Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonverbindungen der Formel:
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worin R1 Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy, Trifluormethyl oder Nitro und R2 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder unsubstituiertes oder mit Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, oder Nitro substituiertes Phenyl bedeuten.
Die Bezeichnung nieder , wie sie weiter oben und im nachstehenden verwendet wird, soll Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Das Symbol R1, welches ein Atom oder eine Gruppe ist, kann sich in beliebiger Stellung im Ben zofring der Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung einer weiter unten erwähnten Formel befinden.
Die Chinazolinonverbindungen der Formel I sind als wertvolle Antiphlogistika bekannt. Sie eignen sich auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Chemikalien, z.B. Antiphlogistika und Mittel zur Dämpfung des zentralen Nervensystems.
Bisher wurden die Chinazolinonverbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man eine Aminoketonverbindung der Formel:
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worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, beispielsweise mit Urethan kondensiert. Da sich aber diese Aminoketonverbindungen nur schwierig synthetisieren lassen, hat man danach getrachtet, eine geeignetere Methode zu entwikkeln.
Es wurde nun festgestellt, dass man die Chinazolinonverbindungen der Formel I über Indoldicarbonimidverbindungen, die man leicht herstellen kann, unter Verwendung einer neuen Reaktionsart erhalten kann.
Die gesamte Synthese und das erfindungsgemässe Verfahren (letzte Stufe derselben) lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
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worin A und B jeweils eine Carbonylgruppe sind oder zusammen eine Gruppe der folgenden Formel:
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bilden, während R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben.
Bei der ersten Stufe der erwähnten Synthese können Indolcarbonsäureverbindungen der Formel II mit einer Urethanverbindung der Formel:
H2NCOOR3 worin R3 einen niederen Alkylrest, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest, bedeutet, umgesetzt werden.
Für diese Umsetzung kann man die Indolcarbonsäureverbindungen der Formel II in Form von reaktionsfähigen Derivaten davon, z.B. in Form von Säurehalogeniden oder Säureestern, verwenden, sofern dies erwünscht ist. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z.B.
Benzol, Toluol oder Xylol, eines Ketons, z.B. Aceton, oder eines Äthers, z.B. Diäthyläther, wobei man vorzugsweise erhitzt.
Bei der zweiten Synthesestufe können die so erhaltenen Indoldicarbonimidverbindungen der Formel III durch Oxydation in die Ausgangsprodukte des Verfahrens (IV) übergeführt werden.
Diese Oxydation kann dadurch geschehen, dass man eine Indoldicarbonimidverbindung der Formel III mit einem Oxydationsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen oder unter Kühlen behandelt. Beispiele von Oxydationsmitteln sind Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perameisensäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Permanganate, z.B. Kaliumpermanganat, Mangandioxyd usw. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, das man je nach der Art des Oxydationsmittels in geeigneter Weise auswählen wird. Im allgemeinen verwendet man Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure oder dergleichen.
Verwendet man Ozon als Oxydationsmittel, so erhält man eine Imidazolidinverbindung, d.h eine Ozonidverbindung
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eine Imidazolidinverbindung, d.h. eine Parabansäureverbindung [IV: A = B = Carbonyl] oder eine Mischung davon, was von den Reaktionsbedingungen abhängt. Verwendet man ein anderes Oxydationsmittel, so erzeugt man im allgemeinen eine Imidazolidinverbindung, d.h. eine Parabansäureverbindung [IV: A = B = Carbonyl].
Spezifische Beispiele von lmidazolidinverbindungen der Formel IV sind die folgenden: 3 -Phenyl-5-chlorindol- 1 ,2-dicarbonimid-ozonid, 3-Phenylindol-l ,2-dicarbonimid-ozonid, 3- (o-Chlorphenyl)-5-chlorindol- 1 ,2-dicarbonimid-ozonid, 3-(o-Tolyl)-6- nitroindol-l ,2dicarbonimid- ozonid, 3-(p-Bromphenyl)-5-bromindol-1 ,2-dicarbonimid-ozonid, 3 -Phenylindol-5-nitroindol- 1 ,2-dicarbonimid-ozonid,
3 -(o -Fluorphenyl)-5-trifluormethylindol- 1 ,2-dicarbonimid- -ozonid, 3-(p-Nitrophenyl)-6-methylindol-l ,2-dicarbonimid-ozonid, 3- Methyl-5-chlorindol- 1 ,2-dicarbonimid-ozonid, 3-Äthyl-5-nitroindol- 1,2-dicarbonimid-ozonid, 3-Isopropyl-5-chlorindol-l ,2-dicarbonimid-ozonid,
1 Benzoyl-4-chlorphenyl)-parabonsäure, 1 -(o-Benzoylphenyl)-parabansäure, 1 - [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -parabansäure, 1 - [2- (o- Methylbenzoyl)- 5-nitrophenyl]- parabansäure, 1 -[2- (p-Brombenzoyl)-4-bromphenyl]-parabansäure, 1 -(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-parabansäure, 1 -[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-trifluormethylphenyl]-parabansäure, 1 -[2-(p-Mtrobenzoyl)-5-tolyl]-parabansäure, 1 -(2-Acetyl-4-chlorphenyl)-parabansäure, 1-(2-Propanoyl-4-nitrophenyl)-parabansäure, usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man besagte Verbindung der Formel IV durch Pyrolyse bzw. Hydrolyse in die Verbindung der Formel I überführt.
Die Pyrolyse kann dadurch bewirkt werden, dass man eine Imidazolidinverbindung der Formel IV zum Schmelzen oder zum Zersetzen bringt, was im allgemeinen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels von hohem Siedepunkt, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Diäthylenglycoldimethyläther, geschieht. Die Hydrolyse kann dadurch bewirkt werden, dass man eine Imidazolidinverbindung der Formel IV mit Wasser, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, behandelt. Als Säure kann man hierfür beispielsweise eine Mineralsäure, z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, verwenden. Basen können beispielsweise Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Bariumoxyd oder Calciumhydroxyd, und Ammoniumverbindungen, z.B. Ammoniumhydroxyd, sein. Die Verwendung von Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyden wird bevorzugt.
Beispiele von auf diese Weise erhältlichen Chinazolinonverbindungen der Formel I sind die folgenden: 4-Phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon 4-Phenyl-2(1 H)-chinazolinon 4-(o-Chlorphenyl) -6-chlor-2(1H)-chinazolinon 4-(o-Tolyl)-7-nitro-2(1H)-chinazolinon 4-(p-Bromphenyl)-6-brom-2(1H)-chinazolinon 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon 4-(o-Fluorphenyl)-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon 4(0- Nitrophenyl)-7-methyl-2(l H)-chinazolinon 4-Phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon 4. Methyl-6- chlor- 2(1 H)-chinazollnon 4-Athyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon 4-Isopropyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, usw.
Wie bereits erwähnt, sind die Chinazolinonverbindungen der Formel I bekannte und wertvolle Antiphlogistika. Die Imidazolidinverbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen und wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung der Chinazolinonverbindungen der Formel I. Ausserdem sei darauf hingewiesen, dass die Imidazolidinverbindungen der Formel IV als solche als Antiphlogistika und überdies auch als Beschwichtigungsmittel für das zentrale Nervensystem wertvoll sind.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Herstellung der Ausgangsprodukte (1V) a) Eine Mischung von 30 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorin dol-2-carbonsäure und 60 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wird das verbleibende Säurechlorid mit 30 g Urethan versetzt und das Gemisch unter Rühren erhitzt, wobei das als Nebenprodukt anfallende Äthanol durch Destillation beseitigt wird.
Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Urethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird hierauf mit Äther gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 29,6 g 3 - (o-Fluorphenyl) -5-chlorindol- 1 ,2-dicar- bonimid erhält. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 253 bis 254"C.
b) In eine Suspension von 1,0 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimid in 25 ml Essigsäure führt man unter Rühren eine Mischung aus Ozon und Sauerstoff ein. Nach ungefähr 30 Minuten bildet sich eine Lösung, worauf das Ausfällen von Kristallen beginnt. Dann leitet man eine Ozon Sauerstoff-Mischung während weiteren 3 Stunden ein. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,43 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol- -1,2dicarbonimid-ozonid erhält. Schmelzpunkt 136,5 bis 137"C (unter Zersetzung). Weitere 0,10 g dieses Produktes werden aus dem Filtrat gewonnen.
Analyse für Ci6H8O5N2ClF:
Ber.: C 52,98 H 2,22 N 7,72 Cl 9,77
Gef.: C 52,64 H 2,40 N 7,62 Cl 9,78 IR: 9 Nmu' 1 3190, 3075, 1826, 1742, 1670, 1621.
Wird das Filtrat unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft, so erhält man 1-[2-(o -Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure als weisses Pulver (0,60 g).
Massenspektrum: 346 (21%, M+), 275 (16), 223 (8)
180 (21), 123 (100).
IR: Nmu3-Ol 3550, 3220, 3080, 1784, 1746, 1665, 1608, c) Zu einer Suspension von 2,0 g 3-(o-Fluorphenyl)-5 -chlorindol-1,2-dicarbonimid in 30 ml Essigsäure gibt man eine Lösung von 3,0 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser hinzu und rührt dann das Gemisch während 5 Stunden bei 650C. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird hierauf mit 100 ml Wasser vermischt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird hernach mit n-Pentan gewaschen, wobei man 1,74 g 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure als Pulver erhält.
Bei der obigen Extraktion mit Äther erhält man 0,05 g einer unlöslichen Substanz, welche aus 4-(o-Fluorphenyl)-6 -chlor-2(1H)-chinazolinon besteht.
Beispiel 1
Eine Suspension von 100 mg 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlor indol-1,2-dicarbonimid-ozonid in 3 ml Wasser wird während einer Stunde auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Kühlen werden die ausgefällten Kristalle gesammelt und getrocknet, wobei man 70 mg 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazol non erhält. Der Schmelzpunkt liegt über 3000C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 200 mg 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4 -chlorphenyl]-parabansäure in 6 ml Äthanol gibt man 0,8 ml einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzu, worauf man das Gemisch während 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser vermischt und das Gemisch mittels verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 150 mg 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H) -chinazolinon erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei über 300"C.
Beispiel 3 - In einem Erlenmeyerkolben werden 200 mg 3-(o-Fluor phenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarbonimid-ozonid bei 1 800C in einem Olbade zum Schmelzen gebracht, wobei man 4(o -Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon erhält. Der Schmelz punkt liegt oberhalb 300 C.
Beispiel 4
In 1 ml Dimethylformamid löst man 200 mg 1-[2-(o-Fluor benzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure, worauf man die Lö sung auf 1500C erhitzt und anschliessend kühlt. Die ausge- fällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man man 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon erhält. Der
Schmelzpunkt liegt oberhalb 3000C.