CH556321A - Verfahren zur herstellung von benzylaminen. - Google Patents

Description

  
 



  kein weiterer   Chlorwasserstoff    entwickelt, langsam unter Rühren in einen Brei von 2 kg Eis und Wasser laufen, trennt die organische Schicht ab, wäscht dreimal mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und nochmals mit Wasser, trocknet die Hexanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, streift das Hexan bei vermindertem Druck ab und gewinnt das reine 1-Chlor-1-cumyl äthylen durch Fraktionieren bei 1 mm Druck.



     B. p-(l-Chlorvinyl)-cr p-(1 -Chlorvinyl),a-dimethylbenzylamin   
Man gibt 90,3 g (0,5 Mol)   1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen    in einen mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer ausgestatteten 1-l-Dreihalskolben, fügt 200 ml wasserfreies Methylenchlorid hinzu, setzt den Kolben in ein Kältebad und rührt, bis die Temperatur auf   0     gefallen ist. An diesem Punkt werden 13,3 g (0,10 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und darauf 2 g (0,015 Mol) tert.-Butylbromid zugesetzt.



  Aus dem Trichter wird unter Rühren im Verlaufe von 45 bis 60 Min. eine Lösung von Stickstofftrichlorid (0,5 Mol in etwa   150    ml Methylenchlorid) unter die Oberfläche der Mischung eingeführt. Nachdem der Prozess vollständig abgelaufen ist, gibt man die Mischung unter Rühren in Eis-Wasser, macht danach mit Natriumhydroxid stark alkalisch, trennt die Methylenchloridschicht ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid und schüttelt den Extrakt nun mit 100 ml 2,5n Salzsäure. Aus der Lösungsmittelphase wird nicht umgesetztes   1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen    durch fraktionierte Destillation gewonnen; die wässrige Phase wird wiederum stark alkalisch gemacht und das Amin durch Extraktion und Vakuumdestillation gewonnen. Der Vorgang wird wiederholt, bis genügend Material vorliegt.



  C. 4-Äthinyl-a,a-dimethylbenzylamin
Man gibt das Produkt von B (19,6 g, 0,1 Mol) zu einer Lösung von 8 g (0,14 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml ab    solutem Äthanol hinzu, rückfiussbehandelt 24 Std., giesst    dann in Eis-Wasser, extrahiert das organische Material mit Benzol, wäscht den Extrakt mit 2,5n Salzsäure und Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat, worauf die Destillation bei vermindertem Druck das reine Acetylen liefert.



  D.   Kupfer(I)-4-äthinyl-a,a-dimethylbenzylamin   
Man stellt durch Einleiten von Ammoniak in eine entlüftete Suspension von 9,5 g (0,05 Mol) Kupfer(I)-jodid in Wasser eine Lösung von Diamminkupfer(I)-jodid her gibt zu dem Kupferkomplex unter Rühren das Produkt von C (8,0 g, 0,05 Mol; gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran) hinzu, filtriert die gelbe Ausfällung von   Kupfer(I)-4-äthinyl-    a,a-dimethylbenzylamin ab und trocknet unter einem Stickstoffstrom bei   50     C.



  E.   4 -(a -Aminoisopropyl)-tolan   
Man gibt das Produkt von D (8,9 g, 0,04 Mol) zu einer Lösung von 8,2 g (0,04 Mol) Jodbenzol in 100 ml wasserfreiem Pyridin hinzu,   rückflussbehandelt    die Mischung
10 Std. unter trockenem Stickstoff, giesst dann in 300 ml Wasser, streift das Pyridin als Wasser-Azeotrop durch Destillation durch eine Kolonne ab, extrahiert den Kolbenrückstand mit Chloroform, das genügend Essigsäure zur Zerstörung jeglichen blauen Kupfer-Amin-Komplexes enthält, und erhält durch Entfärben mit Kohlenstoff und Umkristallisieren aus Methanol in Gegenwart von genügend Natriumhydroxid, um Alkalität aufrechtzuerhalten, reines 4 (a   -Aminoisopropyl) -tolan.   



  F.   (2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloräthyl)  <  .a -dimethylbenzyl-    aminhydrochlorid
Man löst das Produkt von E (7,06 g, 0,03 Mol) in 50 ml ist und R und R1 jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren 2'-Phenyl   1', 1' 2,2'    -tetrafluoräthylbenzylamin -Verbindungen eignen sich zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzarrhythmie.



  Man kann sie hierzu in Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg pro Tag verabreichen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, substituiertes   1,2-Diphenyl-1,1,2,2-tetrachloräthan    mit einem Metallfluorid in wasserfreiem Fluorwasserstoff umsetzt.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen, nämlich entsprechend substituierte 1,2-Diphenyl-1,1,2,2-tetrachloräthane, können aus den entsprechenden Tolanen hergestellt werden. So z. B. wird das substituierte Tolan gewöhnlich nach den folgenden zwei Methoden aufgebaut:
A. Man überführt 4-Isopropylacetophenon durch Umsetzen mit Phosphorpentachlorid in   1 -Chlor-1 -cumyläthylen.   



  Diese Verbindung wird unter Katalyse mit wasserfreiem Aluminiumchlorid und tert.-Butylbromid mittels Stickstofftrichlorid zu   p-( 1 -Chlorvinyl)      -a,a    -dimethylbenzylamin aminiert. Die Dehydrohalogenierung mit äthanolischem Kaliumhydroxid liefert   4-Äthinyl-a ,a dimethylbenzylamin,    das man in das Kupferderivat überführt und mit Jodbenzol in unter Rückfluss stehendem, trockenem Pyridin zur Bildung von 4-(a-Aminoisopropyl)-tolan kondensiert. Das 2-(a-Aminomethyl)-tolan kann in der gleichen Weise durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt werden.



   B.   a,a-Dimethylbenzylamin    wird   trifluoracyliert    und in das 4-Nitro-Derivat übergeführt, das man zum Amin reduziert und über das Diazoniumjodid in die 4-Jod-Verbindung umwandelt. Die Entacylierung und Kondensierung mit Kupferphenylacetylid liefert das 4-(a -Aminoisopropyl) -tolan.



  Durch Umsetzen von 2-Jodbenzylamin in der vorstehenden Weise ist das   2-(a-Aminomethyl) -tolan    erhältlich.



   Nun wird das Aminotolan, wie Hydrochlorid, gewöhnlich bei niederer Temperatur in Chloroform zu dem Tetrachlorid chloriert und hierauf erfindungsgemäss in das Tetrafluorid umgewandelt.



   Beispiel 1
4-(2'-Phenyl-1',1',2',2'   -tetrafluoräthyl)-    a,a -dimethyl-benzylamin A.   1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen   
Man gibt 162 g (1,0 Mol) 4-Isopropylacetophenon allmählich unter kräftigem Rühren zu einer kalten Suspension von 208 g (1,0 Mol) Phosphorpentachlorid in 1500 ml Hexan hinzu, lässt die Reaktionsmischung, nachdem sich
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel
EMI1.1     
 worin X
EMI1.2     
 in 2-Stellung oder
EMI1.3     
 in 4-Stellung   Chloroform, kühlt auf   0     C, leitet trockenen Chlorwasserstoff ein, bis ein Überschuss vorliegt, senkt die Temperatur dann auf -20" C, leitet trockenes Chlor ein, bis ein kleiner   Überschuss    vorliegt, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus,

   entfernt dann Chloroform bei vermindertem Druck und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.



  G.   4-(2' -Phenyl-1',1' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) -a ,a -dimethyl-    benzylamin
Man behandelt das Produkt von F mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II) -chlorid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet, extrahiert mit Benzol und erhält durch Umkristallisieren reines 4-(2' -Phenyl-1',1',2',2'   -tetrafluoräthyl) -a ,a -di-    methylbenzylamin.



   Beispiel 2    4 -(2' -Phenyl-1',1' ,2' ,2'    -tetrafluoräthyl)  a ,a -dimethylbenzylamin A. N-Trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin
Man löst 676, g (0,5 Mol) a,a-Dimethylbenzylamin in 200 ml trockenem Benzol, gibt tropfenweise unter Kühlen 89,1 g (0,5 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, schreckt die Mischung, wenn keine weitere Wärme entwickelt wird, in Eis ab, wäscht die Benzolschicht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet dann und dampft zur Kristallisation ein.



  B.   4-Nitro-N-trifluoracetyl-a,a-dimethylbenzylamin   
Das Produkt von A (92,4 g, 0,4 Mol) wird allmählich unter kräftigem Rühren zu 340 g (5 Mol) rauchender Salpetersäure von -20" C hinzugefügt, die Mischung nach Einführen des gesamten acylierten Amins weitere 30 Min. gerührt, dann in Eis-Wasser gegossen und mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht, worauf man die kristalline Ausfällung des 4-Nitro-Derivates aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.



  C.   4-Amino-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin   
Man löst das Produkt von B (82,9 g, 0,3 Mol) in   11      50 %igem,    wässrigem Diglyme, gibt unter Rühren 800 g Natriumhydrosulfit hinzu, extrahiert die Mischung, nachdem diese farblos geworden ist, wiederholt mit Benzol, wäscht den Benzolextrakt mit Wasser und dann mit (etwa 200 ml) 2,5n Salzsäure, fällt das 4-Amino-Derivat mit Natriumbicarbonat aus und kristallisiert aus Äthanol um.



  D.   4-Jod-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin   
Man löst das Produkt von C (74,2 g, 0,2   Olol)    in 100 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 100 ml Wasser, versetzt nach Abfall der Temperatur auf unter   5"    C tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 14,5 g (Überschuss) Natriumnitrit, unterbricht nach Vorliegen eines Überschusses an salpetriger Säure den Nitritzusatz, zerstört den Überschuss mit Sulfaminsäure, fügt nun unter Rühren eine Lösung mit einem Gehalt von 23,3 g (leichter Überschuss) an Kaliumjodid hinzu, lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, bewegt die Suspension dann mit 300 ml Benzol, trennt die Benzolschicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet, entfärbt mit Aktivkohle und engt zur Kristallisation ein,

   wobei reines   4-Jod-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin    anfällt.



  E.   4-Jod-a,a -dimethylbenzyl amin   
Man löst das Produkt von D (35,7 g, 0,1 Mol) in 200 ml Äthanol, behandelt mit einer Lösung von 20 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser, erhitzt die Suspension unter Rühren unter der   Wasserdampfhaube,    bis eine Probe in verdünnter Salzsäure vollständig löslich ist, stellt nun den pH-Wert auf etwa 14 ein, unterwirft die Suspension der Wasserdampfdestillation in einem Stickstoffstrom, extrahiert das ölige Destillat mit Benzol und destilliert bei vermindertem Druck über, wobei reines   4-Jod-a,a-dimethylbenzylamin    anfällt.



     F. 4 -(a -Aminoisopropyl) -tolan   
13,2 g (0,08 Mol) Kupferphenylacetylid, erhalten analog zu Beispiel 1, D, werden wie in Beispiel 1, E, mit 20,9 g (0,08 Mol) 4-Jod-a,a-dimethylbenzylamin in Pyridin umgesetzt.



  G.   (2-Phenyl-1,1,2,2    -tetrachloräthyl)    < t    ,a -dimethylbenzylaminhydrochlorid
Man löst das Produkt von F (7,06 g, 0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zum Vorliegen eines Überschusses ein, senkt die Temperatur nun auf -20" C, leitet trockenes Chlor bis zum Vorliegen eines kleinen Überschusses ein, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann bei vermindertem Druck Chloroform und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.



  H. 4-(2' -Phenyl-1',1'   ,2',2'      -tetrafluoräthyl) -a ,a -dimethyl-    benzylamin
Man behandelt das Produkt von G mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II) -oxid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet und extrahiert mit Benzol, worauf das Umkristallisieren reines   4-(2' -Phenyl-1',1 ' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) u ,a -dimethyl-    benzylamin liefert.



   Beispiel 3    2-(2' -Phenyl- 1', 1      ',2',2'    -tetrafluoräthyl) -benzylamin A.   1 -Chlor-1 -o-tolyläthylen   
Man gibt 1,0 Mol 2-Methylacetophenon allmählich zu einer kalten, kräftig gerührten Suspension von 1,0 Mol Phosphorpentachlorid in 1500 ml Hexan hinzu, lässt die Reaktionsmischung, nachdem sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt, langsam unter Rühren in einen Brei von 2 kg Eis und Wasser laufen, trennt die organische Schicht ab, wäscht dreimal mit Wasser und dann Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität, und nochmals mit Wasser, trocknet die Hexanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, streift das Hexan bei vermindertem Druck ab und gewinnt das reine 1-Chlor-1-o-tolyläthylen durch Fraktionieren bei 1 mm Druck.

 

  B.   o-(1 -Chlorvinyl)-benzylamin   
Man gibt 0,5 Mol 1-Chlor-1-o-tolyläthylen in einen mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer ausgestatteten   1-l-Dreihalskolben,    fügt 200 ml wasserfreies Methylenchlorid hinzu, setzt den Kolben in ein Kältebad und rührt, bis die Temperatur auf 0" gefallen ist. An diesem Punkt werden 0,05 Mol wasserfreies Aluminiumchlorid und darauf 0,015 Mol tert.-Butylbromid zugesetzt. Aus dem Trichter wird unter Rühren im Verlaufe von 45 bis 60 Min. eine Lösung von Stickstofftrichlorid (0,05 Mol in etwa 150 ml Methylenchlorid) unter die Oberfläche der Mischung einge  führt.

  Nachdem der Prozess vollständig abgelaufen ist, giesst man die Mischung in Eis-Wasser, macht danach mit Natriumhydroxid stark alkalisch, trennt die Methylenchloridschicht ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid und schüttelt den Extrakt nun mit 100 ml 2,5n Salzsäure. Aus der Lösungsmittelphase wird nichtumgesetztes   1 -Chlor-1 -o-tolyläthylen    durch fraktionierte Destillation gewonnen; die wässrige Phase wird wiederum stark alkalisch gemacht und das Amin durch Extraktion und Vakuumdestillation gewonnen. Der Vorgang wird wiederholt, bis genügend Material vorliegt.



  C. 2-Äthinyl-benzylamin
Man gibt das Produkt von B (0,1 Mol) zu einer Lösung von 0,14 Mol Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Äthanol hinzu,   rückflussbehandelt    24 Std., giesst dann in Eis Wasser, extrahiert das organische Material mit Benzol, wäscht den Extrakt mit 2,5n Salzsäure und Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat, worauf die Destillation bei vermindertem Druck das reine Acetylen liefert.



  D. Kupfer(I)-2-äthinyl-benzylamin
Man stellt durch Einleiten von Ammoniak in eine entlüftete Suspension von 0,05 Mol Kupfer(I)-jodid in Wasser eine Lösung von Diaminkupfer(I)-jodid her, gibt zu dem   Kupferkomplex    unter Rühren das Produkt von C (0,05 Mol; gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran) hinzu, filtriert die gelbe Ausfällung von Kupfer(I)-2-äthinyl-benzylamin ab und trocknet unter einem Stickstoffstrom bei 50" C.



  E.   2-(a-Aminomethyl) -tolan   
Man gibt das Produkt von D (0,04 Mol) zu einer Lösung von 0,04 Mol Jodbenzol in 100 ml wasserfreiem Pyridin hinzu,   rückflussbehandelt    die Mischung 10 Std. unter trockenem Stickstoff, giesst dann in 300 ml Wasser, streift das Pyridin als Wasser-Azeotrop durch Destillation durch eine Kolonne ab, extrahiert den Kolbenrückstand mit Chloroform, das genügend Essigsäure zur Zerstörung jeglichen blauen Kupfer-Amin-Komplexes enthält, und erhält durch Entfärben mit Kohlenstoff und Umkristallisieren aus Methanol in Gegenwart von genügend Natriumhydroxid, um Alkalität aufrechtzuerhalten, reines 2-(a-Aminomethyl) -tolan.



  F.   o-(2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloräthyl)    -benzylaminhydrochlorid
Man löst das Produkt von E (0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff ein, bis ein Überschuss vorliegt, senkt die Temperatur dann auf -20" C, leitet trockenes Chlor ein, bis ein kleiner Überschuss vorliegt, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann Chloroform bei vermindertem Druck und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.



  G. 2-(2-Phenyl-1',   1',2',2'    -tetrafluoräthyl)   -benzylamin   
Man behandelt das Produkt von F mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II)-chlorid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet, extrahiert mit Benzol und erhält durch Umkristallisieren   reines 2-(2' -Phenyl-1',1 ',2' ,2' -tetrafluoräthyl) -benzyl-    amin.



   Beispiel 4    2-(2'-Phenyl-1',      l' 9'-tetrafluoräthyl)    -benzylamin A.   2-(a -Aminomethyl) -tolan   
13,2 g (0,08 Mol) Kupferphenylacetylid, erhalten analog zu Beispiel 1, D, werden wie in Beispiel 1, E, mit 0,08 Mol 2-Jod-benzylamin in Pyridin umgesetzt.



  B.   o-(2-Phenyl-1, 1 ,2,2-tetrachloräthyl)-benzylamin-    hydrochlorid
Man löst das Produkt von A (0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zum Vorliegen eines Überschusses ein, senkt die Temperatur nun auf -20" C, leitet trockenes Chlor bis zum Vorliegen eines kleinen Überschusses ein, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann bei vermindertem Druck Chloroform und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.

 

  C.   2-(2'-Phenyl-1',1',2',2'-tetrafluoräthyl)-benzylamin   
Man behandelt das Produkt von B mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II)-oxid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet und extrahiert mit Benzol, worauf das Umkristallisieren reines   2-(2' -Phenyl-1 ',1' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl)    -benzylamin liefert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel EMI3.1 worin X EMI3.2 in 2-Stellung oder EMI3.3 in 4-Stellung ist und R und Rl jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes 1,2-Diphenyl-1,1,2,2-tetrachloräthan mit einem Metallfluorid in wasserfreiem Fluorwasserstoff umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallfluorid Quecksilber(II)-fluorid einsetzt.