Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest, R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxygruppe mit bis zu 6 C Atomen. eine Niederalkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, eine verätherte Hydroxymethylengruppe bis zu 7 C-Atomen, eine Niederalkanoyloxymethylen- oder eine bis zu 7 C-Atome aufweisende ketalisierte Carbonylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III
EMI1.2
II dehydratisiert. Die Gruppen R und X können nachträglich in andere Gruppen R und X umgewandelt werden.
Die Bezeichnung niederer Alkylrest bezieht sich auf Alkylreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen. Bei den ver ätberten Hydroxygruppen bzw. Hydroxymethylengrflppen kommen als Ätherreste z.B. Niederalkoxygruppen, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus einem Alkohol mit höchstens 6 Kohlensroffatomen abgeleitet werden oder u.a.
auch niedere Cycloalkoxygruppen in Betracht. Die Bezeichnung ketalisierte Carbonylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bezieht sich auf Niederalkylendioxymethylen- und Diniederalkoxymethylengruppen, in welchen die Niederalkylendioxy- und Diniederalkylendioxygruppen bis zu 6 Kohlen
III stoffatome aufweisen.
Brauchbare verätherte Hydroxygruppen sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Tetrahydropyranyloxy- und Cyclopentyloxygruppen.
Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n Propyl- und n-Butylreste. Die Niederalkanoyloxygruppe ist vorzugsweise Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy. R ist zweckmässig Methyl-, Äthyl-, n-Propyl oder n-Butyl. Als niedere Alkylendioxygruppen kommen vorzugsweise Äthylendioxy- und Propylendioxygruppen in Frage.
Das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht den Reaktionsgang bei der Herstellung der Verfahrensprodukte sowie der Ausgangsstoffe der Formeln II und III
EMI1.3
Die Dehydratisierung des 9-Dehydro-8-ols (III) oder der 8,9-Epoxyverbindung (II) führt man vorzugsweise durch, indem man die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden auf 20-1100C erwärmt. Man arbeitet am besten in einem niederen Alkanol, z.B. in Methanol oder Äthanol, mit Salzsäure und erwärmt 5 Minuten bis eine Stunde auf 60700C. Nach Ablauf der Reaktion kann man die zwei isomeren Produkte, 13-Alkylgona-1 ,3,5(10),6,8-pentaen (Ia) und 13 Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen (Ib), durch fraktionierte Kristallisation trennen.
Besonders bei den 17-Olen, aber auch bei den 17-Onen wird die Trennung erleichtert durch Oxydation mit Chromsäure, wobei das gegebenenfalls vorhandene 17-01 zum 17-On oxydiert und das 13-Alkylgona1,3,5(10),8,14-pentaen zerstört wird; wünscht man nun das 17-01 zu gewinnen, kann man das 17-On wieder mit einem Hydrid, z.B. einem Metallborhydrid, reduzieren.
Die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II kann durch Epoxydierung von Verbindungen der Formel IV mit einer Persäure erfolgen. Als solche können Perphthalsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure Verwendung finden. Die Oxydation führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch durch, welches ein flüssiges Alkan und Benzol oder Toluol enthält und mit einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat neutralisiert oder basisch gemacht wurde. Die Umsetzung dauert 5 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur von - 10 bis + 10oC. Verwendet man zur Epoxydierung die besonders brauchbare m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung von Hexan und Benzol oder einem anderen kaum polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen basischen Verbindung, z.B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 0OC, ist die Reaktion in etwa 15 Minuten vollendet.
Es kann auch eine Umlagerung des Epoxydes (II) zur 8 Hydroxy-9(1 1)-ungesättigten Verbindung (III), zweckmässig mit einer schwachen Säure, bewerkstelligt werden, z.B. einer Carbonsäure, in einem schwach polaren Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid. Es können vorzugsweise Benzoesäure, m-Chlorbenzoesäure, Brenzschleimsäure, 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure oder 2,4-Dinitrobenzoesäure in Chloroform verwendet werden.
Es besteht die Neigung zur Umlagerung zu der Verbindung (III) schon im Verlauf der Epoxydierung und bei höheren Temperaturen erhält man praktisch nur das Umlagerungsprodukt; diese Reaktion wird wahrscheinlich durch die vorhandene freie Carbonsäure beschleunigt. Nach der Oxydation kann man das Epoxyd isolieren und dann der Umlagerung unterwerfen.
Die Umlagerungsreaktion führt man vorzugsweise durch einige Stunden dauerndes Rühren des Epoxyds in Chloroform, das Benzoesäure enthält, aus. Vorzugsweise geht man so vor, dass man das Reaktionsgemisch der Epoxydierung, ohne daraus das Epoxyd zu gewinnen, sich auf Zimmertemperatur erwärmen lässt und bei dieser Temperatur i/2-2 Stunden rührt.
Manche der Gruppen X und R der Ausgangsstoffe werden in einigen Fällen im Laufe der Reaktion gespalten. Beispiele solcher Gruppen sind die Tetrahydropyranoyloxygruppe, die im Laufe der Umsetzung zur Hydroxylgruppe abgebaut wird und die Ketalgruppe X, welche das 17-Keton liefert.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III zu verwendenden 13-Alkylgona-1,3,5(10),8tetraene der Formel IV sind bekannt und können nach der von Douglas, Graves, Hartley, Hughes, Mc Longhlin, Siddal und Smith (J. Chem. Soc., 1963, 5072-94) beschriebenen Methode erhalten werden.
Man kann z.B. 13-Methyl-3-methoxy-gona- 1,3,5- (10),8-tetraen-17-on oder -ol durch Hydrierung des entsprechenden Gona-1,3,5(10),8,14-pentaens und dieses durch Cyclodehydratieren des entsprechenden 9,8(14)-Bis-secogona-1,3,5(10)-trien-9,14,17- trions herstellen.
Als inerte Lösungsmittel können u.a. Alkanole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und flüssige Alkane, z.B. Hexan und Octan, verwendet werden.
Als Mineralsäure sind z.B. brauchbar Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die angegebenen Temperaturen und Reaktionszeiten können unter- bzw. überschritten werden.
Vorhandene 3- und 17-Hydroxylgruppen können nachträglich zur entsprechenden Ketogruppe oxydiert, 17-Ketogruppen ketalisiert oder reduziert, Äther- und Estergruppen, z.B. in den 3- und 17-Stellungen entäthert oder verseift und 17 Ketalgruppen deketalisiert werden.
Die Ausgangsstoffe können, wie gesagt, an ihren aromatischen Ringen durch R substituiert sein. Ist dies der Fall, tragen die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte dieselben Substituenten an den aromatischen Ringen.
Nachfolgend soll ein typischer Reaktionsgang beschrieben werden.
Man mischt ein 17-substituiertes 13-Alkylgona1,3,5(10),8-tetraen mit einer Persäure, z.B. Perphthalsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem Gemisch eines Alkans mit Benzol oder Toluol, das durch Zugabe eines Alkalicarbonates oder Bicarbonates basisch gemacht wurde, etwa 2 Stunden bei 10 C. Es ist besonders vorteilhaft, diesen Verfahrensschritt mit m-Chlorbenzoesäure in einem Gemisch von Hexan und Toluol bei etwa 0OC durchzuführen, wobei das Gemisch Kaliumcarbonat enthält.
Die Reaktionszeit beträgt dabei etwa 15 Minuten. Das durch die Oxydation erhaltene 17-substituierte 13-Alkyl-8,9-epoxygona-1,3,5(10)-trien wird z.B. durch Filtrieren, Extraktion des Filtrates mit einem eine besondere Phase bildenden organischen Lösungsmittel, Einengung des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem warmen Gemisch eines flüssigen Alkans mit Benzol oder Toluol gewonnen.
Die Umlagerung und Dehydration des wie oben hergestellten 1 7-substituierten 13-Alkyl-8,9-epoxygona-1,3,5(10)-triens erfolgt z.B. durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure über 5 Minuten bis etwa 2 Stunden auf 20 bis etwa 110ob. Man verwendet zweckmässig einen niederen Alkanol, besonders Methanol, und Salzsäure und erhitzt vorzugsweise
15 Minuten auf 600C.
Wird das Produkt der erfindungsgemässen Totalsynthese nicht in die Stereoisomeren getrennt, enthält es die 13ss-Konfi- guration in äquimolekularer Racemat-Mischung mit dem entsprechenden Enantiomorphen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 13-Alkylgona1,3,5(10),6,8-pentaene sind östrogen wirksam. Sie können auch als Ausgangsstoffe bei der Synthese anderer Steroide mit z.B. hormonaler Wirksamkeit Verwendung finden. Die isomeren 13-Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaene können leicht in die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren übergeführt werden, indem man diese zuerst zu den 13-Alkylgona1,3,5(10),8-tetraenen hydriert und letztere anschliessend zu den Ausgangssteroiden epoxydiert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide können in beliebiger bekannter Weise in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in oC angegeben, die Infrarot(IR)-Absorptionswerte beziehen sich auf die Stellen der Maxima in cm-', die UV-Absorptionswerte auf die Stellen der Maxima in mF, wobei die in Klammern angeführten Werte die bezüglichen Molekularextinktionswerte betreffen.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Suspension von 2,9 g Kaliumbicarbonat und 98 ml Hexan bei 0OC werden gleichzeitig 4,0 g 13ss- Methyl-3-methoxygona- 1.3,5(10) ,8-tetraen-17-on in 35 ml Benzol und 2.9 g m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Benzol in 15 Minuten zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsteilnehmer setzt man das Rühren weitere 15 Minuten bei 0OC fort. Der erhaltene weisse Niederschlag wird schnell filtriert und das Filtrat in einem Scheidetrichter mit 75 ml Äther gewaschen. Der Extrakt wird viermal mit je 125 ml 5 Zigem Natriumhydroxyd, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben gummiartigen Rückstand, der in siedendem Hexan, das etwas Benzol enthält, gelöst und heiss filtriert wird. Das Filtrat wird konzentriert und stehen gelassen. Die erhaltene feine weisse kristalline Suspension wird filtriert und liefert 1,4 g 8;9-Epoxy-3-methoxy-13ss-methyl- gona-1,3,5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 121-1250C. Infra rotspektrum:1740.
0,40 g dieser Verbindung werden durch Erhitzen in 20 ml Methanol auf ungefähr 50C gelöst und 1,5 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise in 15 Minuten zugesetzt. Man lässt die Lösung unter gleichzeitigem Kratzen abkühlen, um die Kristallisation einzuleiten. Der erhaltene purpurfarbene kristalline Feststoff wird filtriert und ergibt 0,125 g 3-Methoxy- 13 ss-methylgona- 1,3.5(10),6,8-pentaen- 17-on, Schmelzpunkt 181-184oC, Infrarotspektrum: 1740.
Ultraviolettspektrum: 231, 268, '78, 289, 322 (53 700; 4570; 5700: 4700: 4000).
Analyse für C19H20O2
C H Berechnet 81.39% 7.196 c Gefunden 81,39% 6.90 Cc
1.0 g 6.9-Eposy-3-methoxy- 13 B-methyl-1,3,5( 10)- trien-17-on wird in 25 ml Methanol durch Erhitzen gelöst, worauf man 3,0 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugibt. Weiteres Erwärmen und Kratzen leitet die Kristallisation ein. Die Lösung lässt man abkühlen und filtriert. Man erhält als rosafarbenes kristallines Pulver 0,38 g 3-Methoxy- 1 3P-methylgona- 1,3,5(1 0),6,8-pentaen- 1 7-on, Schmelzpunkt 180-183 C.
Eine zweite Fraktion wird aus der obigen Mutterlauge filtriert und liefert 0,20 g purpurfarbenes kristallines Pulver. 3-Methoxy-13p-methylgona- l,3,5(10),8 14-pentaen-17-on, Schmelzpunkt 105-11 0'C.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Propoxy- 13ss-propylgona- 1,3,5(10),8-tetraen- 17-on mit m-Chlorbenzoesäure das 8.9-Epoxy-3-propoxy-138- propvlgona-1.3.5(10)-trien-17-on. Wenn man dieses Produkt mit Hydrojodsäure in Berührung bringt, erhält man sowohl das 3-Propoxy- 13ss-propylgona- 1,3,5(10),6,8- pentaen-17-on als auch 3-Propoxy-13ss-propylgona- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on.
Beispiel 2
3,0 g Natriumbicarbonat und 100 ml Heptan werden bei zur gerührt. Dazu gibt man 4,0 g 13ss-Methylgona-1,3,5(10)- 8-tetraen-17-on in 35 ml Benzol und 3,0 g Perbenzoesäure in 35 ml Benzol unter Rühren während 30 Minuten. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsteilnehmer wird das Rühren weitere 5 Minuten bei 50C fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und in einen Scheidetrichter mit 75 ml Äthylacetat gewaschen. Der Extrakt wird viermal mit je 125 ml 3%igem Kaliumhydroxyd, mit Wasser und mit gesättigter Kaliumchloridlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Extrakt wird darauf filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Man erhält einen Rückstand, welcher - in siedendem Heptan, das etwas Toluol enthält, gelöst - heiss filtriert wird. Das Filtrat wird konzentriert und stehen gelassen. Die erhaltene kristalline Suspension wird filtriert und ergibt 8,9-Epoxy- 13ss-methylgona- 1 ,3.5( 10)-trien- 17-on.
0,5 g 8,9-Epoxy- 13B-methylgona- 1,3,5( l0)-trien-17-on in 12,5 ml siedendem Äthanol werden tropfenweise mit 1,5 ml verdünnter Schwefelsäure behandelt. Die Lösung lässt man abkühlen und filtriert den erhaltenen Niederschlag. Man erhält 13 ss-Methylgona- 1,3,5(10),6,8-pentaen- 17-on. Nach Stehen setzt sich aus dem Filtrat 13ss-Methylgona-1,3,5(10),8,14- pentaen-17-on ab und wird durch Filtrieren abgetrennt.
In gleicher Weise erhält man 8,9-Epoxy-2-äthoxy13ss-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on, das weiter umgesetzt wird und 2-Athoxy-13P-methylgona-1,3,5(10),- 6,8-pentaen- 1 7-on und 2-Äthoxy- 13ss-methylgona- 1.3,- 5(10),8,14-pentaen-17-on ergibt.
Beispiel 3
6,0 g Natriumcarbonat und 200 ml Octan werden bei 10 < C gerührt und mit 8,0 g 2,13ss-Diäthylgona-1,3,5(10),8-tetraen- 17-on in 70 ml Toluol und 6,0 g Perbenzoesäure in 70 ml Toluol während 30 Minuten behandelt. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsteilnehmer wird das Rühren 5 Minuten bei 10oC fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat in einen Scheidetrichter mit 150 ml Diäthyläther gewaschen. Der Extrakt wird viermal mit je 250 ml 10%igem Natriumhydroxyd, mit Wasser und mit gesättigter Natriumbromidlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Extrakt wird dann filtriert und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Der Rückstand in siedendem Octan, das etwas Toluol enthält, wird heiss filtriert, konzentriert und stehen gelassen. Man erhält nach Filtrieren 8,9-Epoxy-2, 13B-diäthylgona-l ,3,5(10)-trien-1 7-on.
1,5 g 8,9-Epoxy-2,13ss-diäthylgona-1,3,5(10)-trien-
17-on in Isopropylalkohol werden langsam mit 25 ml 2n Phosphorsäure 2 Stunden bei 20OC behandelt. Das ausgefallene 2,13ss-Diäthylgona- 1,3,5(10),6,8-pentaen- 17-on wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird über Nacht stehen gelassen und liefert nach Filtrieren 2,13ss-Diäthylgona-
1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on.
Beispiel 4
2 g Kaliumbicarbonat und 70 ml Hexan werden bei 0OC gerührt und gleichzeitig mit 3,0 g 13P-Äthyl-3-methoxygona- 1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 25 ml Benzol und 2,0 g m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Benzol während 15 Minuten behandelt. Nachdem die Zugabe der Reaktionsteilnehmer beendet ist, setzt man das Rühren weitere 15 Minuten bei 0OC fort. Der erhaltene weisse Niederschlag wird schnell filtriert und das Filtrat in einen Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wird gut mit 5 %igem Natriumhydroxyd, mit Wasser, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Extrakt wird filtriert und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält einen weissen kristallinen Feststoff, der in siedendem Hexan, das einige Tropfen Benzol enthält, heiss filtriert wird.
Das Filtrat wird gekocht, um alle Feststoffe nochmals in Lösung zu bringen, und bei Zimmertemperatur stehen gelassen, damit die Kristallisation beendet werden kann. Man erhält als farblose Plättchen 2,18 g 8,9-Epoxy-13ss-äthyl-3-methoxygona- 1,3,5(10)-trien-17-on, Schmelzpunkt 125,5-127 < , Infrarotspektrum: 1730; Ultraviolettspektrum 237, 277 und 286 (13 000, 1600 und 1600).
Analyse für C20H2403
C H Berechnet 76,89% 7,74% Gefunden 77,18% 7,61%
0,250 g 8,9-Epoxy-13B-äthyl-3-methoxygona-1,3,5- (10)-trien-17-on in 5 ml warmem Methanol werden mit 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird nach dem Abkühlen trüb. Die Trübung entfernt man durch Zugabe einiger Tropfen Äther und setzt das schnelle Rühren fort, bis sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden beginnt. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Kristallisation stehen gelassen und liefert nach Filtrieren 0,140 g rohes kristallines Produkt, Schmelzpunkt 160-170 C, das durch Verreiben und Waschen mit kaltem Äther weiter gereinigt wird, um 0,110 g eines reineren Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 171-1740C.
Dieses Produkt in Methylenchlorid wird mit abs. Äthanol gekocht, um das Lösungsmittel zu verdrängen. Nach Stehen bei Zimmertemperatur setzt sich quantitativ reines 13B-Äthyl- 3-methoxygona- 1,3,5(10),6,8-pentaen- 17-on als hellviolette Prismen ab, Schmelzpunkt 178-180 C; Infrarotspektrum: 1730; Ultraviolettspektrum: 232, 267, 278, 289, 322 und 338 (61 800; 4830; 5230; 3620; 2010 und 2410).
Das Filtrat aus dem obigen Reaktionsgemisch liefert 0,080 g einer zweiten Fraktion, die als 13ss-Äthyl-3-methoxygona- 1,3,5 (10),8, 14-pentaen- 17-on identifiziert wird, Schmelzpunkt 80-85 C; Infrarotspektrum: 1730; Ultraviolettspektrum: 312 (27 000).
In ähnlicher Weise wird 8 ,9-Epoxy- 13 (3-äthyl-3- methylgona- 1,3,5(1 0)-trien-17-on hergestellt und in das 13ss-Äthyl-3-methylgona- 1,3,5 (10),6,8-pentaen-
17-on und 13B-Äthyl-3-methylgona-1,3,5(10),8,14- pentaen-17-on umgewandelt.
Beispiel 5
1,0 g Kaliumbicarbonat und 35 ml Hexan werden bei - 5C gerührt und gleichzeitig mit 1,3 g 13ss-Äthyl-3-isopropoxy- gona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 12 ml Benzol und 0,9 g m Chlorperbenzoesäure in 12 ml Benzol 30 Minuten lang behandelt. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsteilnehmer wird das Rühren weitere 5 Minuten bei 5C fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird schnell filtriert und das Filtrat in einen Scheidetrichter mit 25 ml Dimethyläther gewaschen. Den Extrakt wäscht man viermal mit je 40 ml 5 %igem Natriumhydroxyd, mit Wasser, mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Na2SO4. Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man einen Rückstand, der, gelöst in siedendem Hexan-Benzol, heiss filtriert wird.
Das Filtrat wird darauf konzentriert und stehen gelassen. Es liefert nach dem Filtrieren Kristalle von 8,9-Epoxy-13(3-äthyl-3- isopropoxy-gona- 1,3,5(10)-trien-17-on.
0,10 g des obigen Epoxyds werden mit Propanol und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure gemischt und eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man rührt schnell bei Zimmertemperatur. Nach und nach wird das Gemisch trüb. Das schnelle Rühren wird fortgesetzt, bis sich ein kristalliner Nie derschlag abzusetzen beginnt. Das Gemisch wird bis zur Been digung der Kristallisation stehen gelassen. Es wird in Methylenchlorid mit absolutem Äthanol gekocht, um das Lösungsmittel zu verdrängen. Nach Stehen bei Zimmertemperatur setzt sich reines 13 (3-Äthyl-3-isopropoxy-gona- 1,3,5(10),6,8- pentaen-17-on ab.
Das Filtrat aus dem obigen Reaktionsgemisch liefert eine zweite Fraktion, die als 13ss-Äthyl-3-isopropoxy-gona- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on identifiziert wird.
Beispiel 6
2,9 g Kaliumcarbonat und 98 ml Nonan werden bei - 10 C gerührt und gleichzeitig mit 4,0 g 3,13ss-Dibutylgona- 1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 35 ml Toluol und 2,9 g Perbenzoesäure in 35 ml Toluol während 15 Minuten behandelt.
Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsteilnehmer wird das Rühren weitere 90 Minuten bei - 10oC fortgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und das Filtrat in einen Scheidetrichter mit 75 ml Äther gewaschen. Der Extrakt wird viermal mit je 125 ml 5 %igem Natriumhydroxyd, mit Wasser, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der Extrakt wird filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält einen Rückstand, welcher in siedendem Hexan, das etwas Benzol enthält, heiss filtriert wird. Das Filtrat wird konzentriert und stehen gelassen. Es liefert nach dem Filtrieren feine Kristalle von 3,13(3-Dibutyl- 8,9-epoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on.
1,0 g dieses Epoxyds in 25 ml Butanol von 70C wird tropfenweise mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure behandelt.
Erwärmen und Kratzen leitet die Kristallisation ein. Die Lösung wird abkühlen gelassen und der Feststoff filtriert. Man erhält als kristallines Pulver 3,13ss-Dibutylgona-1,3,5(10),6,8- pentaen-17-on.
Eine zweite Fraktion wird aus der obigen Mutterlauge filtriert und ergibt 3,13 (3-Dibutylgona- 1 ,3,5(10),8, 14-pentaen- 17-on.
In ähnlicher Weise wird 8,9-Epoxy-13(3-methyl-3propylgona-1,3,5(10)-trien-17-on hergestellt und in 13 (3-Methyl-3-propylgona- 1 ,3,5(10),6,8-pentaen-17-on und 13 (3-Methyl-3-propylgona- 1,3,5(10),8,14-pentaen- 17-on übergeführt.
Beispiel 7
28,0 g 3-Methoxy-13B-methylgona-1,3,5(10),8- tetraen-17-on in 550 ml Benzol und 150 ml Hexan werden mit 28,0 g Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird bei 0OC gerührt. Dann werden 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure in 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei 0OC gerührt und dann 500 ml 5 %ige Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt, worauf es sich auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Gemisch wird abgetrennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und gut mit 5 %iger Natriumhydro xydlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das erhaltene Öl wird mit Äther gekocht und dann beiseite gestellt, damit die Kristallisation beendet wird. Man erhält nach dem Filtrieren weisse Kristalle des leicht unreinen 8,9-Epoxy-3 methoxy- 13 (3-methylgona- 1,3,5(10)-trien-17-on (24,5 g),
Schmelzpunkt 132-1360C. Infrarotspektrum: 1745.
1,0 g des obigen Epoxyds in 10 ml warmem Methanol wird mit 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt, das Reaktionsgemisch schnell gerührt und ungefähr eine Stunde auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Kratzen des Gefäs ses mit einem Glasstab liefert nach dem Filtrieren feine Nadeln von 3-Methoxy- 13 ss-methylgona- 1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on (0,48 g), Schmelzpunkt 170-175 C. Die Infrarot- und Ultra violettspektren dieses Produktes sind mit denjenigen der glei chen in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch. Eine zweite Fraktion von 0,27 g wird dann filtriert, Schmelzpunkt 95-100oC; Infrarot- und Ultraviolettspektren sind mit denen eines Musters von 3-Methoxy-13B-methylgona-1,3,5(10),8,14- pentaen- 1 7-on identisch.
Beispiel 8
24,0 g 13ss-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8- tetraen-17-on in 500 ml Benzol und 140 ml Hexan werden mit 24,0 g Kaliumcarbonat behandelt und bei 0OC gerührt. Während 5 Minuten gibt man dann 16,0 g m-Chlorperbenzoesäure zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten bei 0OC gerührt, 500 ml 5 %ige Kaliumcarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt, worauf es auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen wird. Das Gemisch wird abgetrennt und die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und gut mit 5isiger Natronlauge, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Das erhaltene Öl wird mit Äther gekocht und dann beiseite gestellt, damit die Kristallisation vollständig wird. Man erhält nach dem Filtrieren 15,0 g weisse Kristalle von 8,9-Epoxy-1313-äthyl-3-methoxygona- 1,3,5(10)- trien-17-on, Schmelzpunkt 120-1250C, dessen Infrarot- und Ultraviolettspektren mit denen des in Beispiel 4 beschriebenen Musters identisch sind.
1,0 g des obigen Epoxyds in 10 ml warmem Methanol wird mit 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird schnell gerührt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Gefäss wird mit einem Glasstab gekratzt und man erhält nach dem Filtrieren feine Nadeln von 13 ss-Äthyl-3-methoxygona- 1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on. Eine zweite Fraktion wird filtriert und liefert 13ss-Äthyl-3-methoxy- gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on.
Beispiel 9
Unter Verwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Vorgehens werden die folgenden 13-Alkyl gona-1,3,5(10),8-tetraen-17-one (I) zu den entsprechenden 13-Alkyl-8,9-epoxygona-1,3,5(10)-trien- 17-onen (in) oxydiert, die durch Mineralsäurebehandlung zu den in der nachfolgenden Liste angegebenen isomeren Mischungen umgewandelt werden, die aus einem 13-Alkylgona-1,3,5(10),6,8-pen- taen-17-on (III) und einem 13-Alkylgona-1,3.5(10),8,14- pentaen-17-on (IV) bestehen.
Vorprodukt (11 Ausgangsepoxyd (II) Produkte (II1, IV) 3-Hydroxy- 13(3-methylgona- 8,9-Epoxy-3-hydroxy- 13ss- 3-Hydroxy- 13 ss-methylgona- 1,3,5( 10),8-tetraen-17-on methylgona-1,3,5(10)- 3,5(10)6,8-pentaen- 17-on trien-17-on und 3-Hydroxy-13ss-methyl- gona-1,3,5(10),8,14 pentaen-17-on 13ss-Äthyl-'-hydroxygona- 8,9-Epoxy- 13 ss-äthyl-2- 13ss-Äthyl-2-hydroxygona- 1,3,5( 10),8-tetraen-17-on hydroxygona- 1,3,5(10)- 1,3,5(10),6,8-pentaen- 17-on trien-17-on und 13ss-Äthyl-2-hydroxy- gona-1,3,5(10),14-pentaen
17-on 3-Hydroxy- 13ss-methylgona- 8,
9-Epoxy-3-hydroxy- 13ss- 3-Hydroxy- 13ss-methylgona- 1,3,5(10),8-tetraen-17-on methylgona-1,3,5(10)- 1,3,5(10),6,8-pentaen-17 (Acetat) trien-17-on (Acetat) on (Acetat) und 3-Hydroxy 13ss-methylgona-1,3,5(10),-
8,14-pentaen-17-on (Acetat) 1-Hydroxy- 13 (3-methyl- 8,9-Epoxy-1-hydroxy- 13P- 1-Hydroxy- 13(3-methylgona- gona-1,3.5(10),8-tetraen- methylgona-1,3,5(10)- 1,3,5( 10),6,8-pentaen- 17- 17-on (Butyrat) trien-17-on (Butyrat) on (Butyrat) und 1-Hydroxy <RTI
Beispiel 11
1,6 g eines Gemisches von dl-3-Methoxy-13-methyl gona- 1,3,5(10),6,8-pentaen-17B-ol und dl-3-Methoxy 13-methylgona-1,2,5(10),8,14-pentaen-17ss-ol in 100 ml Aceton und festes Natriumsulfat werden gerührt und 8n Chromsäure tropfenweise zugegeben, bis eine permanente rote Farbe erhalten wird. Das überschüssige Oxydationsmittel wird durch Zugabe von Isopropanol zerstört, und man erhält eine grüne Lösung. Wasser wird zugesetzt und das Gemisch mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene orangefarbene Feststoff mit 95 %igem Äthanol verrieben und filtriert.
Man erhält 0,64 g Rohprodukt, welches in Benzol durch eine Säule von mit 10%indem Silbernitrat imprägnierter Tonerde (neutral, Grad 1) geleitet wird, wobei mit Benzol eluiert wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wird durch abs. Äthanol durch Kochen verdrängt. Nach Stehenlassen setzt sich als farblose Prismen dl-3-Methoxy-13 methylgona- 1 ,3,5(10),6,8-pentaen-17-on ab, Schmelzpunkt 190-192 C; Infrarotspektrum: 1740; Ultraviolettspektrum: 230, 267, 277, 288, 321, 336 (49 500, 4700, 5250, 3550, 1900, 2380).
Analyse für C,9H20O2
C H Berechnet 81,39% 7,19% Gefunden 81,72% 6,860/c
Beispiel 12 a) 50,0 g dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8- tetraen-17B-ol, 600 ml Benzol und 150 ml Hexan werden in einem Eisbad gekühlt. 50,0 g Kaliumcarbonat und 40,0 g m Chlorperbenzoesäure werden zugesetzt, und die Lösung 6 Minuten gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 600 ml 5 %igem Kaliumcarbonat schnell unterbrochen. Dann wird einige Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird mit Äthylacetat verdünnt, mit 5 %iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum lässt man den Rückstand in Äther stehen und erhält dl-8,9-Epoxy-3-meth oxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17(3-ol, Schmelzpunkt 130 1340C; Infrarotspektrum: 3360; Ultraviolettspektrum: 235 (10 700).
b) 1,82 g dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona- 1,3,- 5(10)-trien-17-on werden mit 100 ml Methan gerührt, über 2,0 g überschüssiges Natriumborhydrid in kleinen Anteilen in 2 Stunden und anschliessend Wasser zugegeben, um einen weissen kristallinen Feststoff vollständig niederzuschlagen, der filtriert und getrocknet wird. Man erhält 1,64 g dl-8,9-Epoxy-3-methoxy- 13-äthylgona- 1,3,5(10)- trien-17ss-ol, Schmelzpunkt 164-167 C; Infrarotspektrum: 3420; Ultraviolettspektrum 235 (13 000).
Analyse für C20H2603
C H Berechnet 76,40% 8,34% Gefunden 76,13% 8,08% c) 9,2 g dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5- (10)-trien-17ss-ol in 75 ml siedendem Methanol werden mit 15 ml 18 %iger Salzsäure behandelt. Das Kochen wird 5 Minuten fortgesetzt, dann die Lösung gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird in Äther extrahiert und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird das erhaltene Öl in 200 ml Aceton tropfenweise unter Rühren mit 8n Chromsäure behandelt, bis eine permanente rote Farbe die Beendigung der Reaktion anzeigt.
Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und darauf der überschüssige Oxydant durch Zugabe von 30 ml Isopropanol zersetzt. Dann gibt man 1 Liter Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit Äther. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 95 %igem Äthanol verrieben und bei 10 < stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Man erhält als roten kristallinen Feststoff 1,60 g Rohprodukt, welches in Benzol durch eine Säule von mit 10%igem Silbernitrat imprägnierter Tonerde (natürlich, Grad 1) geleitet wird.
Das Benzol wird im Vakuum verdampft, und es verbleibt ein Rückstand, der in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt und durch Filterhilfe filtriert wird. Das Methylenchlorid wird durch absoluten Äthanol durch Kochen verdrängt. Die abgekühlte Lösung wird bis zur vollständigen Kristallisation stehen gelassen, und man erhält 1,11 g dl-3 Methoxy- 13-äthylgona- 1,3,5(1 0),6,8-pentaen- 17-on, Schmelzpunkt 179-180 C. Infrarotspektrum: 1735; Ultraviolettspektrum: 230, 267, 277, 288, 320, 336 (59 200, 4750, 5000, 3420, 1820, 2300).
Analyse für C20H2202
C H Berechnet 81,60% 7,53% Gefunden 81,28% 7,70%
Beispiel 13 a) 60,0 g d-(- )-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),- 8-tetraen-17(3-ol in 1,2 Liter Benzol und 200 ml Hexan werden unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und dann 50,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 43,0 g m-Chlorbenzoesäure zugesetzt. Nach Rühren bei niedriger Temperatur während 15 Minuten oder bis die gesamte Persäure verbraucht ist, wird das Eisbad entfernt und das Rühren 45 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 Liter 5 %igem Kaliumcarbonat unterbrochen und der erhaltene weisse kristalline Feststoff filtriert und getrocknet. Man erhält 46,0 g Rohprodukt.
Die organische Schicht wird nach Waschen, Trocknen über Na2SO4 und Filtrieren im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und ergibt ein Öl, das mit Benzol verrieben wird. Man erhält 11,5 g weiteres Rohprodukt, von dem ein Muster aus Benzol umkristallisiert wird und als weissen kristallinen Feststoff d-3 -Methoxy- 13 -methylgona- 1,3,5(10),9(1 1)-tetraen-8, 17(3-diol ergibt.
Schmelzpunkt 134-136"C. [ct]25 - 22" (c = 1 in Dioxan); Infrarotspektrum: 3340; Ultraviolettspektrum: 258 (16 450).
Analyse für C19H2403
C H Berechnet 75,97% 8,07% Gefunden 75,93% 8,19% b) 2,0 g d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),9- (11)-tetraen-8,17(3-diol in 30 ml siedendem Methanol werden mit 7 ml 10%iger Salzsäure behandelt. Das Kochen wird 10 Minuten fortgesetzt, die Lösung gekühlt und 100 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und darauf über Na2SO4 getrocknet. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und liefert ein Öl, das mit Isopropanol verrieben wird, um die Kristallisation einzuleiten.
Man erhält als schmutzigweissen Feststoff 0,72 g d-3-Methoxy-1 3-methylgona- 1,3,5( 10),6,8-pentaen- 17B-ol und d-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),- 8,14-pentaen-17ss-ol.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 0,72 g d-3-Methoxy- 13-methylgona- 1,3,5(10),6,8-pentaen-17ss-ol und d-3-Methoxy- 1 3-methyl- gona-1,3.5(10),8,14-pentaen-170-ol in 50 ml Aceton wird tropfenweise und unter Rühren mit 8n Chromsäure behandelt.
bis eine permanente rötliche Farbe anzeigt, dass ein Überschuss an Oxydationsmittel vorhanden ist. Das überschüssige Oxydationsmittel wird durch Zugabe von 10 ml Isopropanol und 150 ml Wasser zersetzt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird das orangefarbene Öl mit Methanol verrieben und filtriert. Man erhält als orangefarbene Plättchen 0,'0 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 190-1940C. Ein Muster desselben in Benzol wird durch eine Säule von mit 106- cigem Silbernitrat imprägnierter Tonerde (neutral, Grad 1) geleitet.
Nach Entfernen des Benzols in Vakuum und Behandeln des Rückstandes in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle, Filtrieren durch eine Filterhilfe und Verdrängen des Methylenchlorids mit Isopropanol unter Kochen erhält man nach Stehen als weisse Nadeln d-3-Methoxy-13-methyl gona-1,3.5(10),6,8-pentaen-17-on.
Schmelzpunkt 197-199 C; [a]D = +64 (c = 1 in Chloroform). Infrarotspektrum: 1725.
Beispiel 15 a) 30.0 g dl-3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8- tetraen-17-on in 500 ml Benzol und 100 ml Hexan werden in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 30,0 g Kaliumcarbonat und 21.6 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Das Eisbad wird entfernt, die Mischung zwei weitere Stunden bei Zimmertemperatur gerührl und dann 1 Liter 5 Ringes Kaliumcarbonat zugesetzt. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Schicht mit 5 C ciger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natri umehloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt ein gelbes Öl. das in Äther stehen gelassen wird, bis die Kristallisation beendet ist. Es fallen 20,0 g dl-8-Hydroxy-3 methoxy- 13-methylgona-1,3,5(10),9( 1 1)-tetraen-17-on als weisser kristalliner Feststoff an, Schmelzpunkt 144-147 < . Ein analytisches Muster (aus Äther) hat einen Schmelzpunkt von 148-150oC; Infrarotspektrum 3450, 1740.
Ultraviolettspektrum: 259 (17 400).
Analyse für ClsH2203
C H Berechnet 76.48% 7,43% Gefunden 76.586,tc 7,396,te b) 20,0 g dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1.3,- 5(10),9(11)-tetraen-17-on in siedendem Methanol werden mit 20 ml 10Sciger Salzsäure behandelt. Nach einstündigem Rühren wird der schmutzigweisse kristalline Feststoff filtriert und liefert 15,2 g Rohprodukt, das mit Äther verrieben wird. Nach Filtrieren und anschliessendem Verreiben mit Tetrahydrofuran und nochmaligem Filtrieren erhält man 6,70 g nahezu reines Produkt als weissen kristallinen Feststoff, welcher in siedendem Tetrahydrofuran mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch eine Filterhilfe filtriert wird, worauf man das Lösungsmittel durch Isopropanol verdrängt.
Nach dem Stehen setzt sich als leuchtende Plättchen dl-3-Methoxy-13-methylgona1.3,5(10),6,8-pentaen-17-on ab, Schmelzpunkt 188-190 < ; Infrarotspektrum: 1730.
Beispiel 16 a) 5,0 g dl-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1.3.5- (10)-trien-17-on in 100 ml Chloroform werden mit 3,0 g Benzoesäure behandelt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 Stunden wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther-Äthylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum lässt man das erhaltene gelbe Öl in Äther kristallisieren und erhält 3,0 g dl-8-Hydroxy-3-methoxy- 13-äthylgona- 1,3,5(10),9(11)tetraen-17-on, Schmelzpunkt 116-121 < ; Infrarotspektrum: 3450, 1725; Ultraviolettspektrum: 258 (17 600).
Analyse für C20H24O3
C H Berechnet 76,69% 7,74'7c Gefunden 76,89% 7,476Ss b) 0,61 g dl-8-Hydroxy-3-methoxy- 1 3-äthylgona- 1.3,5- (10),9(11)-tetraen-17-on in 10 ml heissem Methanol werden mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Einige Tropfen Äther werden zugegeben, wenn sich die Lösung abkühlt. um Trübung zu entfernen. Die erhaltenen Prismen werden filtriert und liefern 0,27 g dl-3-Methoxy- 1 3-äthylgona- 1,3,5(10),6,8pentaen-17-on, Schmelzpunkt 160-1650C. Eine zweite Fraktion zeigt, dass es 0,21 g dl-3-Methoxy-13-äthylgona 1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on sind, Schmelzpunkt 90-95OC.
Beispiel 17
Unter Verwendung des allgemeinen Vorgehens, wie es in den Beispielen 10b) und 12c) beschrieben ist, werden die folgenden 17-substituierten 13-Alkylgona- 1,3,5(10),8- tetraene (A) zu den entsprechenden 17-substituierten 13 Alkyl-8,9-epoxygona-1,3,5(10)-trienen (B) oxydiert, welche dann durch Behandlung mit Mineralsäure zu den in der nachstehenden Liste aufgeführten isomeren Mischungen umgewandelt werden, die aus einem 17-substituierten 13-Alkylgona1,3,5(10),6,8-pentaen (C) und einem 17-substituierten 13 Alkylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen (D) bestehen.
Vorprodukt (A) Ausgangsepoxyd (B) Produkte (C), (D) 3-Hydroxy-l 3B-methylgona- 1,3,5(10), 8,9-Epoxy-3-hydroxy-13ss-methylgona- 3-Hydroxy- 13 (3-methylgona- 1 ,3,5( 10),6.8- 8-tetraen-17-ol 1,3,5(10)-trien-17-ol pentaen-17-ol und 3-Hydroxy-13ss- methylgona- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17-ol 13(3-Äthyl-2-hydroxygona-1 .3,5(10),5,9-Epoxy-12ss-äthyl-2-hydroxygona- 13 ss- thyl-2-hydroxygona-1,3,5(10),6,8- 8-tetraen- 1 7-ol 1,3,5(1 0)-trien- 17-ol pentaen-17-ol und 13ss-Äthyl-2-hydroxy- gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-ol 3,17-Diacetoxy- 13ss-methylgona- 3,17-Diacetoxy-8,9-epoxy- 13ss- 3,17-Diacetoxy- 13P-methylgona-1,3,5(10),- 1,3,5(10),
8-tetraen methylgona- 1,3,5(1 0)-trien 6,8-pentaen und 3,17-Diacetoxy-13ss- methylgona- 1,3,5(10),8,14-pentaen
Vorprodukt (A) Ausgangsepoxyd (B) Produkte (C). (D) l,17-Dibutyroyloxy- 13ss-methylgona- 1, 17-Dibutyroyloxy-8,9-epoxy- 1, 17-Dibutyroyloxy- 13 (3-methylgona- 1,3,- 1,3,5(10),8-tetraen 1313-methylgona-1,3,5(10)-trien 5(10),6,8-pentaen und 1, 17-Dibutyroyl- oxy-13 (3-methylgona- 1,3,5(10),8, 14-pen- taen 3,17-Dimethoxy- 13ss-methylgona- 3,17-Dimethoxy-8,9-epoxy- 3,17-Dimethoxy-13B-methylgona-1,3,5- 1,3,5(10),8-tetraen 13 ss-methylgona- 1,3,5(10)-trien (10),6,8-pentaen und 3,17-Dimethoxy 13(3-methylgona-1,3,5(10),8,14-pentaen 3,
17-Ditetrahydropyranyloxy- 3,17-Dietrahydropyranyloxy-8,9- 13 ss-Methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen- 13 (3-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen epoxy-13 B-methylgona-l ,3,5(10)-trien 3, 17-diol und 13ss-Methylgona-
1,3,5(10),8,14-pentaen-3,17-diol 13 (3-Methyl-3-cyclopentyloxygona- 8,9-Epoxy-13 (3-methyl-3-cyclopen- 13ss-Methyl-3-cyclopentyloxygona- 1,3,5- 1,3,5(10),8-tetraen-17B-ol tyloxygona- 1,3,5(10)-trien-17B-ol (10),6,8-pentaen-17ss-ol und 13 ss-Methyl-
3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10),8,14- pentaen-17ssol
Beispiel 18 dl-8,9-Epoxy-3-methoxy- 13-äthylgona- 1,3,5(10)
trien-17-on wird nach dem Verfahren von Beispiel 16a) zum dl-8-Hydroxy-3-methoxy- 13-äthylgona-1,3,5(10),9(11)tetraen-17-on umgelagert, wobei anstelle von Benzoesäure stöchiometrisch äquivalente Mengen einer der folgenden milden organischen Carbonsäuren verwendet werden: m-Chlorbenzoesäure, Brenzschleimsäure, 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 2,4-Dinitrobenzoesäure. Man erhält praktisch die gleichen Ergebnisse.
Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 13a), 15a) und 16a) werden verwendet, um entweder die 1,3,5(10),8 Tetraene (A) oder die 8,9-Epoxysteroide (B) von Beispiel 17 zu den folgenden 8-Hydroxy-9(11)-Umlagerungsprodukten.
(Ba): Im Falle von Ausgangsmaterialien mit desaktivierender Substituenten, wie 3-Acetoxy, im A-Ring des Ausgangsmaterials werden die besten Ergebnisse mit den stärkeren milden organischen Carbonsäuren, wie sie oben erwähnt werden, erhalten, insbesondere mit 2,4-Dinitrobenzoesäure):
13ss-Methylgona- 1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,8-diol- 17-on
13 ss-Äthylgona- 1,3,5 (10),9(11)-tetraen-2,8-diol- 17-on
3-Acetoxy- 13ss-methylgona- 1,3,5(10),- 9(1 1)-tetraen-8-ol-17-on
1-Butyroyloxy- 13ss-methylgona- 1,3,5(10), 9(1 1)-tetraen-8-ol-17-on
13ss-Äthyl-3-propionyloxygona- 1,3,5(10),- 9(1 1)-tetraen-8-ol-17-on
13B-Methylgona-1,3,5(10),9(1 l)-tetraen-3,8, 17-triol
13(3-Äthylgona-1,3,5(10),9(1 l)-tetraen-2,8, 17-triol
3, 17-Diacetoxy- 13 (3-methylgona- 1,3,5(10),- 9(11)-tetraen-8-ol
1,17-Dibutyroyloxy-13ss-methylgona- 1,3,5(10),- 9(11)-tetraen-8-ol 3, 17-Dimethoxy- 1 3(3-methylgona- 1,3,5(10),- 9(11)-tetraen-8-ol und 3, 17-Ditetrahydropyranyloxy-13(3-methylgona- 1,3,5(10),9(11)
-tetraen-8-ol
13 ss-Äthyl-3-cyclopentyloxy-8-hydroxygona-
1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on und
13 (3-Methyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10),- 9(11)-tetraen-8,17B-diol
Durch Erhitzen dieser Verbindungen mit Säure unter den oben beschriebenen Bedingungen erhält man die entsprechenden Produkte (C) und (D).
Beispiel 19
17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-13ss-methylgona-1,3,- 5(10),8-tetraen wird gemäss dem im Beispiel 12a) beschriebenen Vorgehen mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt und liefert 8,9-Epoxy-17,17-äthylendioxy-3- methoxy- 13 (3-methylgona- 1,3,5(1 0)-trien, das gemäss dem Vorgehen von Beispiel 16a) mit Benzoesäure behandelt wird und 17,1 7-Äthylendioxy-8-hydroxy-3-methoxy- 13(3- methylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen ergibt, das gemäss dem Vorgehen von Beispiel 22 mit Salzsäure behandelt wird und 3-Methoxy-13(3-methylgona-1,3,5(10),6,8- pentaen- 17-on und 3-Methoxy- 13(3-methylgona- 1,3,5(10),- 8,14-pentaen-17-on ergibt.
8,9-Epoxy-17, 17-äthylendioxy-3-methoxy-13B-methyl- gona-1,3,5(10)-trien wird gemäss dem Vorgehen von Beispiel 16b) mit Salzsäure behandelt und liefert 3-Methoxy-13 ss-methylgona- 1,3,5(10),8, 14-pentaen- 17-on und 3-Methoxy-13(3-methylgona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on.