Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzyliinidazolidinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzylimidazolidinonen der Formel
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in der Rt Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R2, R3 und R4 Wass!erstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellen und benachbarte Reste Rt, R2, R3 und R4 paarweise zu Alkylendioxy zusammengeschlossen sein können.
Bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen Rt Wasserstoff und mindestens ein Rest R2, R3 oder R4 einen sauerstoffhaltigen Substituenten, z. B. Hydroxy oder niederes Alkoxy, darstellen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Rt Wasserstoff bedeutet und mindestens ein Rest R, R3 oder R4 niederes Alkoxy darstellt. Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen, in denen Rt Wasserstoff und mindestens zwei Reste R2, R5 und R4 niederes Alkoxy darstellen. Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Rt Wasserstoff, R2 und R3 je Methoxy und R4 Wasserstoff oder Methoxy darstellen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Rt in der Formel I niederes Alkyl und mindestens ein Rest R2, R3 und R4 niederes Alkoxy, insbesondere wenn Rt gleich Methyl ist und mindestens zwei Reste R2, R3 und R4 niederes Alkoxy darstellen.
Bevorzugt ist auch die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen benachbarte Reste Rt, R,, R3 und R4 paarweise Methylendioxy darstellen.
Die Ausdrücke niederes Alkyl und niederes Alkoxy beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als optisch aktive D- und L-Formen vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit Phosgen behandelt.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel III wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der RX Wasserstoff darstellt, können in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100" C, vorzugsweise bei 20 bis 300 C, halogeniert werden. Geeignete Halogenierungsmittel sind z.B. die Halogene selbst, d. h. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Verbindung mit aktivem Halogen, wie z. B. Sulfurylchlorid.
Inerte Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B.
Wasser, chlorierte Kohlenwasserstoffe und organische Säuren, insbesondere niedere Fettsäuren. Als Beispiele für diese Lösungsmittelgruppen können Chloroform, Trichloräthan und Essigsäure genannt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden am einfachsten mittels einer Reaktionssequenz hergestellt, bei der man von Cyanozimtsäureestern der For niel
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ausgeht.
In der ersten Reaktionsstufe hydriert man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines zur Hydrierung von Äthylengruppen geeigneten Katalysat tors, wobei man das entsprechende Dihydrozimtsäurenitril erhält. Geeignete Katalysatoren sind z. B. Edelmetalle, vorzugsweise solche der Platingruppe, vorzugsweise Palladium. Der Katalysator kann auf einem Träger, z. B. Kohle, aufgebracht sein. Besonders be vorzugt als Katalysator ist Palladium auf Kohle.
Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur oder auch bei höherer oder niedriger Temperatur dlurchge- führt werden. Man arbeitet bei Drucken zwischen etwa 1 und 70 Atmosphären, vorzugsweise zwischen etwa 35 und 56 Atmosphären und hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff.
Das erhaltene Hydrierungsprodukt wird mit Hydrazin zum entsprechenden Hydrazid der Formel
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umgesetzt.
Das Hydrazid der Formel V wird dann in einer modifizierten Curtius-Reaktion ohne Isolation der als Zwischenprodukte auftretenden Azide in das entsprechende Carbamat der Formel VI übergeführt. Die Modifikation der Curtius-Reaktion besteht darin, dass man salpetrige Säure, mit der die Verbindung der Formel V in das Azid übergeführt wird, in situ aus einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder Kalziumnitrit und einer starken Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, bereitet. Das Azid wird dann ohne Isolation direkt in das Carbamat der Formel
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durch Behandlung mit z. B. abs. Methanol, vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen des Reaktionsgemisches, umgewandelt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel VI können durch Hydrieren mit einem Raney-Katalysator in Verbindungen der Formel
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übergeführt werden. Geeignete Raney-Katalysatoren sind Raney-Kobalt und Raney-Nickel, wobei Raney Kobalt bevorzugt ist. Zweckmässig führt man die Hydrierung in Gegenwart einer organischen Base durch, z. B. in Gegenwart organischer Amine, vorzugsweise in Gegenwart von Poly-nieder-alkylaminen, insbesondere Triäthylamin.
Diese Hydrierung kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie in einem niederen Alkanol, z. B.
Methanol, Athanol oder Isopropanol durchgeführt werden, wobei Methanol bevorzugt ist. Die angewandten Drucke sollen im allgemeinen zwischen etwa 20 und 100 Atmosphären liegen, vorzugsweise zwischen etwa 35 und 70 Atmosphären. Die Temperaturen für die Hydrierung sollen etwa 50 bis 1500, vorzugsweise 100 bis 110 , betragen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel II durch Behandeln mit einem wässerig samen Hydrolysierungsmittel, wie einer starken Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren hergestellt werden.
Sofern Carbamate der Formel II verwendet werden, in denen Alkoxysubstituenten anwesend sind und Bromwasserstoffsäure verwendet wird, erhält man im allgemeinen Verbindungen der Formel III, in denen die ursprünglichen Alkoxysubstituenten durch Hydroxygruppen ersetzt sind. Andererseits bleiben bei der Verwendung von Salzsäure in der oben beschriebenen Reaktionssequenz die Alkoxysubstituenten erhalten.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind neue Verbindungen. Sie zeigen cardiovasculäre Aktivität und können infolgedessen als hypertensive Mittel Verwendung finden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können auch als Salze vorliegen, entweder als einfache oder als Doppelsalze, je nach dem eine oder beide Aminogrup- pen in Salzform vorliegen. Beispiele solcher Salze sind pharmazeutisch verwertbare organische und anorganische Salze wie die Chloride, Bromide, Nitrate, Sulfate, Acetate, Formiate, Succinate, Maleate, p-Toluolsulfo- nate u. a. Die Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln II und III können in optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren von Verbindungen der Formel III können dadurch erhalten werden, dass man das entsprechende Carbamat der Formel II spaltet und anschliessend sauer hydrolysiert.
Wie schon gesagt, können die Verfahrensprodukte der Formel I in optisch aktiver Form vorliegen. Die Racemate dieser Verbindungen können jedoch nicht in der üblichen Weise in die optisch aktiven Komponenten gespalten werden, da sie keine Säureadditionssalze bilden. Die Zwischenprodukte der Formel II bilden jedoch Salze und solche Verbindungen können infolge dessen ohne weiteres gespalten werden. Wie oben ausgeführt, können Verbindungen der Formel II dann in Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit wässerigem oder alkoholischem Alkali übergeführt werden.
Hierbei bleibt die Konfiguration an den Asymmetriezentren erhalten, so dass damit die Möglichkeit gegeben ist, die entsprechenden optisch aktiven Antipoden von Verbindungen der Formel I zu gewinnen.
Die Spaltung von Verbindungen der Formel II kann mittels optisch aktiver Säuren, die ein Salz mit der freien Aminogruppe bilden, durchgeführt werden.
Geeignete optisch aktive Säuren für diesen Zweck sind diejenigen, die kristalline Salze mit Verbindungen der Formel II bilden, wie vorzugsweise d-10-Kampfersulfonsäure. Die diastereomeren d-10-Kampfersulfonate können ohne weiteres durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die optisch aktiven Imidazolidi ozone der Formel I können direkt aus den abgetrennten Diastereomeren durch Erwärmen der Salze mit Alkali unter den oben für die Cyclisation des Carbamates genannten Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden: d, 1-4-(2-Methyl-4,5-dimethoxy- henzyl)-2-imidazolidinon d,1-4-(2,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon d,1-4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon d,1-4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon d, 1-4-(3-Methoxy- benzyl)-2-imidazolidinon d,1-4-(4-Methoxybenzyl)-2-imidazolidinon d, 1-4-Piperonyl-2-imidazolidinion d, 1-4-(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon d, 1-4-(3 ,4-Dihydroxybenzyl)-2-imidazolidinon d,1-4-(3-Hydroxy- benzyl)-2-imidazolidinon sowie die d- und l-Formen der obigen Verbindungen
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind die folgenden:
: d-1,3-(3-Hydroxyphenyl)- 2-amunopropylamin d,1-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)- 2-aminopropylamin d, 1-3-(2,3-Dihydroxyphenyl) 2-aminopropylamin d, 1-(3-I-Iydroxy-4-methoxyphenyl)- 2-aminopropylamin d,1-(3,4-Dimethoxyphenyl)2-aminopropylamin und die d- und l-Formen und die nichttoxischen Salze.
Die optisch aktiven Antipoden von Verbindungen der Formel II sind durch Säurehydrolyse der entsprechenden Imidazolidinone mittels Halogenwasserstoffsäure erhältlich, wobei, wie früher gesagt, Bromwasserstoffsäure zu einer Spaltung von Alkoxysubstituenten im aromatischen Ring führt.
Bei den Verbindungen der Formel I wurde eine blutdrucksenkende und vasodilatierende Wirkung festgestellt. Insbesondere bewirken sie eine Zunahme der Blutzirkulation in den peripheren Gefässen bei einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes ohne wesentliche Hemmung des peripheren autonomen Systems und bei nur minimalen Blockierungseffekten auf die adrenergischen Effektoren. Die Verbindungen der Formel I besitzen weiterhin den Vorteil, gewisse unerwünschte Wirkungen nicht aufzuweisen, beispielsweise bewirken sie keine merkliche Erhöhung der Herzfrequenz. Diese Verbindungen sind somit zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie Hypertonie von Wert.
Im direkten Gegensatz dazu erhöhen die Verbindungen der Formel III den Blutdruck. Ausserdem wird eine starke hypertensive Aktivität in den Serotonin-, Vagusstimulierungs-, Carotis occlusions-, Hypertensin-, N-Epinephrin- und Histamin-Testen sichtbar. Verbindungen der Formel III sind somit beispielsweise zur Behandlung von Gefässerkrankungen wie Hypotonie von Wert.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder ih flüssiger Form, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe.
Beispiel 1
1,4 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- aminopropylamin dihydrochlorid wird in 7,3 ml 3n wässriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit insgesamt 6 ml 10 0/obigem Phosgen in Toluol versetzt. Nach 30 Minuten wird das ausgefallene d,1-4-(3,4-Dimethoxybenzyl)2-imidazolidinon abfiltriert. Das Produkt ist identisch mit dem gemäss Beispiel 3 erhaltenen Präparat.
Beispiel 2
Eine Lösung von 13,5 g (d,1-Methyl-(a-aminome- thyl-3-methoxy phenäthyl) carbamat-hydrochlorid wird mit 135 ml 85 0/oiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Isopropanol aufgeschlämmt. Beim Kühlen kristallisiert d, 1-3 -(3 -Hydroxyphenyl)-2- aminopropylamindihydrobromid vom Schmelzpunkt 258-259 .
9,9 g des vorstehend beschriebenen Dihydrobromids werden in 48 ml 3n wässriger Natriumcarbonatlö- sung gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 36 ml einer 10 Obigen von Phosgen in Toluol versetzt. Man rührt weitere 2 Stunden wobei sich ein amorpher Niederschlag (vermutlich ein polymeres Ureid) absetzt, der abgetrennt und zur organischen Phase gegeben wird. Diese wird nach Zusatz von 20 ml 3n wässriger Natriumhydroxyd; lösung 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, danach mit 4 ml Essigsäure neutralisiert worauf d,1-4-(3-Hydroxybenzyl)-2-imidazolidinon auskristallisiert. Schmelzpunkt 135-136 (aus Isopropanol).
Beispiel 3
5 g d,1-Methyl-(a-aminomethyl-3,4- dimethoxyphenäthyl)carbamathydrochlorid wird mit 50 ml 48 ,oiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Methanoläther umkristallisiert. Man erhält d,1-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2 aminopropylamin dihydrobromid vom Schmelzpunkt 261".
13,6 g des vorstehend beschriebenen Dihydrobromids werden in 66 ml 3n wässriger Natriumcarbonatlösung unter Stickstoff gelöst. Unter Sauerstoffausschluss werden darauf 48 ml einer 10 Oloigen Lösung von Phos- gen in Toluol unter Rühren eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, darauf mit Kohlendioxyd unter Kühlen neutralisiert und der amorphe Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wird in wässriger 3 n Natronlauge unter Stickstoff gelöst und unter Stickstoff 15 Minuten erhitzt.
Die Lösung wird mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zum Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, die Lösung über Celit filtriert und durch Zusatz von Wasser auf ein Volumen von 40 ml gebracht. Auf Zusatz von 20 g Ammoniumsulfat setzt sich ein Öl ab, das nach mehrtägigem Stehen kristallisiert. Man erhält 4-(3,4-Dihydroxybenzyl)-2-imidazolidinon vom Schmelzpunkt 176-177 (aus Wasser).
Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung in 2 Modifikationen existiert, von denen die eine bei 1760 und die andere bei 194" schmilzt. Der Mischschmelzpunkt liegt bei 194 . Aus der konzentrierten wässrigen Lösung der niedrig schmelzenden Modifikation wird die höher schmelzende beim Animpfen mit letzterer erhalten. Das niedrig schmelzende Isomer wird mit Isomer A, das höher schmelzende mit Isomer B bezeichnet.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzylimidazolidinonen der Formel
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in der R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R2, R3 und R4 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellen und benachbarte Reste R,, R2, R3 und R4 paarweise zu Alkylendioxy zusammen- geschlossen sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit Phosgen behan- delt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R'2 Hydroxy oder niederes Alkoxy und R's niederes Alkoxy bedeuten, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 3-(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-2-amino-propylamin oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer nach Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel I, in der R3 Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Rl ein Halogenatom bezeichnet, durch Halogenierung.