Verfahren zur Herstellung von 2-(l-Alkenyl)pyromekonsäuren
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer und wertvoller organischer Verbindungen, nämlich der 2 -Alkenyl)pyromekonsäuren. Diese Verbindungen können als Mittel zum Zurückdrängen des Wachstums von Mikroben, wie Pilzen, Hefen und Bakterien verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
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worin R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-16 C Atomen bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Alkohol der Formel
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dehydratisiert.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in dem Schweizer Patent Nr. 485703 beschrieben.
2-( 1 -Alkenyl)pyromekonsäuren mit wertvollen antimi krobiellen und chelatbildenden Eigenschaften werden erfindungsgemäss durch Dehydratation der entsprechenden 2-(1-Hydroxyalkyl)pyromekonsäuren hergestellt. Dieses
Verfahren kann, wie weiter unten in einem Beispiel gezeigt werden wird, durch einfaches Erhitzen der Hydroxyalkylpyromekonsäuren durchgeführt werden, jedoch wird vorgezogen, dieses Erhitzen in Gegenwart einer geringen Menge Säure vorzunehmen, und ganz besonders wird p-Toluolsulfonsäure zur Beschleunigung der Dehydratation bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in antimikrobiellen Zusammensetzungen Verwendung finden. Diese Zusammensetzungen verhindern das mikrobielle Wachstum ausserhalb des menschlichen und tierischen Körpers.
Solche Zusammensetzungen enthalten insbesondere eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung der Formel
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in welcher R' Waserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, sowie einen Träger.
Die Methode zur Verhütung von mikrobiellem Wachstum ausserhalb des menschlichen und tierischen Korpers besteht gewöhnlich darin, dass man auf die von den Mikroben befallene Stelle eine ausreichende Menge einer Zusammensetzung aufbringt, die eine neue Verbindung der Formel
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enthält, in der R' die obige Bedeutung hat. Besonders brauchbar für diesen Zweck ist 2-Vinylpyromekonsäure (R' ist Wasserstoff).
Die wertvollen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können gemäss den Gleichungen des folgenden Fliessschel;.as hergestellt werden angefangen von der Herstellung der Ausgangsprodukte: vorgezogen, die Stufe (1) bei pH-Werten zwischen etwa 11 und etwa 13 durchzuführen.
Die Methode, wie man diesen Mindest-pH-Wert beibehält, ist in der Regel nicht kritisch. Man kann den pH Wert auf den Mindestwert zu Beginn der Oxydation einstellen und während der Umsetzung Alkali entweder schubweise oder kontinuierlich zusetzen, oder man kann genügend Alkali am Anfang und auf einmal zusetzen, so dass der endgültige pH-Wert nicht unter den genannten Mindestwert fällt.
Die verwendeten Mittel zur Einstellung des genannten Mindest-pH-Wertes für Stufe (1) sind im allgemeinen ebenfalls nicht kritisch. Jedes starke alkalische Mittel, das sich in dem Reaktionsgemisch löst und das gegenüber Sauerstoff, dem Katalysator und anderen Zwischenprodukten inert ist, kann verwendet werden. Zum Beispiel können Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Lithiumhydro
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in welchem R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, und in welchem für die Stufen (3) und (4a) R Alkylreste mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In Stufe (1) kann Kojisäure zu Komensäure durch Behandlung mit Sauerstoff in einem alkalischen Medium umgewandelt werden. Es ist gewöhnlich eine kritische Voraussetzung der Stufe (1), dass die Oxydation in einem alkalischen Medium mit einem pH-Wert 10 oder höher durchgeführt wird. Es wurde in Übereinstimmung mit den bisherigen Kenntnissen gefunden, dass vor allem bei Durchführung dieser Stufe bei niedrigeren pH-Werten, z.B. bei pH 9 oder pH 7, wesentlich geringere Ausbeuten, d.h. nur Spuren von Komensäure, erhalten werden. Es können jedoch pH-Werte oberhalb 10, sogar oberhalb des messbaren pH-Bereiches (pH 14) angewendet werden.
Zur Erzielung höchster Ausbeuten und einer wünschenswert hohen Geschwindigkeit der Sauerstoffaufnahme wird xyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u.dgl., sowie Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Eralkalimetallhydro- xyde, wie z.B. Calciumhydroxyd u.dgl. können verwendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt, weil sie in Wasser wenig löslich sind und zur Chelatbildung mit den Zwischenprodukten neigen. Starke organische Stickstoffbasen werden deswegen nicnt bevorzugt, weil sie stark zur Vergiftung des Katalysators neigen. Besonders bevorzugt wegen der leichten Verfügbarkeit und der geringen Kosten ist Natriumhydroxyd; es kann entweder als Feststoff oder als wässrige Lösung zugegeben werden.
Die Art und Menge des in Stufe (1) eingesetzten Edelmetallkatalysators ist gewöhnlich nicht entscheidend. Man kann z.B. Platin und Palladium u.dgl. verwenden, entweder in fein verteiltem Zustand (den sogenannten < eSchwär- zein ), oder in der leicht verfügbaren Form der Oxyde.
oder man kann auf Feststoffen wie Kohle oder Holzkohle niedergeschlagene Edelmetalle einsetzen. Die Menge an eingesetztem Katalysator kann in einem weiten Bereich schwanken. z.B. wurden 0,01; 0,1; 0,8; 1,0; 1,25 und 5 Gew.-% Katalysator (berechnet als Metall), bezogen auf Kojisäure verwendet. Es ist besonders vorteilhaft, etwa 1,00/, Palladium, bezogen auf die Kojisäure, zu verwenden und diesen Katalysator in Form eines handelsüblichen 5%-Palladium-auf-Kohle-Katalysators einzusetzen.
Der in Stufe (1) verwendete Sauerstoff kann reines sauerstoffgas sein, oder es kann mit anderen Gasen vermischt sein. Es ist gleichermassen möglich, reinen Sauerstoff oder Luft (die etwa 23 Gew.-% Sauerstoff enthält) oder Gemische dieser beiden oder auch andere Gasgemische zu verwenden, sofern diese anderen Gase gegen über den Reaktons-Zwischenprodukten inert sind und insbesondere den Katalysator nicht vergiften. Es ist besonders vorteilhaft, sauerstoffreiche Gasgemische zu verwenden, die als Nebenprodukte bei chemischen Herstellungsverfahren anfallen.
Die Reaktionszeit und -temperatur der Stufe (1) können bei der Durchführung der Oxydation weitgehend variiert werden. Es ist jedoch erwünscht, die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 600C und besonders bei Temperaturen unterhalb 400C durchzuführen.
Es wurde gefunden, dass Ausbeute und Produktfarbe ungünstig beeinflusst werden, wenn die Temperatur 400C übersteigt. Die Umsetzungszeit der Stufe (1) hängt vor allem in erster Linie von der Temperatur ab, bei welcher sie durchgeführt wird. Ausserdem beeinflussen die Menge an eingesetztem Katalysator und die Geschwindigkeit der Sauerstoffzugabe gewöhnlich die zur vollständigen Umwandlung der Kojisäure benötigte Zeit. Im allgemeinen sind 4 bis 72 Stunden ausreichend, wobei die längeren Zeiten gewöhnlich bei tieferen Temperaturen, niedrigeren Katalysatorkonzentrationen und geringeren Sauerstoffzugabegeschwindigkeiten erforderlich sind. Bei der direkten Herstellung von Komensäure ist in der Regel, wenn die Umsetzung bei etwa 200 bis 400C in Gegenwart von 1,0% Katalysator, bezogen auf Kojisäure, bei einem Mindest-pH-Wert von 11 und einem Durchsatzäquivalent von etwa 1400 ml/min.
Sauerstoff pro Mol Kojisäure durchgeführt wird, diese Kojisäure nach 10 Stunden im wesentlichen vollständig aufgebraucht.
Obwohl im allgemeinen bisher davon ausgegangen wurde, dass diese Stufe des Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsprodukte in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird, sei darauf hingewiesen, dass andere inerte Lösungsmittel. die üblicherweise in Oxydationsreaktionen verwendet werden, als Nebenbestandteile im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden können. Es wird jedoch bevorzugt, Stufe (1) der Umsetzung in Wasser als alleinigem Lösungsmittel statt in einem Gemisch durchzuführen, um die Schwierigkeiten zu umgehen, die manchmal bei der genauen und zuverlässigen pH-Messung auftreten.
Die Reinheit der Kojisäure ist nicht besonders kritisch für die weitere Aufarbeitung. Es wurde jedoch gefunden, dass rohe Kojisäure mit einer Reinheit von unter 60 Gew.- SO oft gewisse Substanzen enthalten kann, die als Katalysatorgifte bekannt sind. Obwohil der Einfluss dieser Katalysatorgifte teilweise durch eine grössere Katalysatormenge überdeckt werden kann, ist es vorzuziehen, Kojisäure von einer Reinheit von etwa 60X7o und darüber zu verwenden.
Die Isolierung der Komensäure wird vorteilhaft durch Ansäuren des Reaktionsgemisches vorgenommen. Hierzu kann nach Filtration zur Entfernung des Katalysators genügend starke Säure zugesetzt werden, um den pH-Wert auf unter etwa 2,5 zu bringen. Brauchbare Säuren für diesen Zweck sind vor allem Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure u.dgl. Es wird jedoch vorgezogen, den pH Wert auf unter 1 einzustellen, um das mögliche Mitausfällen von Alkalimetallderivaten des Produktes auszuschliessen, das bei höheren pH-Werten erfolgen könnte. Die Komensäure kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen und an der Luft oder nach anderen üblichen Verfahren getrocknet werden.
Die Stufe (2), die Decarboxylierung der Komensäure unter Bildung von Pyromekonsäure, kann z.B. durch Erwärmen dieser Komensäure auf höhere Temperaturen in einem Lösungsmittel vorgenommen werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der verbesserten Decarboxylierung wird eine Suspension von kristalliner Komensäure in etwa 1 bis 3 Volumina Lösungsmittel in ein Reaktionsgefäss gegeben und auf etwa 2150C erhitzt.
Geeignete Lösungsmittel sind in der Regel Naphthalin, Mono- und Di-alkylnaphthaline, wobei diese Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; Tetrahydronaphthalin und Mono- und Di-alkyltetrahydronaphthaline, deren Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; Diphenyläther und Mono- und Dialkyl- sowie Mono- und Dialkoxydiphenyläther, deren Alkyl- und Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen Polyglycoldiäther und - monoäthermonoester der Formel : RO(CH2CH.2- O)nR', worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6, R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und R' eine Alkylgruppe, Acylgruppe oder Phenylgruppe ist, wobei diese Alkylund Acylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben;
Triphenylphosphit und - phosphat und ihre mononuklearen alkylierten Derivate, deren Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben; aliphatische cyclische Amide der Formel: CH2CH2CH2CON-R, in der R eine Alkylkette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; gesättigte aliphatische offenkettige Monocarbonsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen; sowie Di-alkylester von Phthalsäure und deren mononukleare alkylsubstituierten Derivate, deren Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome haben. Nach Erwärmen auf etwa 2150C kann das System einem Vakuum von etwa ] 50 mm unterworfen und die Pyromekonsäure sogleich nach ihrem Entstehen abdestilliert werden.
Der grösste Teil des Kohlendioxyds wird bei dieser Temperatur im allgemeinen in etwa 3 Stunden ausgetrieben und das Erwärmen kann fortgesetzt werden, bis die Destillation von Pyromekonsäure aufhört. Nach etwa 6 Stunden ist in der Regel eine Ausbeute von etwa 80% Pyromekonsäure erhalten worden; die geringe Menge an Lösungsmittel, die mit übergegangen ist, wird gewöhnlich abgetrennt und kann in das Reaktionsgefäss zurückgegeben werden.
Hinsichtlich der Stufe (3). der Umwandlung der Pyromekonsäure in 3-(1 -Hydroxyalkyl)pyromekonsäure und 2-(1-Hydroxy-1-aryl)methylpyromekonsäure kann die gewünschte Ausgangsverbindung in ausgezeichneter Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man die Umsetzung bei einem pH-Wert von über etwa 5 und vorzugsweise über etwa 8 vornimmt. Geeignete Aledhyde zur Durchführung dieser Umsetzung enthalten vor allem von 2 bis 18 Kohlenstoffatome. Unter diesen seien zum Beispiel die folgenden erwähnt: Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Hexanal, Decanal, Octadecanal, Benzaldehydo Toluylaldehyd, Naphthaldehyd u.dgl.
Natürlich liegt es für den Fachmann auf der Hand, dass für die höheren, weniger wasserlöslichen Aldehyde die Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ratsam ist, um ein innigeres Mischen der Reagentien zu ermöglichen, und, wie weiter unten genauer beschrieben werden wird, ist Dioxan ein brauchbares Lösungsmittel für diese Stufe.
Um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf über etwa 5 zu bringen, können Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd u.dgl. verwendet werden. Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird vorgezogen, die Menge an zugesetztem Aldehyd, bezogen auf Py romekonsäure, auf ein Moläquivalent zu beschränken.
Die Verwendung eines Überschusses an Aldehyd kann die Reinheit des Endproduktes verschlechtern, wenn ein wässriges Medium angewendet wird.
Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform der Stufe (3) des Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsverbindung beschrieben: Pyromekonsäure wird zu der etwa vierfachen Menge seines Gewichts an Wasser gegeben und zu diesem Gemisch wird eine ausreichende Menge einer 50 Gew.-%igen alkalischen Lösung zugegeben, um den pH-Wert des entstandenen Gemisches auf etwa 10 zu bringen. Dieser Lösung wird ein Moläquivalent des entsprechenden, in einer Minimalmenge Dioxan gelösten Aldehyds zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird etwa 18 Stunden bei 500C gerührt, dann abgekühlt und mit staker Säure auf den pH-Wert 2 gebracht. Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 50C bewirkt die Ausfällung des gewünschten Produktes in kristalliner Form auf dem Reaktionsgemisch, aus welchem es durch Filtrieren gewonnen werden kann.
Für Stufe (4a), die erfindungsgemässe Dehydratation der 2-(1 -Hydroxyalkyl)pyromekonsäuren unter Bildung der 2-substituierten Vinylpyromekonsäure, wird folgende Ausführungsform bevorzugt: Die entsprechende Hydroxyverbindung wird gewöhnlich in ungefähr der 10fachen Gewichtsmenge Toluol suspendiert und man setzt etwa
1/100 an Gewicht, bezogen auf die Hydroxyverbindung, an p-Toluolsulfonsäure zu. Das Gemisch wird am Rück flusskühler unter azeotropischen Destillationsbedingungen erhitzt, bis kein Wasser mehr übergeht; hierzu sind gewöhnlich 1,5 Stunden erforderlich. Das heisse Gemisch wird filtriert, dann abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Die als Rückstand verbleibende Vinylverbindung kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan, weiter gereinigt werden.
Da alle erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen saure Wasserstoffgruppen enthalten, können aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch die Metallsalze dieser sauren Verbindungen hergestellt werden.
Diese Salze werden gewöhnlich in der üblichen Weise hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit einer Base, wie Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalimetallhydroxyden oder einer organischen Base.
Besonders brauchbare Salze sind die mit Natrium, Kalium, Calzium und Ammoniak.
Die neuen Verbindungen können dazu verwendet werden, um das Wachstum von Mikroben ausserhalb des menschlichen und tierischen Körpers zurückzudrängen.
Es wurde gefunden, dass die vorstehend beschriebenen 2-Alkenylpyromekonsäuren. die auch 2-substituierte Vinylpyromekonsäuren genannt werden, antimikrobielle Eigenschaften haben. Diese Eigenschaft ist besonders wertvoll, denn es ist allgemein bekannt, dass ungehemmtes
Mikrobenwachstum für schwere wirtschaftliche Verluste infolge Zerstörung von Nahrungsmitteln verantwortlich ist. Bisher wurden zahlreiche chemische Mittel als Zusatzstoffe zu Nahrungsmitteln oder anderen Stoffen vorgeschlagen, um deren Vernichtung durch ungehemmtes Mikrobenwachstum zu verhindern. Darüber hinaus wurden mikrobenhemmende Mittel in industriellen Verfahren angewandt, bei denen die Bekämpfung von unerwünschten Mikroben erforderlich ist.
Die 2-Alkenyl pyromekonsäuren besitzen eine hochgradige Wirksamkeit als mikrobenhemmendes Mittel, und da nur geringe Mengen verwendet werden, bieten sie folglich einen wesentlichen wirtschaftlichen Vorteil gegenüber vielen bisher verwendeten chemischen Mitteln. Besonders erwähnt sei die Tatsache, dass eine der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, nämlich 2-Vinylpyromekonsäure, besonders wirksam in dieser Hinsicht ist.
Wenn die neue Methode zur Konservierung von solchen Stoffen, wie Lebensmitteln angewandt werden soll, können die 2-substituierten Pyromekonsäuren den Lebensmitteln nach beliebigen üblichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren einverleibt werden. Soll zum Beispiel das Mikrobenwachstum in Backwaren, wie Brot bekämpft werden, können die 2-Alkenyl-pyromekonsäuren in den Teig gemischt, auf die Oberfläche des Brotes gesprüht oder in die Broteinwickelung eingearbeitet werden, um den gewünschten antimikrobiellen Schutz zu erzielen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren:
Beispiel I 2- Vinylpyromekonsäure
15,6 g (0,1 Mol) 2-(1-Hydroxyäthyl)pyromekonsäure, 0,16 g p-Toluolsulfonsäure und 150 ccm Toluol werden in einen 250 ccm Kolben gegeben. der mit einem Magnetrührer und einem azeotropischen Wasserabscheider versehen ist. Das Gemisch wird 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit 1,2 ml Wasser aufgefangen werden. Die heisse Lösung wird filtriert, abgekühlt und erneut filtriert. Eindampfen des Filtrats und Kristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergeben 1,82 g 2-Vinylpyromekonsäure, Schmp. 110-1 130C.
Analyse für C7HG03:
Berechnet: C 60,87 H 4,38
Gefunden: C 60,56 H 4,46
Diese Verbindung ist höchst wirksam gegen gewisse Mikroorganismen. Z.B. ist in einem synthetischen Witkin-Medium die Mindesthemmkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter 0,39 gegenüber Salmonella typhosa und E. coli und 0,78 gegenüber P. vulgaris und A. aerogenes. In Gewebekulturen zeigt 2-Vinylpyromekonsäure Wirksamkeit gegenüber Vaccin-Viren.
Sie hemmt das Wachstum von Staphylococcus in Milch Konzentrationen von 100 und 10 Mikrogramm pro Milliliter.
Beispiel 2
In einer ähnlichen Weise werden durch Einsatz von stöchiometrisch äquivalenten Mengen an entsprechend substituierten 2-(1 -Hydroxyalkyl)pyromekonsäuren die folgenden 2-Alkenylpyromekonsäuren erhalten:
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CH3 CH3CH2- CH3 ( CH2 ) 2CH2 CH3 (CH2)6CH2- 0H3(OH2)14OH2 - und
EMI5.1
Diese Verbindungen sind wirksam zur Hemmung des Wachstums zahlreicher Bakterien, Pilze und Hefen. Zum Beispiel hat 2-(2-Methylvinyl)pyromekonsäure (R = CHs) in einem synthetischen Witkin-Medium eine Mindesthemmkonzentration, ausgedrückt in Mikrogramm pro Milliliter, von 1,56 gegenüber Salmonella Typhosa und P. vulgaris. 0,78 gegenüber E. coli und in einem B-H -Infusions-Medium eine Mindesthemmkonzentration von 6,25 gegenüber Post. multocide.