CH520689A - Verfahren zur Herstellung neuer 2(1H)-Chinazolinone - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 2(1H)-ChinazolinoneInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer 2(iH)-Chinazolinone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2(1H)-Chinazolinone der allg. Formel I,
EMI1.1
worin R1" für eine Nitro- oder eine N-Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, oder für eine N-Morpholino-Gruppe steht, R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Einschränkung, dass R nicht für Wasserstoff steht, falls R eine Nitrogruppe bedeutet, R' für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht und R" für Phenyl oder eine Gruppe der allg.
Formel II
EMI1.2
steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Koh lenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Y' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel
III,
EMI1.3
worin R, Rl , R' und R" obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel III werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder einem niederen Keton, wie Aceton, gelöst und in Lösung mit einem Oxydationsmittel, das in der Lage ist, eine cyclische Aminogruppe zu einer Iminogruppe zu oxydieren, beispielsweise ein Alkalimetallpermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilberacetat, behandelt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 12O0C, insbesondere zwischen 150 und 100 C, vorzugsweise jedoch zwischen 150 und 300C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden nach erfolgter Umsetzung aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Eindampfen der entsprechenden Lösungen, Salzbildung, isoliert und gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Aus den erhaltenen Salzen können die basisch substituierten Verbindungen der allg. Formel I durch Behandlung mit wässrigen Alkalimetallhydroxid-Lösungen freigesetzt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III können erhalten werden, indem man: a) Verbindungen der allg. Formel IV,
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worin R, R1 , R' und R" obige Bedeutung besitzen, unter Wasserabspaltung cyclisiert bzw.
b) Verbindungen der allg. Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 800 und 1500C, vorzugsweise zwischen 950 und 1200C, in Gegenwart von Säuren durchgeführt. Als Säuren kommen starke anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder auch organische Säuren, wie Essigsäure, in Betracht. Hierbei wird der Essigsäure der Vorzug gegeben. Die Wasserabspaltung erfolgt günstigerweise in einem wässrigen Reaktionsmedium, wobei zur Verbesserung der Löslichkeit neben Wasser auch weitere Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, verwendet werden können.
Die im Abschnitt b) beschriebene Reduktion von Verbindungen der allg. Formel I kann beispielsweise mit Hilfe eines Borhydrids, vorzugsweise eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, ferner mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium durchgeführt werden. Diese Reduktion erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, insbesondere zwischen 150 und 300C, i neinem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, insbesondere jedoch Äthanol, gegebenenfalls unter Verwendung weiterer zusätzlicher Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser. Falls in den Verbindungen der allg.
Formel I der Substituent R für die Nitrogruppe steht, kann es geschehen, dass diese bei der erfindungsgemässen Reduktion gleichzeitig mit der Hydrierung der Doppelbindung in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Falls jedoch eine derartige Reduktion der Nitrogruppe nicht erwünscht ist, müssen die Reduktionsmittel und/oder die Reduktionsbedingungen entsprechend gewählt werden. Beispielsweise gelingt es, mit Hilfe von Alkalimetallborhydriden die Hydrierung der Doppelbindung zu erreichen, ohne die Nitrogruppe zu verändern. Lithiumaluminiumhydrid hingegen reduziert sowohl die Nitrogruppe als auch die Doppelbindung; gleiches geschieht bei der katalytischen Hydrierung. Falls R' für eine ungesättigte Gruppe steht, die während der Reduktion der Ringdoppelbindung nicht reduziert werden soll, ist es zweckmässig, ein Alkalimetallborhydrid als Reduktionsmittel zu verwenden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel V,
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worin R, R1 , R' und R" obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel V mit Isocyansäure erfolgt in einem wässrig-sauren Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, vorzugsweise zwischen 150 und 350C. Die Isocyansäure wird in situ durch Behandlung eines Alkalimetallisocyanats mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, erhalten. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 100 und 500C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Essigsäure durchgeführt, wobei diese Säure vorzugsweise im über schuss verwendet wird.
Die unter Verwendung des im Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens hergestellten Verbindungen der allg.
Formel IV werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern in ungereinigter Form, beispielsweise als öl, direkt zur weiteren Ringschlussreaktion verwendet.
Die Verbindungen der allg. Formel V sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man entsprechende 2-Aminobenzophenone mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel reduziert (beschrieben von G.N. Walker im Journal Org. Chem. 27, 1929 (1962).
Zu einem Teil der Verbindungen der Formel III, nämlich zu Verbindungen der allg. Formel IlIa,
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worin beide Reste W gleich sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R2' eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1" für Phenyl oder eine Gruppe der allg. Formel IIa
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steht, worin Y1 für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethyl- - gruppe und Y1, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R1 für Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der allg.
Formel Ia,
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worin R1, R2' und R," obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel VI,
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worin W' für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der For met ob
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in der oben angegebenen Weise zu Verbindungen der Formel IIIa reduziert.
Die Verbindungen der allg. Formel Ia werden zusammen mit Verbindungen der allg. Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder einem Alkohol, der in der Zahl der Kohlenstoffatome dem Aldehyd der allg. Formel VI entspricht sowie auch Dioxan oder Äthylacetat, bei Temperaturen zwischen 100 und 800C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1-5 Atmosphären umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, insbesondere Raney-Nickel, durchgeführt, doch können auch andere Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise Platin, in bestimmten Fällen verwendet werden. Bei Durchführung der Umsetzung kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der allg. Formel Ib und ihren 3,4-Dihydro-Derivaten gelangen, woraus die Verbindungen der allg.
Formel Ib auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel Ia gelangt man, indem man Verbindungen der allg. Formel VII,
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worin Rl, R2' und R1" obige Bedeutung besitzen, nitriert.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel VII werden mit einem Gemisch, bestehend aus einem Alkalimetallnitrat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumnitrat und konz. Schwefelsäure, in einem Medium, das zweckmässigerweise aus Schwefelsäure besteht, bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, vorzugsweise zwischen 50 und 250C, behandelt und damit in Verbindungen der allg. Formel Ia übergeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VII können unter Verwendung derjenigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel I hergestellt werden, die in den belgischen Patenten Nrn. 714 568, 723 041, 728 869 und 735 344 beschrieben werden.
Die Verbindungen der allg. Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden.
Für die Bildung der Säureadditionssalze haben sich die Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfonsäure und Malonsäure als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere besitzen diese Verbindungen, wie den Resultaten beim Carragheninduzierten Oedemtest bei Ratten zu entnehmen ist, eine ausserordentlich günstige entzündungshemmende Wirkung. Die täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 20 und 2000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2-4) täglichen Dosen von 5-1000 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Verbindungen der allg. Formel T können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze die gleiche Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allg.
Formel 1, worin R' für eine Isopropylgruppe steht.
Falls in der allg. Formel I R, Y oder F1 für eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe stehen, besitzen die Alkyl- bzw.
die Alkoxygruppen jeweils 1-3 bzw. 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben wird, sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind in den belgischen Patenten Nrn. 714 568, 723 041, 728 869 sowie 735 344 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel I
I -Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4- phenyl- -2(1H)-chinazolinon a) 4-Methyl-2-isopropylan obenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird 3 Tage unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe Öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch aufgetrennt. Die erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und das 4-Me thyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes öl erhalten.
b) I-lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5,9 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 13,9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird 1 · Stunden auf 1 900C erhitzt. Anschliessend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 21; Stunden bei 1900C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 1000C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird.
Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das l-Iso propyl-7-methyl-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon vom Smp.
137-1380C.
c) I l4soprnpyl-7-methyl-6-nitrn-4-phenyl-2( lH)-chinazo- linon
Zu einer auf 0-50C gekühlten Lösung von 13,9 g 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon in 50 ml konz. Schwefelsäure wird während 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 6,07 g Kaliumnitrat in 15 ml konz.
Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend während 2 Stunden gerührt und auf Eiswasser geschüttet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1 Isopropyl-7-methyl-6-nitro-4-phenyl-2( 1 H)- -chinazolinon vom Smp. 192-1 940C erhalten wird.
d) 6-Dimethylamino-l-isopropyl-7-methvl-4-phenyl- -2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 8 g 1 -Isopropyl-7-methyl-6-nitro-4- -phenyl-2(1H)-chinazolinon und 8 g Raney-Nickel in 200 ml Methanol, 100 ml Dioxan und 20 ml einer 37%igen Lösung von Formaldehyd in Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 3,4 Atm. geschüttelt. Nach 3stündigem Schütteln ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 50 ml Äthylacetat erhält man 6-Dimethylamino-l-isopro pyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
184-1860C.
e) I-lsopropyl-6-dimethylamino-7-mefhyl-4-phetryl- -2(1H)-3,4-dihya'ro-ckiYzazolinon
1,93 g 1 4sopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phe- nyl-2(1H)-chinazolinon werden in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 5 ml Dioxan gelöst und der erhaltenen Lösung 500 mg festes Natriumborhydrid in mehreren Anteilen während 5-10 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Std.
bei Raumtemperatur gerührt und danach Essigsäure tropfenweise bis zum Aufhören einer hierbei aufgetretenen Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l-Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phe- nyl-2(1H)-3,4-dihydro-chinazolinon schmilzt bei 145 1470C.
f) I-lsopro > yl-6-dimethylantino-7-methyl-4-phenyl- -2(1H)-chinazollnon
Zu einer Lösung von 1 g 1-Isopropyl-6-dimethylami no-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-3,4-dihydro-chinazolinon in 15 ml gereinigtem Dioxan wird unter Rühren eine Lösung von 1 g Kaliumpermanganat in 15 ml Wasser zuge folgt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend vom erhaltenen Niederschlag, durch ein Celitfilter abfiltriert.
Das Filtrat wird bei vermindertem Druck verdampft und der zurückbleibende Sirup mit heissem Äthylacetat vermischt. Hierbei bildet sich ein Niederschlag der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Das erhaltene l-Isopro- pyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phenyl -2(1H)-chinazolinon schmilzt bei 181-1820C.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte zu folgenden Verbindungen: a) l-Isopropyl-7-methyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazo linon; Smp. 184-1860C b) 6-Dimethylamino- 1 -isopropyl-4-phenyl-2( 1 H)-china- zolinon; Smp. 167-1680C c) 6-Diisopropylamino- 1 -isopropyl-4-phenyl-2(lH)- -chinazolinon; Smp. des Hydrochlorids 2250C (Zers.) d) 7-Dimethylamino- l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-china- zolinon; Smp. 181-1830C e) 6-(N-Äthyl-N-isopropyl)-amino-l-isopropyl-4-phe nyl-2(1H)-chinazolinon; Smp. 1 650C f) 7-Chlor-6-dimethylamino- 1 -isopropyl-4-phenyl-2( 1H)- -chinazolinon;
Smp. 160-1630C g) 1 -Isopropyl-7-morpholino-4-phenyl-2(lH)-chinazo- linon; Smp. 175-1760C h) 1 -Isopropyl-6-morpholino-4-phenyl-2(1H)-chinazoli non; Smp. 172-1750C i) I-Isopropyl-7-methyl-6-morpholino-4-phenyl-2(1H)- -chinazolinon; Smp. 218-2210C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer 2(1H)-Chinazolinone der allg. Formel 1, EMI5.1 worin Rl für eine Nitro- oder eine N-Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, oder für eine N-Morpholino-Gruppe steht, R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Einschränkung, dass R nicht für Wasserstoff steht, falls R1 eine Nitrogruppe bedeutet, R' für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, und R" für Phenyl oder eine Gruppe der allg.Formel II EMI5.2 steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Y' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel III, EMI5.3 worin R, R1", R' und R" obige Bedeutung besitzen, oxydiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 und 300C mit Hilfe eines Alkalimetallpermanganates oxydiert.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |