kein weiterer Chlorwasserstoff entwickelt, langsam unter Rühren in einen Brei von 2 kg Eis und Wasser laufen, trennt die organische Schicht ab, wäscht dreimal mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und nochmals mit Wasser, trocknet die Hexanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, streift das Hexan bei vermindertem Druck ab und gewinnt das reine 1-Chlor-1-cumyl äthylen durch Fraktionieren bei 1 mm Druck.
B. p-(l-Chlorvinyl)-cr p-(1 -Chlorvinyl),a-dimethylbenzylamin
Man gibt 90,3 g (0,5 Mol) 1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen in einen mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer ausgestatteten 1-l-Dreihalskolben, fügt 200 ml wasserfreies Methylenchlorid hinzu, setzt den Kolben in ein Kältebad und rührt, bis die Temperatur auf 0 gefallen ist. An diesem Punkt werden 13,3 g (0,10 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und darauf 2 g (0,015 Mol) tert.-Butylbromid zugesetzt.
Aus dem Trichter wird unter Rühren im Verlaufe von 45 bis 60 Min. eine Lösung von Stickstofftrichlorid (0,5 Mol in etwa 150 ml Methylenchlorid) unter die Oberfläche der Mischung eingeführt. Nachdem der Prozess vollständig abgelaufen ist, gibt man die Mischung unter Rühren in Eis-Wasser, macht danach mit Natriumhydroxid stark alkalisch, trennt die Methylenchloridschicht ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid und schüttelt den Extrakt nun mit 100 ml 2,5n Salzsäure. Aus der Lösungsmittelphase wird nicht umgesetztes 1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen durch fraktionierte Destillation gewonnen; die wässrige Phase wird wiederum stark alkalisch gemacht und das Amin durch Extraktion und Vakuumdestillation gewonnen. Der Vorgang wird wiederholt, bis genügend Material vorliegt.
C. 4-Äthinyl-a,a-dimethylbenzylamin
Man gibt das Produkt von B (19,6 g, 0,1 Mol) zu einer Lösung von 8 g (0,14 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml ab solutem Äthanol hinzu, rückfiussbehandelt 24 Std., giesst dann in Eis-Wasser, extrahiert das organische Material mit Benzol, wäscht den Extrakt mit 2,5n Salzsäure und Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat, worauf die Destillation bei vermindertem Druck das reine Acetylen liefert.
D. Kupfer(I)-4-äthinyl-a,a-dimethylbenzylamin
Man stellt durch Einleiten von Ammoniak in eine entlüftete Suspension von 9,5 g (0,05 Mol) Kupfer(I)-jodid in Wasser eine Lösung von Diamminkupfer(I)-jodid her gibt zu dem Kupferkomplex unter Rühren das Produkt von C (8,0 g, 0,05 Mol; gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran) hinzu, filtriert die gelbe Ausfällung von Kupfer(I)-4-äthinyl- a,a-dimethylbenzylamin ab und trocknet unter einem Stickstoffstrom bei 50 C.
E. 4 -(a -Aminoisopropyl)-tolan
Man gibt das Produkt von D (8,9 g, 0,04 Mol) zu einer Lösung von 8,2 g (0,04 Mol) Jodbenzol in 100 ml wasserfreiem Pyridin hinzu, rückflussbehandelt die Mischung
10 Std. unter trockenem Stickstoff, giesst dann in 300 ml Wasser, streift das Pyridin als Wasser-Azeotrop durch Destillation durch eine Kolonne ab, extrahiert den Kolbenrückstand mit Chloroform, das genügend Essigsäure zur Zerstörung jeglichen blauen Kupfer-Amin-Komplexes enthält, und erhält durch Entfärben mit Kohlenstoff und Umkristallisieren aus Methanol in Gegenwart von genügend Natriumhydroxid, um Alkalität aufrechtzuerhalten, reines 4 (a -Aminoisopropyl) -tolan.
F. (2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloräthyl) < .a -dimethylbenzyl- aminhydrochlorid
Man löst das Produkt von E (7,06 g, 0,03 Mol) in 50 ml ist und R und R1 jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 2'-Phenyl 1', 1' 2,2' -tetrafluoräthylbenzylamin -Verbindungen eignen sich zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzarrhythmie.
Man kann sie hierzu in Dosierungen von etwa 1 bis 100 mg/kg pro Tag verabreichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, substituiertes 1,2-Diphenyl-1,1,2,2-tetrachloräthan mit einem Metallfluorid in wasserfreiem Fluorwasserstoff umsetzt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen, nämlich entsprechend substituierte 1,2-Diphenyl-1,1,2,2-tetrachloräthane, können aus den entsprechenden Tolanen hergestellt werden. So z. B. wird das substituierte Tolan gewöhnlich nach den folgenden zwei Methoden aufgebaut:
A. Man überführt 4-Isopropylacetophenon durch Umsetzen mit Phosphorpentachlorid in 1 -Chlor-1 -cumyläthylen.
Diese Verbindung wird unter Katalyse mit wasserfreiem Aluminiumchlorid und tert.-Butylbromid mittels Stickstofftrichlorid zu p-( 1 -Chlorvinyl) -a,a -dimethylbenzylamin aminiert. Die Dehydrohalogenierung mit äthanolischem Kaliumhydroxid liefert 4-Äthinyl-a ,a dimethylbenzylamin, das man in das Kupferderivat überführt und mit Jodbenzol in unter Rückfluss stehendem, trockenem Pyridin zur Bildung von 4-(a-Aminoisopropyl)-tolan kondensiert. Das 2-(a-Aminomethyl)-tolan kann in der gleichen Weise durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt werden.
B. a,a-Dimethylbenzylamin wird trifluoracyliert und in das 4-Nitro-Derivat übergeführt, das man zum Amin reduziert und über das Diazoniumjodid in die 4-Jod-Verbindung umwandelt. Die Entacylierung und Kondensierung mit Kupferphenylacetylid liefert das 4-(a -Aminoisopropyl) -tolan.
Durch Umsetzen von 2-Jodbenzylamin in der vorstehenden Weise ist das 2-(a-Aminomethyl) -tolan erhältlich.
Nun wird das Aminotolan, wie Hydrochlorid, gewöhnlich bei niederer Temperatur in Chloroform zu dem Tetrachlorid chloriert und hierauf erfindungsgemäss in das Tetrafluorid umgewandelt.
Beispiel 1
4-(2'-Phenyl-1',1',2',2' -tetrafluoräthyl)- a,a -dimethyl-benzylamin A. 1 -Chlor-1 -p-cumyläthylen
Man gibt 162 g (1,0 Mol) 4-Isopropylacetophenon allmählich unter kräftigem Rühren zu einer kalten Suspension von 208 g (1,0 Mol) Phosphorpentachlorid in 1500 ml Hexan hinzu, lässt die Reaktionsmischung, nachdem sich
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel
EMI1.1
worin X
EMI1.2
in 2-Stellung oder
EMI1.3
in 4-Stellung Chloroform, kühlt auf 0 C, leitet trockenen Chlorwasserstoff ein, bis ein Überschuss vorliegt, senkt die Temperatur dann auf -20" C, leitet trockenes Chlor ein, bis ein kleiner Überschuss vorliegt, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus,
entfernt dann Chloroform bei vermindertem Druck und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.
G. 4-(2' -Phenyl-1',1' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) -a ,a -dimethyl- benzylamin
Man behandelt das Produkt von F mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II) -chlorid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet, extrahiert mit Benzol und erhält durch Umkristallisieren reines 4-(2' -Phenyl-1',1',2',2' -tetrafluoräthyl) -a ,a -di- methylbenzylamin.
Beispiel 2 4 -(2' -Phenyl-1',1' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) a ,a -dimethylbenzylamin A. N-Trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin
Man löst 676, g (0,5 Mol) a,a-Dimethylbenzylamin in 200 ml trockenem Benzol, gibt tropfenweise unter Kühlen 89,1 g (0,5 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, schreckt die Mischung, wenn keine weitere Wärme entwickelt wird, in Eis ab, wäscht die Benzolschicht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet dann und dampft zur Kristallisation ein.
B. 4-Nitro-N-trifluoracetyl-a,a-dimethylbenzylamin
Das Produkt von A (92,4 g, 0,4 Mol) wird allmählich unter kräftigem Rühren zu 340 g (5 Mol) rauchender Salpetersäure von -20" C hinzugefügt, die Mischung nach Einführen des gesamten acylierten Amins weitere 30 Min. gerührt, dann in Eis-Wasser gegossen und mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht, worauf man die kristalline Ausfällung des 4-Nitro-Derivates aus wässrigem Äthanol umkristallisiert.
C. 4-Amino-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin
Man löst das Produkt von B (82,9 g, 0,3 Mol) in 11 50 %igem, wässrigem Diglyme, gibt unter Rühren 800 g Natriumhydrosulfit hinzu, extrahiert die Mischung, nachdem diese farblos geworden ist, wiederholt mit Benzol, wäscht den Benzolextrakt mit Wasser und dann mit (etwa 200 ml) 2,5n Salzsäure, fällt das 4-Amino-Derivat mit Natriumbicarbonat aus und kristallisiert aus Äthanol um.
D. 4-Jod-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin
Man löst das Produkt von C (74,2 g, 0,2 Olol) in 100 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 100 ml Wasser, versetzt nach Abfall der Temperatur auf unter 5" C tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 14,5 g (Überschuss) Natriumnitrit, unterbricht nach Vorliegen eines Überschusses an salpetriger Säure den Nitritzusatz, zerstört den Überschuss mit Sulfaminsäure, fügt nun unter Rühren eine Lösung mit einem Gehalt von 23,3 g (leichter Überschuss) an Kaliumjodid hinzu, lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, bewegt die Suspension dann mit 300 ml Benzol, trennt die Benzolschicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet, entfärbt mit Aktivkohle und engt zur Kristallisation ein,
wobei reines 4-Jod-N-trifluoracetyl-a,a -dimethylbenzylamin anfällt.
E. 4-Jod-a,a -dimethylbenzyl amin
Man löst das Produkt von D (35,7 g, 0,1 Mol) in 200 ml Äthanol, behandelt mit einer Lösung von 20 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser, erhitzt die Suspension unter Rühren unter der Wasserdampfhaube, bis eine Probe in verdünnter Salzsäure vollständig löslich ist, stellt nun den pH-Wert auf etwa 14 ein, unterwirft die Suspension der Wasserdampfdestillation in einem Stickstoffstrom, extrahiert das ölige Destillat mit Benzol und destilliert bei vermindertem Druck über, wobei reines 4-Jod-a,a-dimethylbenzylamin anfällt.
F. 4 -(a -Aminoisopropyl) -tolan
13,2 g (0,08 Mol) Kupferphenylacetylid, erhalten analog zu Beispiel 1, D, werden wie in Beispiel 1, E, mit 20,9 g (0,08 Mol) 4-Jod-a,a-dimethylbenzylamin in Pyridin umgesetzt.
G. (2-Phenyl-1,1,2,2 -tetrachloräthyl) < t ,a -dimethylbenzylaminhydrochlorid
Man löst das Produkt von F (7,06 g, 0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zum Vorliegen eines Überschusses ein, senkt die Temperatur nun auf -20" C, leitet trockenes Chlor bis zum Vorliegen eines kleinen Überschusses ein, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann bei vermindertem Druck Chloroform und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.
H. 4-(2' -Phenyl-1',1' ,2',2' -tetrafluoräthyl) -a ,a -dimethyl- benzylamin
Man behandelt das Produkt von G mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II) -oxid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet und extrahiert mit Benzol, worauf das Umkristallisieren reines 4-(2' -Phenyl-1',1 ' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) u ,a -dimethyl- benzylamin liefert.
Beispiel 3 2-(2' -Phenyl- 1', 1 ',2',2' -tetrafluoräthyl) -benzylamin A. 1 -Chlor-1 -o-tolyläthylen
Man gibt 1,0 Mol 2-Methylacetophenon allmählich zu einer kalten, kräftig gerührten Suspension von 1,0 Mol Phosphorpentachlorid in 1500 ml Hexan hinzu, lässt die Reaktionsmischung, nachdem sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt, langsam unter Rühren in einen Brei von 2 kg Eis und Wasser laufen, trennt die organische Schicht ab, wäscht dreimal mit Wasser und dann Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität, und nochmals mit Wasser, trocknet die Hexanlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, streift das Hexan bei vermindertem Druck ab und gewinnt das reine 1-Chlor-1-o-tolyläthylen durch Fraktionieren bei 1 mm Druck.
B. o-(1 -Chlorvinyl)-benzylamin
Man gibt 0,5 Mol 1-Chlor-1-o-tolyläthylen in einen mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer ausgestatteten 1-l-Dreihalskolben, fügt 200 ml wasserfreies Methylenchlorid hinzu, setzt den Kolben in ein Kältebad und rührt, bis die Temperatur auf 0" gefallen ist. An diesem Punkt werden 0,05 Mol wasserfreies Aluminiumchlorid und darauf 0,015 Mol tert.-Butylbromid zugesetzt. Aus dem Trichter wird unter Rühren im Verlaufe von 45 bis 60 Min. eine Lösung von Stickstofftrichlorid (0,05 Mol in etwa 150 ml Methylenchlorid) unter die Oberfläche der Mischung einge führt.
Nachdem der Prozess vollständig abgelaufen ist, giesst man die Mischung in Eis-Wasser, macht danach mit Natriumhydroxid stark alkalisch, trennt die Methylenchloridschicht ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid und schüttelt den Extrakt nun mit 100 ml 2,5n Salzsäure. Aus der Lösungsmittelphase wird nichtumgesetztes 1 -Chlor-1 -o-tolyläthylen durch fraktionierte Destillation gewonnen; die wässrige Phase wird wiederum stark alkalisch gemacht und das Amin durch Extraktion und Vakuumdestillation gewonnen. Der Vorgang wird wiederholt, bis genügend Material vorliegt.
C. 2-Äthinyl-benzylamin
Man gibt das Produkt von B (0,1 Mol) zu einer Lösung von 0,14 Mol Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Äthanol hinzu, rückflussbehandelt 24 Std., giesst dann in Eis Wasser, extrahiert das organische Material mit Benzol, wäscht den Extrakt mit 2,5n Salzsäure und Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat, worauf die Destillation bei vermindertem Druck das reine Acetylen liefert.
D. Kupfer(I)-2-äthinyl-benzylamin
Man stellt durch Einleiten von Ammoniak in eine entlüftete Suspension von 0,05 Mol Kupfer(I)-jodid in Wasser eine Lösung von Diaminkupfer(I)-jodid her, gibt zu dem Kupferkomplex unter Rühren das Produkt von C (0,05 Mol; gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran) hinzu, filtriert die gelbe Ausfällung von Kupfer(I)-2-äthinyl-benzylamin ab und trocknet unter einem Stickstoffstrom bei 50" C.
E. 2-(a-Aminomethyl) -tolan
Man gibt das Produkt von D (0,04 Mol) zu einer Lösung von 0,04 Mol Jodbenzol in 100 ml wasserfreiem Pyridin hinzu, rückflussbehandelt die Mischung 10 Std. unter trockenem Stickstoff, giesst dann in 300 ml Wasser, streift das Pyridin als Wasser-Azeotrop durch Destillation durch eine Kolonne ab, extrahiert den Kolbenrückstand mit Chloroform, das genügend Essigsäure zur Zerstörung jeglichen blauen Kupfer-Amin-Komplexes enthält, und erhält durch Entfärben mit Kohlenstoff und Umkristallisieren aus Methanol in Gegenwart von genügend Natriumhydroxid, um Alkalität aufrechtzuerhalten, reines 2-(a-Aminomethyl) -tolan.
F. o-(2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloräthyl) -benzylaminhydrochlorid
Man löst das Produkt von E (0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff ein, bis ein Überschuss vorliegt, senkt die Temperatur dann auf -20" C, leitet trockenes Chlor ein, bis ein kleiner Überschuss vorliegt, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann Chloroform bei vermindertem Druck und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.
G. 2-(2-Phenyl-1', 1',2',2' -tetrafluoräthyl) -benzylamin
Man behandelt das Produkt von F mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II)-chlorid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet, extrahiert mit Benzol und erhält durch Umkristallisieren reines 2-(2' -Phenyl-1',1 ',2' ,2' -tetrafluoräthyl) -benzyl- amin.
Beispiel 4 2-(2'-Phenyl-1', l' 9'-tetrafluoräthyl) -benzylamin A. 2-(a -Aminomethyl) -tolan
13,2 g (0,08 Mol) Kupferphenylacetylid, erhalten analog zu Beispiel 1, D, werden wie in Beispiel 1, E, mit 0,08 Mol 2-Jod-benzylamin in Pyridin umgesetzt.
B. o-(2-Phenyl-1, 1 ,2,2-tetrachloräthyl)-benzylamin- hydrochlorid
Man löst das Produkt von A (0,03 Mol) in 50 ml Chloroform, kühlt auf 0" C, leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zum Vorliegen eines Überschusses ein, senkt die Temperatur nun auf -20" C, leitet trockenes Chlor bis zum Vorliegen eines kleinen Überschusses ein, treibt diesen mit einem Stickstoffstrom aus, entfernt dann bei vermindertem Druck Chloroform und überführt das etwas wachsige Produkt mit frischem, trockenem Tetrachloräthylen in einen Polyäthylenkolben.
C. 2-(2'-Phenyl-1',1',2',2'-tetrafluoräthyl)-benzylamin
Man behandelt das Produkt von B mit 7,5 g (Überschuss) Quecksilber(II)-oxid, leitet in die Mischung, während die Temperatur auf 15 bis 20" C gehalten wird, 16 Std. unter Rühren wasserfreien Fluorwasserstoff ein, giesst die Mischung am Ende dieses Zeitraums in Wasser, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, filtriert die Ausfällung ab, trocknet und extrahiert mit Benzol, worauf das Umkristallisieren reines 2-(2' -Phenyl-1 ',1' ,2' ,2' -tetrafluoräthyl) -benzylamin liefert.
no further hydrogen chloride developed, run slowly with stirring into a slurry of 2 kg of ice and water, separate the organic layer, wash three times with water and then with sodium bicarbonate solution until neutral and again with water, dry the hexane solution over anhydrous magnesium sulphate, brush it off Hexane is removed at reduced pressure and the pure 1-chloro-1-cumyl ethylene is obtained by fractionation at 1 mm pressure.
B. p- (1-chlorovinyl) -cr p- (1 -chlorovinyl), a-dimethylbenzylamine
90.3 g (0.5 mol) of 1-chloro-1-p-cumylethylene are added to a 1 l three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and thermometer, 200 ml of anhydrous methylene chloride are added, the flask is placed in a cold bath and stirs until the temperature has dropped to 0. At this point 13.3 grams (0.10 moles) of anhydrous aluminum chloride are added followed by 2 grams (0.015 moles) of tertiary butyl bromide.
A solution of nitrogen trichloride (0.5 mole in about 150 ml of methylene chloride) is introduced from the funnel under the surface of the mixture over 45 to 60 minutes with stirring. After the process is complete, the mixture is poured into ice-water with stirring, then made strongly alkaline with sodium hydroxide, the methylene chloride layer is separated off, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ethylene chloride and the extract is then shaken with 100 ml of 2.5N Hydrochloric acid. Unreacted 1-chloro-1-p-cumylethylene is obtained from the solvent phase by fractional distillation; the aqueous phase is again made strongly alkaline and the amine is obtained by extraction and vacuum distillation. The process is repeated until there is enough material.
C. 4-Ethynyl-α, α-dimethylbenzylamine
The product from B (19.6 g, 0.1 mol) is added to a solution of 8 g (0.14 mol) of potassium hydroxide in 100 ml of absolute ethanol, refluxed for 24 hours, then poured into ice-water, extract the organic material with benzene, wash the extract with 2.5N hydrochloric acid and water and then dry it over sodium sulfate, whereupon distillation under reduced pressure yields the pure acetylene.
D. Copper (I) -4-ethinyl-a, a-dimethylbenzylamine
By introducing ammonia into a deaerated suspension of 9.5 g (0.05 mol) of copper (I) iodide in water, a solution of diammine copper (I) iodide is added to the copper complex with stirring, the product of C ( 8.0 g, 0.05 mol; dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran), the yellow precipitate of copper (I) -4-äthinyl- a, a-dimethylbenzylamine is filtered off and dried under a stream of nitrogen at 50 C.
E. 4 - (α-Aminoisopropyl) tolane
The product from D (8.9 g, 0.04 mol) is added to a solution of 8.2 g (0.04 mol) iodobenzene in 100 ml of anhydrous pyridine and the mixture is refluxed
10 hours under dry nitrogen, then poured into 300 ml of water, stripped off the pyridine as a water azeotrope by distillation through a column, extracted the flask residue with chloroform, which contains enough acetic acid to destroy any blue copper-amine complex, and obtained by decolorizing with carbon and recrystallizing from methanol in the presence of enough sodium hydroxide to maintain alkalinity, pure 4 (α-aminoisopropyl) -tolane.
F. (2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloroethyl) <.a -dimethylbenzylamine hydrochloride
The product of E (7.06 g, 0.03 mol) is dissolved in 50 ml and R and R1 are each hydrogen or lower alkyl.
The 2'-phenyl 1 ', 1' 2,2'-tetrafluoroethylbenzylamine compounds which can be prepared according to the invention are suitable for the treatment or prophylaxis of cardiac arrhythmias.
They can be administered for this purpose in doses of about 1 to 100 mg / kg per day.
The process according to the invention is characterized in that a corresponding substituted 1,2-diphenyl-1,1,2,2-tetrachloroethane is reacted with a metal fluoride in anhydrous hydrogen fluoride.
The starting compounds used in the process according to the invention, namely correspondingly substituted 1,2-diphenyl-1,1,2,2-tetrachloroethanes, can be prepared from the corresponding tolanes. So z. B. The substituted tolan is usually built up by the following two methods:
A. 4-Isopropylacetophenone is converted by reaction with phosphorus pentachloride in 1-chloro-1-cumylethylene.
This compound is aminated under catalysis with anhydrous aluminum chloride and tert-butyl bromide by means of nitrogen trichloride to p- (1 -chlorovinyl) -a, a -dimethylbenzylamine. Dehydrohalogenation with ethanolic potassium hydroxide gives 4-ethynyl-a, a-dimethylbenzylamine, which is converted into the copper derivative and condensed with iodobenzene in refluxing, dry pyridine to form 4- (a-aminoisopropyl) tolane. The 2- (a-aminomethyl) -tolane can be prepared in the same way by using the appropriate starting materials.
B. a, a-Dimethylbenzylamine is trifluoroacylated and converted into the 4-nitro derivative, which is reduced to the amine and converted into the 4-iodine compound via the diazonium iodide. The deacylation and condensation with copper phenylacetylide gives 4- (α-aminoisopropyl) -tolane.
By reacting 2-iodobenzylamine in the above manner, the 2- (a-aminomethyl) tolane is obtainable.
The aminotolan, like the hydrochloride, is then usually chlorinated at low temperature in chloroform to give the tetrachloride and then converted into the tetrafluoride according to the invention.
example 1
4- (2'-Phenyl-1 ', 1', 2 ', 2' -tetrafluoroethyl) - a, a -dimethylbenzylamine A. 1 -Chlor-1-p-cumylethylene
162 g (1.0 mol) of 4-isopropylacetophenone are gradually added, with vigorous stirring, to a cold suspension of 208 g (1.0 mol) of phosphorus pentachloride in 1500 ml of hexane, and the reaction mixture is left after
The invention relates to a process for the preparation of benzylamines of the formula
EMI1.1
where X
EMI1.2
in 2 position or
EMI1.3
in 4-position chloroform, cools to 0 C, introduces dry hydrogen chloride until there is an excess, then lowers the temperature to -20 "C, introduces dry chlorine until there is a small excess, drives it out with a stream of nitrogen,
then removes chloroform under reduced pressure and transfers the somewhat waxy product with fresh, dry tetrachlorethylene into a polyethylene flask.
G. 4- (2 '-phenyl-1', 1 ', 2', 2 '-tetrafluoroethyl) -a, a -dimethylbenzylamine
The product from F is treated with 7.5 g (excess) of mercury (II) chloride, anhydrous hydrogen fluoride is passed into the mixture for 16 hours with stirring while the temperature is maintained at 15 to 20 ° C., and the mixture is poured at the end of this period in water, make alkaline with sodium hydroxide, filter off the precipitate, dry, extract with benzene and obtain pure 4- (2'-phenyl-1 ', 1', 2 ', 2'-tetrafluoroethyl) - by recrystallization a, a -dimethylbenzylamine.
Example 2 4 - (2 '-Phenyl-1', 1 ', 2', 2 '-tetrafluoroethyl) a, a -dimethylbenzylamine A. N-Trifluoroacetyl-a, a -dimethylbenzylamine
676 g (0.5 mol) of a, a-dimethylbenzylamine are dissolved in 200 ml of dry benzene, 89.1 g (0.5 mol) of trifluoroacetic anhydride are added dropwise with cooling, the mixture is quenched if no further heat is developed, in ice, wash the benzene layer with sodium bicarbonate solution and water, then dry and evaporate to crystallize.
B. 4-Nitro-N-trifluoroacetyl-a, a-dimethylbenzylamine
The product from A (92.4 g, 0.4 mol) is gradually added with vigorous stirring to 340 g (5 mol) of fuming nitric acid at -20 ° C, the mixture is stirred for a further 30 minutes after all of the acylated amine has been introduced, then poured into ice-water and made slightly alkaline with ammonia, whereupon the crystalline precipitate of the 4-nitro derivative is recrystallized from aqueous ethanol.
C. 4-Amino-N-trifluoroacetyl-a, a -dimethylbenzylamine
The product from B (82.9 g, 0.3 mol) is dissolved in 11 50% strength aqueous diglyme, 800 g of sodium hydrosulfite are added with stirring, the mixture, after it has become colorless, is extracted repeatedly with benzene, and the mixture is washed Benzene extract with water and then with (about 200 ml) 2.5N hydrochloric acid, the 4-amino derivative precipitates with sodium bicarbonate and recrystallizes from ethanol.
D. 4-Iodo-N-trifluoroacetyl-a, a -dimethylbenzylamine
The product of C (74.2 g, 0.2 Olol) is dissolved in 100 ml of concentrated hydrochloric acid, 200 g of ice and 100 ml of water, and when the temperature has dropped to below 5 ° C., a solution of 14, 5 g (excess) sodium nitrite, interrupts the addition of nitrite when there is an excess of nitrous acid, destroys the excess with sulfamic acid, then adds a solution with a content of 23.3 g (slight excess) of potassium iodide while stirring, leaves the mixture on Stand at room temperature overnight, then stir the suspension with 300 ml of benzene, separate the benzene layer, wash with water, dry, decolorize with activated charcoal and concentrate to crystallize,
where pure 4-iodine-N-trifluoroacetyl-a, a -dimethylbenzylamine is obtained.
E. 4-iodo-a, a -dimethylbenzyl amine
The product of D (35.7 g, 0.1 mol) is dissolved in 200 ml of ethanol, treated with a solution of 20 g of sodium carbonate in 100 ml of water, and the suspension is heated with stirring under a steam hood until a sample is in dilute hydrochloric acid is completely soluble, now adjusts the pH to about 14, subjects the suspension to steam distillation in a stream of nitrogen, extracts the oily distillate with benzene and distills over under reduced pressure, whereby pure 4-iodo-a, a-dimethylbenzylamine is obtained.
F. 4 - (α-Aminoisopropyl) tolane
13.2 g (0.08 mol) of copper phenylacetylide, obtained analogously to Example 1, D, are as in Example 1, E, with 20.9 g (0.08 mol) of 4-iodo-a, a-dimethylbenzylamine in pyridine implemented.
G. (2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloroethyl) <t, a -dimethylbenzylamine hydrochloride
The product of F (7.06 g, 0.03 mol) is dissolved in 50 ml of chloroform, cooled to 0 "C, dry hydrogen chloride is passed in until an excess is present, the temperature now lowered to -20" C, dry run Chlorine until a small excess is present, drives it out with a stream of nitrogen, then removes chloroform under reduced pressure and transfers the somewhat waxy product with fresh, dry tetrachlorethylene into a polyethylene flask.
H. 4- (2'-phenyl-1 ', 1', 2 ', 2'-tetrafluoroethyl) -a, a -dimethylbenzylamine
The product from G is treated with 7.5 g (excess) of mercury (II) oxide, anhydrous hydrogen fluoride is passed into the mixture for 16 hours with stirring while the temperature is kept at 15 to 20 ° C., and the mixture is poured at the end of this period in water, make alkaline with sodium hydroxide, the precipitate is filtered off, dried and extracted with benzene, whereupon the recrystallization of pure 4- (2 '-phenyl-1', 1 ', 2', 2 '-tetrafluoroethyl) u , a -dimethylbenzylamine provides.
Example 3 2- (2'-phenyl-1 ', 1', 2 ', 2' -tetrafluoroethyl) -benzylamine A. 1 -chloro-1 -o-tolylethylene
1.0 mol of 2-methylacetophenone is gradually added to a cold, vigorously stirred suspension of 1.0 mol of phosphorus pentachloride in 1500 ml of hexane, and the reaction mixture, after no more hydrogen chloride evolves, is slowly stirred into a slurry of 2 kg of ice and water, the organic layer separates, washed three times with water and then sodium bicarbonate solution until neutral, and again with water, the hexane solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, the hexane is stripped off under reduced pressure and the pure 1-chloro-1- o-tolylethylene by fractionation at 1 mm pressure.
B. o- (1 -chlorovinyl) benzylamine
0.5 mol of 1-chloro-1-o-tolylethylene is added to a 1-liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and thermometer, 200 ml of anhydrous methylene chloride are added, the flask is placed in a cold bath and stirred until the temperature has risen At this point, 0.05 moles of anhydrous aluminum chloride is added followed by 0.015 moles of tertiary butyl bromide. A solution of nitrogen trichloride (0.05 moles approximately .05 moles approximately) is added from the funnel with stirring over 45 to 60 minutes 150 ml of methylene chloride) is introduced below the surface of the mixture.
After the process is complete, the mixture is poured into ice-water, then made strongly alkaline with sodium hydroxide, the methylene chloride layer is separated off, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ethylene chloride and the extract is then shaken with 100 ml of 2.5N hydrochloric acid. Unreacted 1-chloro-1-o-tolylethylene is obtained from the solvent phase by fractional distillation; the aqueous phase is again made strongly alkaline and the amine is obtained by extraction and vacuum distillation. The process is repeated until there is enough material.
C. 2-Ethynyl-benzylamine
The product from B (0.1 mol) is added to a solution of 0.14 mol of potassium hydroxide in 100 ml of absolute ethanol, refluxed for 24 hours, then poured into ice water, the organic material extracted with benzene, the extract is washed with 2.5N hydrochloric acid and water and then dried over sodium sulfate, whereupon distillation under reduced pressure gives the pure acetylene.
D. Copper (I) -2-ethinyl-benzylamine
A solution of diamine copper (I) iodide is prepared by introducing ammonia into a deaerated suspension of 0.05 mol of copper (I) iodide in water, and the product of C (0.05 mol; dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran), the yellow precipitate of copper (I) -2-ethinylbenzylamine is filtered off and dried under a stream of nitrogen at 50 ° C.
E. 2- (α-Aminomethyl) tolane
The product of D (0.04 mol) is added to a solution of 0.04 mol of iodobenzene in 100 ml of anhydrous pyridine, the mixture is refluxed for 10 hours under dry nitrogen, then poured into 300 ml of water, the pyridine brushes off as water -Azeotrope by distillation through a column, extract the flask residue with chloroform, which contains enough acetic acid to destroy any blue copper-amine complex, and obtain pure by decolorizing with carbon and recrystallizing from methanol in the presence of enough sodium hydroxide to maintain alkalinity 2- (α-aminomethyl) tolane.
F. o- (2-Phenyl-1,1,2,2-tetrachloroethyl) -benzylamine hydrochloride
The product of E (0.03 mol) is dissolved in 50 ml of chloroform, cooled to 0 "C, dry hydrogen chloride is introduced until there is an excess, the temperature is then lowered to -20" C, dry chlorine is introduced until A small excess is present, drives it out with a stream of nitrogen, then removes chloroform under reduced pressure and transfers the somewhat waxy product with fresh, dry tetrachlorethylene into a polyethylene flask.
G. 2- (2-Phenyl-1 ', 1', 2 ', 2' -tetrafluoroethyl) -benzylamine
The product from F is treated with 7.5 g (excess) of mercury (II) chloride, anhydrous hydrogen fluoride is passed into the mixture for 16 hours with stirring while the temperature is maintained at 15 to 20 ° C., and the mixture is poured at the end of this period in water, make alkaline with sodium hydroxide, filter off the precipitate, dry, extract with benzene and obtain pure 2- (2'-phenyl-1 ', 1', 2 ', 2'-tetrafluoroethyl) - by recrystallization benzyl amine.
Example 4 2- (2'-Phenyl-1 ', l' 9'-tetrafluoroethyl) -benzylamine A. 2- (α-Aminomethyl) -tolane
13.2 g (0.08 mol) of copper phenylacetylide, obtained analogously to Example 1, D, are reacted as in Example 1, E, with 0.08 mol of 2-iodobenzylamine in pyridine.
B. o- (2-phenyl-1, 1, 2,2-tetrachloroethyl) benzylamine hydrochloride
The product from A (0.03 mol) is dissolved in 50 ml of chloroform, cooled to 0 "C, dry hydrogen chloride is passed in until an excess is present, the temperature is now lowered to -20" C, dry chlorine is passed in until one is present a small excess, drives it out with a stream of nitrogen, then removes chloroform under reduced pressure and transfers the somewhat waxy product with fresh, dry tetrachlorethylene into a polyethylene flask.
C. 2- (2'-Phenyl-1 ', 1', 2 ', 2'-tetrafluoroethyl) -benzylamine
The product from B is treated with 7.5 g (excess) of mercury (II) oxide, anhydrous hydrogen fluoride is poured into the mixture for 16 hours with stirring while the temperature is kept at 15 to 20 ° C., and the mixture is poured at the end of this period in water, make alkaline with sodium hydroxide, filter off the precipitate, dry and extract with benzene, whereupon the recrystallization of pure 2- (2'-phenyl-1 ', 1', 2 ', 2'-tetrafluoroethyl) - benzylamine supplies.