Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Chinazolinonderivaten und insbesondere für die Herstellung von 2(1H)-Chinazolinonderivaten der Formel:
EMI1.1
worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylniederalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, eine Alkylthioalkylgruppe,
in welcher beide Alkylreste jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, eine Ar-niederalkylgruppe, z.B. eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, als Substituenten einen Phenyl- oder Naphthylrest enthaltende Alkylgruppe, oder eine Polyhalogen-alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Bezeichnung Halogen umfasst sämtliche Halogenatome, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Somit umfasst die niedere Alkylgruppe beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyln-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste. Die niedere Alkoxygruppe umfasst beispielsweise den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy und tert.-Butoxygruppen. Die niederen Alkylthiogruppen umfassen beispielsweise Methylthio-, Äthylthio- und Isopropylthiogruppen. Die niederen Alkenylgruppen umfassen beispielsweise Allyl-, Methallyl-, Butenyl- und Crotylgruppen.
Die Ar-niederalkylgruppen umfassen beispielsweise Benzyl-, Chlorbenzyl-, Fluorbenzyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl- und Phenyläthylgruppen. Die Cycloalkyl-niederalkylgruppen umfassen beispielsweise Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclo- pentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclooctylmethyl- und Cyclopropyläthylgruppen. Die Niederalkoxy-niederalkylgruppen umfassen beispielsweise Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Athoxyäthyl-, 2-Propoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl- und 3-Äthoxypropylgruppen.
Schliesslich umfassen die Polyhalogenniederalkylgruppen beispielsweise die 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2 Difluoräthyl-, 2-Chlor-2,2-difluoräthyl- und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppen.
Die 2(1H)-Chinazolinonderivate der Formel (I) haben bekanntlich ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften.
So sind sie beispielsweise bekannt als entzündungshemmende und analgetische Mittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung solcher wertvoller 2(1H)-Chinazolinonderivate.
Erfindungsgemäss werden die 2(1 H > -Chinazolinonderivate dadurch erhalten, dass man ein Cyancarbonylaminobenzophenonderivat der Formel:
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worin Rl, R2, R3 und R die obigen Bedeutungen haben, mit Ammoniak oder mit einem Ammoniak abgebenden Derivat davon umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyancarbonylaminobenzophenonderivate der Formel (II) werden vorzugsweise so erhalten, dass man ein Indolderivat der Formel:
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worin Rl, R2., R3 und R die obigen Bedeutungen haben, mit einem Oxydationsmittel, z.B. Chromsäure oder Ozon, umsetzt.
Für die Umsetzung eignet sich Ammoniak als solches oder in Form eines Derivates davon, welches während der Umsetzung Ammoniak abgibt. Somit kann man gasförmiges Ammoniak, alkoholisches Ammoniak, z.B. methanolisches Ammoniak oder äthanolisches Ammoniak, flüssiges Ammoniak, ein Ammoniumsalz, z.B. Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumphosphat, oder dergleichen verwenden. Verwendet man ein Ammoniumsalz, so kann nötigenfalls eine beliebige Base, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Triäthylamin oder Pyridin, im Reaktionssystem zugegen sein.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erfolgen Beispiele von Lösungsmitteln sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, 2-Äthoxyäthanol, Äthylenglycol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, Benzol, Toluol usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Mischungen verwendet werden.
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, doch kann man gewünschtenfalls die Umsetzung durch Anwendung von höheren oder niedrigeren Temperaturen steuern.
Für die Herstellung der 2(1H)-Chinazolinonderivate der Formel (I) ist bisher ein Verfahrcn bekannt gewesen, welches darin bestand, dass man die oben erwähnten Cyancar bonylaminobenzophenonderivate der Formel (II) hydrolysiert und hierauf das so erhaltene Hydrolysat mit Cyansäure oder einem Salz davon oder einem Alkylcarbamat (vgl. kanadische Patentschrift Nr. 892 593) umsetzt. Beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung lassen sich die 2-(lH)-Chinazolinonderivate der Formel (I) leicht aus den Cyancarbonylaminobenzophenonderivaten der Formel (II) in einer einzigen Arbeitsstufe herstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher vom wirtschaftlichen Standpunkt aus wertvoller als das bisher bekannte Verfahren.
Die Erfindung sei durch das folgende Beispiel erläutert.
Beispiel
Zu einer Lösung von 6,19 g 2-(N-Methylcyancarbonyl annino)-5-nitrobenzophenon in 200 ml Äthanol gibt man 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Äthanol hinzu. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird unter Verwens dung von Chloroform als Eluiermittel über Kieselgel chromatographiert, wobei man das 1 -Methyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)- -chinazolinon vom Schmelzpunkt 270 bis 271 0C erhält.
In ähnlicher Weise kann man die folgenden 2(1H)-Chinazolinonderivate der Formel (I) erhalten: 1 -Methyl-4-phenyl-5-chlor-2(lH)-chinazolinon, Smp. 258 bis 259"C; 1 -Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon, Smp. 220 bis 221 0C; 1 -Methyl-4-phenyl-7-chlor-2(1 H)-chinazolinon, Smp. 189 bis 190; I -Methyl-4-phenyl-6-methoxy-2(1 H)-chinazolinon, Smp. 165 bis 166"C; 1 -Methyl4-(o-tolyl)-6-chlor-2(lH)-chinazolinon, Smp. 212 bis 213"C; 1 -Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-6-chlor-2(1 H)-chinazolinon, Smp. 214 bis 215 C;
; 1-Äthyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Smp. 173 bis 174"C; 1-Äthyl-4-phenyl-6,7-dimethyl-2(1H)-chinazolinon, Smp. 176 bis 1780C; 1 -Äthyl-4-phenyl-6-methyl-7-chlor-2(1H)-chinazolinon, Smp. 185 bis 1860C; 1-Äthyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 216 bis 217"C; 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon, Smp. 140 bis 1410C; I-Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon, Smp. 138 bis 139"C; 1 -Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2(1 H)-chiflazollnon, Smp. 194 bis 195"C; 1 -Allyl-4-phenyl-6-chlor-2(l H)-chinazolinon, Smp. 182 bis 1830C;
1-Allyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 201 bis 202"C; 1 -Benzyl-4-phenyl-6-nitro-2(l H)-chinazolinon, Smp. 173 bis 1740C; 1 -(o-Fluorbenzyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1 H)chinazolinon, Smp. 145 bis 1460;
1 -(o-Methylbenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 200 bis 201 C; I -(p-Mtrobenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 211 bis 212"C:
: 1 -Cyclopropylmethyl4-phenyl-6-chlor-2(1 H)-chinazoiinon, Smp. 174 bis 175"C;
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-brom-2(lH)-chinazolinon, Smp. 163 bis 164"C;
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-fluor-2(1H)-chinazolinon, Smp. 168 bis 169"C; I-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-8-chlor-2(1 H)-chinazolinon, Smp. 163 bis 1640C;
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methyl-2( 1 H)-chinazolinon, Smp. 162 bis 163"C; I -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon Smp. 1'15bis 116"C; I -Cyclopropylmethyl4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 172 bis 173"C; 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-china- zolinon, Smp. 166 bis 167"C; 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methylthio-2(1H)-chinazo- linon, Smp. 159 bis 160"C; 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl- 6-methylsulfonyl-2( 1 H) -chinazolinon, Smp. 186 bis 1870C;
; 1 -Cyclopropylmethyl-4-(m-chlorphenyl)-6-chlor-2(1 H)- -chinazolinon, Smp. 144 bis 145"C; 1-Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 201 bis 202"C; 1 -Cyclooctylmethyl-4-phenyl 6-nitro-2(1 H)-chinazolinon, Smp. 130 bis 131"C; 1 -Methoxymethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Smp. 165 bis 166"C; 1-Äthoxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 162 bis 163"C; 1 -(2-Äthoxyäthyl)-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazoli- non,Smp. 151 bis 1520C; 1-82-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H}-chinazolinon, Smp. 128 bis 129 C;
; I-(2-Isopropoxyäthyl) 4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 119 bis 1200C; 1-(2-Methylthioäthyl}-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 140 bis l4l0C; 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, Smp. 185 bis 186 C; 1 -(2,2,2-Trifluoräthyl}-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazoli- non, Smp. 157 bis 158 C; 1 -(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 195 bis 196"C; usw.