) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-phenylthioacet- amido)-3-cephem-4-carboxylat, $. 140-142 C,
45) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-[N-tert.-butoxycarbonylamino]-3-[2-thienyl]-propionamido)-3 -cephem-4carboxylat, F.
188-192 C,
46) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-cyanoacetamido)-3cephem-4-carboxylat, F. 160-165 C (Zers.),
47) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[1,3,4-thiadiazol-2-ylthio]acetamido)-3 -cephem-4-carboxylat, F. 130-140"C (Zers.),
48) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(N-tert.-butoxycar- bonyl-2-thienylglycyl)amino-3-cephem-4-carboxylat, Pulver,
49) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[5-methyl-1,3,4thiadiazol-2-yloxy]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, farblose Kristalle,
50) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(3-[2-chlorphenyl]-5methylisoxazol-4-yl)carboxamido-3-cephem-4-carboxylat, amorph,
51) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-methylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat,
F. 151-153 C,
52) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-allylthioacet- amido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 960C,
53) 2-Methyl-7-(2-sulfo-2-phenylacetamido)-3-cephem-4carbonsäure, F. 1150C (Blasenbildung), 200-220 C (Zers.),
54) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-sulfo-2-phenyl- acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, amorph,
55) 2-Methyl-7-(2-hydroxy-2-[2-thienyl]acetamido)-3- cephem-4-carbonsäure, F. 91-960C (Zers.),
56) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-7-(2-[5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]acetamido)-3-cephem-4-carboxylat, F. 149,5-150,5"C,
57) 2-Methyl-7-(2-[5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]acetamido)3-cephem-4-carbonsäure, F. 172,5-173,50C (Zers.).
58) 2-Methyl-7-(2-[2-aminothiazol-4-yl]acetamido)-3- cephem-4-carbonsäure, welche auch als 2-Methyl-7-(2 [2-amino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl]acetamido)-3-cephem-4carbonsäure dargestellt werden kann, F. 250-255"C (Zers.).