CH549014A - Verfahren zur herstellung von 1-(beta)-phenylpropioloyl-3indolylessigsaeureestern. - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäure- estern, welche Zwischenprodukte für die Herstellung der 1 -Cinnamoyl-3-indolylessigsäure bzw. deren Derivaten der folgenden Formel:
EMI1.1     
 worin   Rl    ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und   R3'    ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind.



   Die Verbindungen der obigen Formel sind wertvolle   Arz-    neimittel.



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein neues Verfahren für die Herstellung von 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessig- säureestern, welche der folgenden Formel entsprechen:
EMI1.2     
 worin   R1    das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole R2 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und   R3    den Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Das neue Verfahren zur Herstellung dieser   l-p-Phenylpro-    pioloyl-3-indolylessigsäure und deren Derivate der obigen Formel   (l1    besteht darin, dass man ein   3-1ndolylessigsäurede-    rivat der Formel:
EMI1.3     
 worin   R,.    R2. R3 und   Rr    die obigen Bedeutungen haben, mit einem   -Phenylropioloylhalogenid    der Formel:
EMI1.4     
 worin X ein Halogenatom darstellt, behandelt und das so erhaltende 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylacetat gegebenenfalls in die entsprechende rreie   Säure      überîührt.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft glatt und liefert die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute, weswegen es sich beim vorliegenden Verfahren um ein für die Praxis vorteilhaftes Verfahren handelt.



   Die 1-ss-Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäureester der Formel (I) können dadurch erhalten werden, dass man ein 3-Indolylessigsäurederivat der Formel (II) mit einem   p-Phenylpro-    piolylhalogenid der Formel (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt. Bevorzugte Beispiele solcher Kondensationsmittel sind Natrium, Kalium, Lithium, Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid,   Lithiurnamid,    Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines   Lösungsmittels,    wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol,   Pyridin.    Dimethylformamid, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Hexan usw. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder gewünschtenfalls unter Erhitzen oder unter Kühlen durchgeführt werden.

  Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen   O"C    und   15"C.   



   Die so erhaltenen Alkylester oder Benzylester der   l-y-Phe-      nylpropioloyl-3-indolylessigsäure    lassen sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise gemäss der in der belgischen Patentschrift Nr. 698 378 beschriebenen Methode, in die freie Säure überführen.



   Nach dem obigen Verfahren lassen sich die folgenden   l-P-    -Phenylpropioloyl-3-indolylessigsäurederivate herstellen:    1 --Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure    äthylester,    I- -frPhenylpropioloyl-2methy1-5-chlor3 -indolylessigsa ure-    äthylester.



      I -p-phenylpropioloyl-2-methyl-3-indolylessigsäureäthylester I -43-Phenylpropioloyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure-    äthylester,   1 frPhenylpropioloyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure-    äthylester,    I -I-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-    -tert.-butylester,    1 -frPhenylprnpioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-    benzylester,   I -S-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure-    -tert.-butylester,    GC-( I -43-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro-    pionsäuremethylester,    sc-( I -S-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro-    pionsäure-tert.-butylester,     o -Phenylpropioloyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolyl)-propion-    säuremethylester,  

      1 -f3-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure,    1   -fi-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure,       1 -p-Phenylpropioloyl-2,5-dimethyl-3 -indolylessigsäure, 1 -p-Phenylpropioloyl-2-methyl-3-indolylessigsäure, 1 -p-Phenylpropioloyl-2-methyl-5 -äthoxy-3 -indolylessigsäure, cc-(l -p-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro-    pionsäure,    a-(1 -;f3-Phenylpropioloyl-2-methyl-5-chlor-3-indolyD-propion-    säure.



   Die   1 -P-Phenylpropioloyl-3 -indolylessigsäureester    der Formel (I) und die entsprechenden freien Säuren, wie man sie erfindungsgemäss erhält, sind neue Verbindungen, welche leicht in   1 -Cinnamoyl-3 -indolylessigsäurederivate    der Formel:
EMI2.1     
 worin R1, R2,   R3,    und R4 die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden können, indem man die   l-p-Phenylpro-    pioloyl-3-indolylessigsäurederivate in Gegenwart eines metallischen Katalysators reduziert. Die so erhaltene   1-Cinnamoyl-    -3-indolylessigsäure und deren Derivate der Formel   (1V)    besitzen starke entzündungshemmende und analgetische Wirkungen bei ausserordentlich niedriger Toxizität.



   Die vorliegende Erfindung wird ausführlich durch das folgende Beispiel erläutert.



   Beispiel
Zu einer Lösung von 10 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester in 70 cm3 Dimethylformamid gibt man 1,5 g Natriumhydrid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 45 bis   50"C    gerührt. Dann wird das Gemisch mit 6,5 g p-Phenylpropioloylchlorid bei 0 bis   5"C    unter Rühren versetzt. Anschliessend   rührt    man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 0 bis 50C und hierauf während 3 Stunden bei 55 bis   60"C.    Hierauf wird Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt, worauf man das Gemisch dreimal mit jeweils 100 cm3 Benzol extrahiert.

 

   Die Benzolschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein viskoses Öl erhält. Äthanol wird hierauf dem öl hinzugefügt, wobei man gelbe Kristalle erhält, welche aus dem   1-p-       -Phenylpropioloyl-2-methyl- 5-methoxy- 3 -indolylessigsäure-    äthylester vom Smp. 121 bis   122"C    bestehen. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 1 frPhenylpropioloyl-3 -in- dolylessigsäureestern der Formel: EMI2.2 worin R1 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R3 den Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Indolylessigsäurederivat der Formel: EMI2.3 worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem p-Phenylpropioloylhalogenid der Formel: EMI2.4 worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in die freie Säure überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Natriumhydrid, Kaliumamid, Natriumamid, Lithiumamid, Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchführt.

   Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.