CH521989A - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-benzopyranen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-benzopyranenInfo
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Description
Verfahren zur, Herstellung von Pyridyl-benzopyranen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch nutzbaren Verbin dungen, welche pharmacodynamische Wirksamkeit auf das cardiovasculare und zentrale Nervensystem ausüben.
Es handelt sich dabei um Verbindungen aus der Gruppe der 7-Alkyl- (und 7-cycloalkyl-nieder-alkyl-)-4 (4-pyridyl)-2,2,3-trialkyl-5-chromanole. Diese Verbindungen haben die Formel
EMI0001.0000
worin R, niederes Alkyl und R, entweder Alkyl oder Cycloalkylniederalkyl bedeutet.
Der hierbei verwendete Ausdruck niederes Alkyl bedeutet Alkylreste, die gerade oder verzweigtkettig sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Amyl, Hexyl und so, weiter.
Weiterhin bedeutet der Ausdruck Alkyl Alkylre ste, die gerade oder verzweigtkettig sein können und beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Methyl, n-Amyl, n-Hexyl, 2-Heptyl, n-Hep- tyl, 3-Methyl-2-octyl, N-Octyl, 2-Nonyl, 2-Tetradecyl, n-Hexadecyl, 2-Eicosanyl und dergl.
Schliesslich bedeutet der verwendete Ausdruck Cycloalkyl Cycloalkylreste, die beispielsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclooctyl und dergl.
Bei der Herstellung der vorgenannten Verbindun gen dienen als Ausgangsprodukte Verbindungen vom <B>Typ</B> der 5-Hydroxy-7-alkyl(und 7-Cycloalkyl-niederalkyl-)- 4-(4-pyridyl)-cumarine der Formel
EMI0001.0005
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der vorste henden Formel 111 mit einem Nieder-alkyl-magnesium- halogenid der Formel R,MgX, worin X Brom oder Jod ist, bei erhöhter Temperatur umsetzt und das Reak tionsprodukt hydrolysiert.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der vor stehenden Formel 1 geht man dabei zweckmässiger- weise so vor, dass man ein 5-Hydroxy-7-alkyl- (bzw. 7-Cycloalkyl-niederalkyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin der Formel 111 mit einem nieder-Alkyl-magnesiumha- logenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Pyridin und dergl. bei einer Temperatur von ungefähr<B>100' C</B> während längerer Zeit, z. B. während 24 Stunden zur Reaktion bringt.
Mit Vorteil arbeitet man dabei so, dass man eine Lösung des 5-Hydroxy-7-alkyl- (bzw. 7-Cycloalkyl-nieder-alkyl-)-4-(4-pyridyl)-cumarin in Anisol zu einer Lösung des Grignardreagens in An- isol hinzufügt.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 5-Hydroxy-7-alkyl- (bzw. 7-cycloalkyl-niederalkyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin gemäss der vorstehenden Formel HI lassen sich her stellen durch Umsetzen von Methyl-ss-oxo-4-pyridin-
EMI0002.0004
Das dabei erhaltene 5-Hydroxy-7-Alkyl- (bzw. 7-Cycloalkyl-niederalkyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin wird vorzugsweise isoliert durch Zugabe einer Base zum Reaktionsgemisch, um das in Form des Salzes er haltene Reaktionsgemisch in die freie Base überzufüh ren.
Das hierbei verwendete Methyl-ss-oxo-4-pyridin- propionat gemäss der Formel IV lässt sich herstellen, entsprechend dem Verfahren von Moffat, beschrieben im J. Med. Chem. 7, 449 (1964); anderseits lässt sich das 5-Alkyl-(bzw. 5-Cycloalkyl-niederalkyl)-resorcin gemäss Formel V herstellen nach dem Verfahren von Adams, Mackenzie und Loewe, beschrieben im J Am. Chem. Soc. 70, 669 (1948).
Entsprechend der ionogenen Natur des Stickstoffs im Pyridinring der Formel I ist es möglich, aus diesen Verbindungen die Säureadditionssalze herzustellen, z. B. mit HCl, HBr, HI und Picrinsäure [(NO2)3C6H2OH]. Dabei kann man so vorgehen, dass man die Verbin dungen der Formelm I und 11 in einer wässrigen Lösung auflöst, welche die geeigneten Säuren enthält und die entstandenen Salze durch Eindampfen zur Ab scheidung bringt.
Die pharmakodynamische Wirksamkeit dieser Ver bindungen kann für pharmazeutische Zwecke nutzbar gemacht werden. Dabei kann man sowohl die freien Basen verwenden, wie auch deren Säureadditionssalze. Es lassen sich auch Säureadditionssalze verwenden, welche aus den Basen mit Estern starker Säuren herge stellt worden sind. Zweckmässig verwendet man dabei derartige Säuren, bzw. Ester starker Säuren, deren An ionen für den tierischen Organismus ungiftig sind, so dass die vom Basenrest der betreffenden Additionsver bindung ausgehende Wirksamkeit nicht beeinflusst wird durch Nebeneffekte der daran gebundenen Anionen.
Wasserunlösliche Salze, giftige Salze oder Salze, welche nicht kristallisieren, erweisen sich für die phar mazeutische Verwendung der Verbindungen weniger propionat mit einem 5-Alkyl-(bzw. 5-Cycloalkyl-nieder- alkyl-)-resorcin. Diese Umsetzung wird vorzugsweise ausgeführt mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid oder in Gegen wart eines anderen Kondensationsmittel, wie z. B. Alu miniumchlorid, Chlorwasserstoff und Polyphosphor säure. Sie kann durch folgendes Reaktionsschema dar gestellt werden: geeignet. Indessen ist es möglich, aus derartigen Salzen in bekannter Weise andere Salze herzustellen, welche die genannten Nachteile nicht aufweisen.
Dementsprechend ist die Verbindung nicht be schränkt auf die Herstellung gewisser Typen von Sal zen, sondern umfasst alle Salze ohne Rücksicht auf ihre Löslichkeit, Giftigkeit, physikalische Form und dergl.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel<B>1</B> auf das zentrale Nervensystem wurde erwiesen durch entsprechende Versuche bei parenteraler und oraler Verabreichung an Mäuse und Ratten in standardisier ten Testen, einschliessend die Beobachtung der psycho- motorischen Aktivität, das Ansprechen gegenüber Rei zen und die Befähigung zur Ausführung normaler nicht konditionierter Bewegungsaufgaben. Die Verbindungen können überdies Wirksamkeit ausüben gegen Hyper- tension sowie als Analgetika und ausserdem als Anti- depressiva sowie als Beruhigungsmittel, weiterhin zei gen sie Wirksamkeit in einer Anzahl von konditionier ten Verhaltenstesten bei Affen.
Es geht daraus ihre Nützlichkeit als psychotrope Agentien hervor. Einige der Verbindungen wirkten weiterhin drucksenkend bei Studien über den Blutdruck von Katzen Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und lassen sich hierzu in geeignet pharmazeutische Formu lierungen bringen, wobei sie entweder als einzige aktive Agentien oder zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Ingredienzien eingebracht werden können. Für orale Verabreichung eignen sich z. B.
Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granalien, Suspensionen, Dispersio nen, Lösungen oder Emulsionen, welche Lösungsmit tel, Bindemittel, Dispergieragentien, oberflächenaktive Agentien, Geschmacksmittel, Gleitmittel, farbgebende Agentien, überzugsmittel, Verdickungsagentien oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten können. Die Verbindungen lassen sich in Einheits- form oder Kapseln für die orale Verabreichung einver leiben, entweder allein oder zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Calciumkarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Akazienharz und dergl.
Zur oralen Verabreichung können sie auch eingearbeitet sein in wässrigen Alkohol, Glykol oder Öllösungen oder in Öl/Wasser-Emulsionen, in der gleichen Art und Weise wie das für bekannte medizinische Formulierun gen zutrifft. In injizierbarer Form können sie enthalten sein in im wesentlichen wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmitteln, Suspensionen oder Emulsionen,<B>in</B> pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten oder Flüs sigkeitsgemischen, welche Bacteriostatica, Antioxidan- tien, Puffer oder Zusätze enthalten können, welche iso tonische Eigenschaften mit dem Blut ergeben, wobei weiterhin Verdicker, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze vorhanden sein können.
Derartige injizierbare Formulationen sollten steril sein und können sowohl in Einheitsdosen als Ampullen oder in direkt verabreichbaren Injektionsein heiten vorliegen, wie auch in Form vielfacher Dosen in Flaschen, enthalten sein, woraus sie als Einzeldosen entnommen werden können. Geeignete Formulierungen lassen sich z. B. auch herstellen, in dem man die Ver bindungen unter sterilen Verbindungen in Form ihrer Salze im Wasser oder in einem physiologisch verträg lichen wässrigen Medium, wie einer Salzlösung auflöst und sie dann in Ampullen für intramuskuläre Injektion verbringt.
Die Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde sichergestellt anhand der Unter suchung ihrer infrarot-, ultraviolett- und NMR-Spek- treu, Massenspektren, sowie ihrer Umwandlungspro dukte. Ferner wurden sie analysiert und die berechne ten Werte der Elementaranalyse den gefundenen Wer ten gegenübergestellt. <I>Beispiel<B>1</B></I> 7-(3-Methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)- 2,2,3-trimethyl-5-chromanol In ein Gemenge von 18,0 g = 0,75 Mol Magnesium und trockenem Äther wurde unter Stickstoff Methyl bromid eingeleitet, bis alles Magnesium sich aufgelöst hatte.
Der Äther wurde hernach abdestilliert und gleichzeitig ersetzt durch trockenes Anisol, wobei das Volumen konstant gehalten wurde Nachdem der ge samte Äther abgetrieben worden war, wurde tropfen weise eine Lösung von 27,6 g = 0,075 Mol 5-Hydroxy- 7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin, wie es gemäss Beispiel 1 erhalten worden war, in An- isol hinzugefügt. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Gemisch auf<B>100' C</B> erwärmt und 2 Tage lang ge rührt. Hernach wurde das Gemenge in einen grossen Überschuss von 4-n Schwefelsäure eingegossen und zur Entfernung des Anisols mit Dampf destilliert. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, gewaschen, ge trocknet und eingedampft, wobei ein rötliches<B>Öl</B> zu rückblieb.
Das letztere wurde in 250 ml Heptan aufge löst zur Lösung 5 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure hinzugegeben und das Gemisch<B>6</B> Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Heptan abgetrieben aus einem Rotationsdampfer und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen, her nach weiter gewaschen mit Wasser und schliesslich ge- trocknet über Natriumsulfat. Beim Eindampfen des Äthers wurde ein harzartiger Rückstand erhalten, wel cher beim Verreiben mit Acetonitril kristallisierte. Er halten wurden<B>6,0 g</B> 7-(3-Methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)- 2,2,3-trimethyl-5-chromanol vom Smp. 192 bis 195' C.
Analyse für C26H37O2N: Berechnet:<B>C 78,94</B> H 9,43<B>N</B> 3,54<B>0/9</B> Gefunden:<B>C 78,80</B> H<B>9,38 N</B> 3,47<B>%</B> <I>Beispiel 2</I> 7-(3-Methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)- 2,2,3-triäthyl-5-chromanol Das Beispiel 2 wurde nachgearbeitet, wobei jedoch an Stelle von Methylbromid Äthylbromid verwendet wurde. Dabei entstand die vorstehend angeführte Ver bindung. Sie wurde in der in Beispiel<B>1</B> angegebenen Weise aufgearbeitet und charakterisiert.
<I>Beispiel<B>3</B></I> 2,2,3-Trimethyl-7-n-pentyl-4- (4-pyridyl)-chreman-5-ol 21,7 g entsprechend 0,07 Mol 5-Hydroxy-7-n-pentyl -4-(4-pyridyl)-emarin in 100 ml trockenem Anisol wurden tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zu Methyl-magnesiumbromid in 150 ml Anisol hinzuge fügt, wobei das Reagens hergestellt worden war aus <B>16,8 g</B> entsprechend<B>0,7</B> Grammatom Magnesium und Methylbromid in 300 ml Äther, gefolgt von einer Ver drängung des Äthers. Nachdem 48 Std. lang auf 100' C gewärmt worden war, wurde das Gemisch eingegossen in überschüssige 4-n Schwefelsäure und der Dampfde stillation unterworfen, zwecks Entfernung des Anisols.
Der Rückstand wurde extrahiert mit Äther, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein<B>Öl</B> zurückblieb, welches hernach mit Eisessig 3 Std lang am Rückfluss gekocht wurde. Nach dem Eingiessen in Wasser und Extraktion mit Äther und anschliessendem Waschen mit Natriumbikarbonatlösung wurden 11,8 g eines Öls erhalten, aus welchem vermittels Sublimation bei 200'<B>C/0,2</B> mm 4,3<B>g</B> einer festen Substanz gewon nen wurden, die den Smp. 202 bis 204' C aufwies.
Zweimalige Kristallisation aus Acetonitril ergab 2,8 g entsprechend 11,5% Ausbeute an 2,2,3-Trimethyl-7-n-pentyl-4- (4-pyridyl)-chroman-5-ol mit dem Smp. 210 bis 2110<B>C.</B> Analyse<B>für</B> Q2H29N02:
EMI0003.0021
Berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 77,8</B> <SEP> H <SEP> <B>9,6 <SEP> N</B> <SEP> 4,1<B>0/9</B>
<tb> Gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 7 <SEP> 8,05</B> <SEP> H <SEP> <B>8,9 <SEP> N <SEP> 3,9 <SEP> %</B>
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI0004.0000 und deren Säureadditionssalzen, worin R, niederes Alkyl und R, Alkyl oder Cycloalkylniederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III EMI0004.0001 mit einem Nieder-alkyl-magnesiumhalogenid der For mel R1MgX, worin X Brom oder Jod ist, bei erhöhter Temperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt hydro- lysiert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man bei Temperaturen von unge fähr<B>100' C</B> arbeitet. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einer Verbindung der For mel III ausgeht, worin R, der 3-Methyl-2-octylrest ist und die Umsetzung mit Methyl-magnesiumbromid vor nimmt, so dass als Reste R, Methylgruppen eingeführt werden. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die in Form der freien Pyridyl- basen erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditions- salze überführt.
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