CH577002A5

CH577002A5 - Halogenated 19-nor pregnane steroids - prepd. by introduction of 6,7-double bond in corresp. 19-nor pregnenes

Info

Publication number: CH577002A5
Application number: CH98476A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1973-02-28
Publication date: 1976-06-30

Description

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-1 9-norpregnadienverbin- dungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X für Chlor oder Fluor steht und R1 und R2 je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen, carbocyclischen oder carbocyclisch-acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden.

Die Substituenten R1 und R2 können gleich oder verschieden sein. Ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Alkyl-, Alkenyloder Alkynylrest. Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein monocyclischer cycloaliphatischer oder aromatischer Rest; ein carbocyclisch-acyclischer Rest ist insbesondere ein cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer monocyclischer Rest. Ein cycloaliphatischer Ring ist insbesondere ein gesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, der auch durch Alkylreste, z. B. die weiter genannten, substituiert sein kann, vor allem der Cyclopentan- und Cyclohexanring.

Als Alkylreste sind insbesondere Niederalkylreste, z. B.

Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, gerade und verzweigte Pentyl- und Hexylreste, und vor allem der Methylrest zu nennen. Als Alkenyl- bzw.

Alkynylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die den oben genannten Niederalkylresten entsprechen und eine ungesättigte Bindung tragen, z. B. Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Athinyl- und Propargylreste. Als cycloaliphatische und cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind insbesondere diejenigen zu nennen, die sich von einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring, der durch die oben genannten Niederalkylreste substituiert sein kann, ableiten, z. B. niedere Cycloalkylreste wie Cyclopentyl-; 2- oder 3-Methylcyclopentyl-, 2,5- oder 3,4 Dimethylcyclopentyl-; Cyclohexyl-; 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexylreste, und niedere Cycloalkyl-alkylreste wie Cycloalkyl-methyl und 2-(Cycloalkyl)-äthylreste, in welchen der cyclische Teil durch die obgenannten niederen Cycloalkylreste gebildet wird.

Die bevorzugten aromatischen und araliphatischen Reste sind z. B. die Phenyl-, Benzyl-, 1- und 2-Phenyl äthylreste, die in den Stellungen 2 bis 6 durch Niederalkylreste, z. B. die obgenannten, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen sind insbesondere 16,17-Ketale des 6-fluorierten oder insbesondere 6-chlorierten 16a,17a-Di hydroxy-21-fluor-19-nor-4,6-pregnadien3,20dions, die sich von Ketonen der Formel Rr-CO-R2 ableiten, worin Rr und R2 für kohlenstoffhaltige Reste der obengenannten allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen stehen. Besonders bevorzugte Ketonkomponenten dieser Ketale sind gesättigte niederaliphatische Ketone, z. B. 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, 4 Methyl-2-pentanon, 4-Heptanon, 5-Nonanon, und vor allem Aceton; gesättigte cycloaliphatische Ketone, z. B. Cyclopentanon und Cyclohexanon, und Phenylketone, z. B. Acetophenon oder Benzophenon.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgeprägte gestagene und ovulationshemmende Wirkung insbesondere bei peroraler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei peroraler Applikation bereits mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg und im Ovulationstest an der Ratte mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg peroral auf.

Besonders hervorzuheben ist das 6-Chloro-16a,17a-dihy droxy-21-fluor-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-ace- tonid, das in den obenerwähnten Tierversuchen eine deutliche Wirksamkeit schon bei der unteren Grenze des angegebenen Dosenbereichs zeigt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aber zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Die erindungsgemässen neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man ein Oxid der Formel
EMI1.2
worin Rr und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Chlor- oder Fluorwasserstoff oder einem diese abgebenden Mittel behandelt und in demselben Schritt oder nachträglich die intermediär erhaltene 6ss-Halogen-7a-hydroxy-verbindung dehydratisiert.

Wünscht man das Verfahren in einem Schritt bis zu dem Endstoff durchzuführen, so verwendet man vorteilhaft konzentrierte Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in einem Keton, wie Aceton, oder insbesondere in einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure, wie Propion- oder Buttersäure und vor allem in Eisessig. Wünscht man die als Zwischenprodukt auftretende 6ss-Halogen-7a-hydroxyverbindung zu erfassen, verwendet man mit Vorteil ein den betreffenden Halogenwasserstoff abgebendes Mittel, z. B. ein Pyridinium- oder Oxoniumsalz der betreffenden Halogenwasserstoffsäure, wie Pyridiniumhydrochlorid bzw. ein Komplex von Fluorwasserstoff mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder z. B. ein Komplex von Fluorwasserstoff mit Harnstoff oder Dimethylformamid.

Die nachfolgende Dehydratisierung kann man durch Behandlung mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, in einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure, z. B. einer der oben genannten, durchführen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des obigen Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z. B. die meisten Ausgangsstoffe der 19-Norpregnanreihe aus ihren 10-Methylanalogen (d. h. den entsprechenden Verbindungen der Pregnanreihe) durch den methodisch an sich bekannten mehrstufigen Abbau der angulären 10-Methylgruppe erhalten werden.

Dieser Abbau besteht grundsätzlich aus den folgenden Stufen: a) einer transannularen Oxidation der angulären Methylgruppe, vorzsweise durch Behandlung einer geeigneten 6ss-Hydroxy verbindung mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise unter Bildung einer 6ss,19-Oxidobrücke; b) Spaltung dieser 6ss,19-Oxidobrücke, gegebenenfalls unter oxidativen oder reduktiven Bedingungen, unter gleichzeitiger Entstehung einer sauerstoffhaltigen Funktion, wie Carbinol-, Formyl-, oder Carboxylfunktion, in der 19-Stellung und einer Doppelbindung in 4,5- oder 5,6-Stellung, und gegebenenfalls zusätzlich in der 6,7-Stellung; c) Abspaltung der 19-ständigen Gruppe unter Bildung des 19-Norderivats.

Geht man bei diesem Verfahren von einfacheren oder unsubstituierten Grundstoffen aus, kann man auf einer geeigneten Stufe des obigen Abbauverfahrens gewünschteUmwandlungen, z. B. die Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung, die 16,17 Ketalisierung, die Einführung des Fluors in die 21-Stellung, bzw. die Bildung der 16a, 17a-Diol-gruppierung, einschalten, wobei man auch in an sich bekannter Weise vorgeht.

Die vorliegende Erfindung ist insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, von Bedeutung.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,47 g 3,2O-Dioxo-6a,7a-epoxy-16a, 17a-isopropyliden- dioxy-21-fluor-A4-pregnen werden in 340 ml mit Salzsäure gesättigtem Chloroform gelöst. 30 Minuten später wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit Methylenchlorid nachextrahiert, worauf man mit Natriumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 20 g Kieselgel unter Nachwaschen mit 500 ml eines Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisches. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird der Rückstand aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält reines 3,20-Dioxo-6-chlor- 16or, 17a-isopropylidendioxy-21-fluor- n4.6- pregnadien vom Smp. 235-236,50.

Die als Ausgangsstoff verwendete 6,7-Oxido-verbindung kann man folgendermassen herstellen:
Eine Lösung von 2 g 3,20-DioxO-16a,17a-isopropyliden- dioxy-21-fluor-A4,6-19-norpregnadien und 2 g m-Chlorperbenzoesäure in 125 ml Methylenchlorid wird während 22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann giesst man auf 2N Natronlauge und extrahiert dreimal mit Toluol.

Die organischen Lösungen werden dreimal mit 2N Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man 3,20-Dioxo-6a,7a epoxy-16a,17a-isopropylidendioxy-21-fluor-A4-pregnen vom Smp. 248253C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-l9-norpregnadien- verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin X für Chlor oder Fluor steht und R1 und R2 je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen, carbocyclischen oder carbocyclisch-acyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxid der Formel EMI2.2 worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Chlor- oder Fluorwasserstoff oder einem diese Halogenwasserstoffe abgebenden Mittel behandelt und, wenn notwendig, eine intermediär erhaltene 6ss-Halogen-7a-hydroxyverbindung dehydratisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chlorwasserstoff in einem chlorierten Kohlenwasserstoff behandelt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Chloroform arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindung der Formel I, worin X ein Chloratom und R1 und R2 je einzeln einen Niederalkyl-, niederen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom den Cyclopentan- oder den Cyclohexanring bilden, herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindung der Formel I, worin X das Chloratom und R1 und R je einzeln den Methylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom den Cyclopentanring bilden, herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Chlor-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pre- gnadien-3,20-dion herstellt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.