Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2-Chlordexamethasons der Formel
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Dieses Derivat des Dexamethasons, das J 1,4-2-Chlor-9a- fluor-16a -methyl-1 lss, 17a,2 1 -trihydroxy-3,20 -dioxo-pregna- dien, besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist es eine antiinflammatorische Wirkung im Fremdkörpergranulomtest an der Ratte ab Dosen von 0,03 mg/kg bei peroraler Verabreichung auf was etwa einem Drittel der entsprechenden Wirkungsintensität beim Dexamethason entspricht.
Zur Erzielung einer signifikanten Nebennieren-Hemmung werden jedoch im Vergleich zu Dexamethason etwa 30mal höhere Dosen benötigt. Durch die Einführung von Chlor in 2-Stellung des Dexamethasons wird somit die unerwünschte Nebennieren-Hemmung sehr stark zurückgedrängt. Die neue Verbindung kann jedoch auch als Zwischenprodukt zur Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Präparate verwendet werden.
Die genannte neue Verbindung kann auch als Tierfutterzusatzmittel verwendet werden.
Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung kann nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Das Verfahren des vorliegenden Patentes ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R2 eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Fluorwasserstoff oder einem Derivat von Fluorwasserstoff, das zur Bildung des 9a,11ss-Fluorhydrins befähigt ist, behandelt und in erhaltenen Verbindungen mit geschützter Hydroxygruppe R2 diese in eine freie Hydroxygruppe überführt.
Eine geschützte Hydroxygruppe ist insbesondere eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe. Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine solche, die sich von einfachen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure ableitet, vorzugsweise auch halogenierten Derivaten derselben, in erster Linie Trifluoressigsäure, welche Estergruppen sich am Schluss der verfahrensgemässen Reaktion leicht durch Verseifung entfernen lassen.
Die verfahrensgemässe Öffnung des 9ss,11ss-Oxidosteroids kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Man verwendet z. B. wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die sich von der Fluorwasserstoffsäure ableiten und die befähigt sind, das 9ss,11ss-Fluorhydrin auszubilden, z. B. Salze der Fluorwasserstoffsäure mit einer tertiären organischen Base wie z. B. Pyridin oder die Addukte von Fluorwasserstoffsäure an Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren, insbesondere das Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff.
Die Entfernung von Schutzgruppen in der 21-Stellung geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. So werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen durch basische oder saure Hydrolyse in freie Hydroxygruppen übergeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So werden z. B. die obigen Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt, dass man das bekannte 16a-Methylprednisolon oder ein Derivat desselben mit geschützter 21-Hydroxygruppe mit Chlor und anschliessend mit einem dehydrohalogenierenden Mittel behandelt, in an sich bekannter Weise die 1 lss-Hydroxygruppe unter Ausbildung einer Doppelbindung abspaltet, an die 9,11 -Doppelbindung unterbromige Säure anlagert und aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandeln mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet. Wenn erwünscht, können nach diesen Behandlungen etwa vorhandene freie Hydroxygruppen geschützt, z. B. verestert werden.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbare neue Verbindung kann zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin, verwendet werden. Als pharmazeutisches Trägermaterial verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, perenterale oder tropische geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.
Gegegenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celciusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 32,4 g A 1,4-2-chlor-16a-methyl-1 lss,17a -dihydro-21 - acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 165 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man eine Auflösung von 17,1 g N-Brom-succinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20-25 zufliessen. Die bräunliche Reaktionslösung wird sodann auf -12 bis 130 gekühlt.
Anschliessend leitet man unter andauernder und successive verstärkter Kühlung bei -12 bis schliesslich -20" im Verlauf von 50-70 Minuten im mässigen Strom Schwefeldioxyd ein, bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen lässt; das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15-20 Minuten lang fortgesetzt. Nach Absetzen der Kühlung lässt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem Tempo innerhalb von 1'/2-2 Stunden total 2250 ml Wasser zutropfen, wobei unter allmählichem Temperaturanstieg auf 20-25 das Reaktionsprodukt aus der vorübergehend sich aufklärenden Lösung langsam auskristallisiert.
Das Produkt wird abgenutscht, mit 1000 ml Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 50-60 getrocknet. Das Produkt ist das 1,4,9 < 11) -2-Chlor-1 6a -methyl-17a -hydroxy-21 -acetoxy 3 ,20-dioxo-pregnatrien.
Zu einer Lösung von 5,00 g 1s4ç9(1i) -2-Chlor-16a- methyl-1 7a -hydroxy-2 1 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnatrien in 60 ml absolutem Dioxan und 7,5 ml 0,5n Perchlorsäure werden unter Lichtausschluss und Rühren bei 18-20 innert
15 Minuten 2,34 g N-Bromacetamid in 40 ml absolutem Dioxan zugetropft und anschliessend 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann werden innert 10 Minuten 15 ml 10%ige Natriumthiosulfatlösung (Entfärbung) und anschliessend innert 15 Minuten 100 ml Wasser bei 18-20 zugetropft. Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei etwa 20 wird das rötliche Gemisch eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Bei etwa 10 werden innert 30 Minuten 400 ml Wasser zugetropft, worauf die ausgefallene Substanz abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft wird.
Der gelbe Schaum liefert nach Bespritzen mit Äther und Umlösen aus einem Methylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch d 1,4 2 -Chlor-16a -methyl-9ss, 11ss -oxido-3,20-dioxo-17a,21 -dihy- droxy-pregnadien.
1,80 g a ts4-2-Chlor-16a-methyl-9ss -1 lss -oxido-3,20-di oxo-17a-21-dihydroxy-pregnadien werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufgiessen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschliessend 2mal mit Chloroform extrahiert. Die orga nischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünn ter Schwefelsäure/Eis, Wasser, gesättigter Natriumhydrogen carbonatlösung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende gelbliche Öl (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Äther 21-Acetat des genannten Ausgangsstoffes.
b) 2,62 g des gemäss Abschnitt a) erhaltenen 21-Acetats werden in ein Polyäthylengefäss zu 60 ml Harnstoff-Fluorwasserstoff-Addukt (1:1,325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluss mit einem Teflonmagnetrührer bei 3" (+ 10) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700 g Eis und 200 ml conc. Ammoniak gegossen und anschliessend mit Eisessig auf pH 7 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen, in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden Kristalle werden in einem Toluol-Essigester-(4: 1)-Gemisch durch 120 g Silicagel filtriert.
Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylenchlorid heiss gelöst, worauf nach Einengen bei Normaldruck und Zugabe von wenig Äther ts4-2-Chlor-9a -fluor-16a -methyl-3,20-dioxo-1 lss, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadien vom F. (202 ) 204 resultieren.
Beispiel 2
9,4 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen d 4-9a -Fluor-2 chlor-1 6a -methyl-1 1ss, 17a -dihydroxy-2 1 -acetoxy-3 ,20-di- oxo-pregnadiens werden in 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden mit Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1 bis 3 ab und lässt innerhalb von 15-30 Minuten eine Auflösung von 1,7 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1-3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1 : 1 als Laufmittel.
Nach einer Verseifungsdauer von 10-15 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. Nun wird das Reaktionsgemisch auf 2 Liter Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigester, wobei man das g 1ç4-9a -Fluor-2- chlor-16a -methyl-1 lss,17a -21 -trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien erhält.