CH509989A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI0001.0000
in welcher bedeuten:
EMI0001.0001
Z <SEP> Sauerstoff <SEP> oder <SEP> Schwefel,
<tb> R <SEP> Wasserstoff, <SEP> niederes <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> niederes <SEP> Phenyl alkyl,
<tb> R1 <SEP> a) <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkenyl <SEP> mit <SEP> 2-8 <SEP> Kohlenstoffatomen,
<tb> b) <SEP> niederes <SEP> Phenylalkyl,
<tb> c) <SEP> niederes <SEP> Cyclohexylalkyl,
<tb> d) <SEP> Endoalkylencyclohexyl, <SEP> Endoalkylencyclohexenyl,
<tb> Endoalkylencyclohexylmethyl <SEP> oder <SEP> Endoalkylen cyclohexenylmethyl <SEP> mit <SEP> 1-2 <SEP> Endoalkylen-Kohlen stoffatomen,
<tb> e) <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclohexyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxycyclo hexyl,
<tb> f)
<SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5-8 <SEP> Kohlenstoffatomen,
<tb> g) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Cyclohexenylmethyl,
<tb> Y <SEP> eine <SEP> Kohlenwasserstoffkette <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffato men,
<tb> X <SEP> und <SEP> X1 <SEP> je <SEP> Wasserstoff, <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen,
<tb> wobei <SEP> die <SEP> Alkylreste <SEP> auch <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Stick stoffatom <SEP> einen <SEP> gesättigten <SEP> heterocyclischen <SEP> Ring <SEP> bil den <SEP> können, <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffato men, <SEP> niederes <SEP> Cyclohexylalkyl, <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclo hexyl, <SEP> Phenyl, <SEP> niederes <SEP> Phenylalkyl, <SEP> wobei <SEP> jeweils <SEP> der
<tb> Phenylrest <SEP> durch <SEP> niederes <SEP> Alkyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxy,
<tb> Halogen,
<SEP> CF3 <SEP> oder <SEP> N02 <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> wobei
<tb> X <SEP> und <SEP> X1 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sein <SEP> können. In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht < niederes Alkyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, a,- oder ;ss-Phe- nyläthyl, x-, ;ss- oder γ-Phenylpropyl, Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, geradkettiges oder ver zweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl sowie die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechen den Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, x-Phenyläthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder γ-Phe- nylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Me- thylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropyl- cyclohexyl, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise in 4- Stellung sowohl in cis- als auch in trans-Position vorlie gen können, Cyclohexylmethyl, :
a- oder ss-Cyclohexyl- äthyl, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endome- thylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endome- thylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylency- clohexenylmethyl.
X und X1 sind definitionsgemäss gleich oder ver schieden. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf solche Verbindungen, in denen X und X1 Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können. Beide Reste X und X1 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, namentlich einen solchen mit 5-6 Gliedern, darstellen.
Bevorzugt sind fer- ner solche Verbindungen, in denen X Wasserstoff be deutet und X, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, niederes Phenylalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei ein vorhandener Phenylrest seinerseits durch niederes Alkyl, Alkoxy. Halogen, -CF3 oder die Nitrogruppe substituiert sein kann. Stehen X und X1 für Phenyl, so können die beiden Phenylreste auch durch eine einfache Bindung bzw. durch Brückenglieder wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- mit-änander verbunden sein.
Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt: -CH2-, -CH2,-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH.,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-CH2-, -C(CH3)(C2H3)-.
Z kann sowohl ein Sauerstoff- als auch ein Schwefel atom bedeuten, wobei das Sauerstoffatom bevorzugt ist. Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Pheny lenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann jedoch auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die rest lichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zu einander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharn- stoffe erfolgt erfindungsgemäss, indem man Benzolsulfo- nylharnstoffe der Formel
EMI0002.0007
mit entsprechenden Carbaminsäurehalogeniden, Isocya- naten oder deren schwefelhaltigen Analogen umsetzt.
Die Verfahrensprodukte können anschliessend zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt werden. Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweili gen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön nen die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungs mitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Tem peratur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindun gen, die einen mit der Gruppe
EMI0002.0010
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
EMI0002.0011
dieser Formel kommen in Betracht:
EMI0002.0014
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate stellen wert volle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung aus zeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte zum Beispiel am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine län gere Zeitdauer bestimmte. So wurde z.
B: ermittelt, dass der N-[4-(ss-n-Butyl- ureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 22% bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 16%. Durch Verabreichung von N-[4-(ss-Butyl- ureido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4'- methyl-cyclohexyl)- -harnstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 327, erniedrigt, nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 3270.
Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- -butyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzuckersenkung von 40%, die aber nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen war.
Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosie rung von 10 mg/kg Kaninchen, welche eine differenzier tere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt .und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der N-[4-(ss-Butylureidoäthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 1501, und der neue N-,[4-(ss'-Butyl- ureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'- methyl - cyclohexyl)- harnstoff nach 3 Stunden noch eine Senkung von 137o be wirkt, während die blutzuckersenkende Wirkung des be kannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
-N'-n-butyl-harnstof- fes bei gleicher Dosierung 0 ist.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Ver abreicht man den N-[4-(3-Butylureido-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder den N-[4-(ss-Phenyl- ureido-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)- harnstoff oder den N-[4-(8-N,N-Diäthyl-ureido-äthyl)ben- zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder den N-[4-(ss- -N.N-Diäthyl-ureido-äthyl)
-benzolsulfonyl] - N'- 4-methyl- cyclohexyl-harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzucker senkung festzustellen, während der bereits erwähnte N- -(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist. <I>Beispiel</I> N-[4-(3-Butylureido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-4-methyl- -cyclohexyl)-harnstoff . 7 g N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl- -cyclohexyl)-harnstoff werden in 100 ml Dioxan mit 2,5 g Butylisocyanat versetzt.
Man rührt 4 Stunden bei Zim mertemperatur, dampft das Dioxan grösstenteils unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Wasser und saugt ab. Das Reaktionsprodukt wird aus Ammoniak umge fällt und aus Methanol umkristallisiert. Der N-[4-(ss-Bu- tylureido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl - cyclohexyl)- -harnstoff schmilzt bei 179 - 181 11 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen der Formel EMI0003.0042 in welcher bedeuten: EMI0003.0043 Z <SEP> Sauerstoff <SEP> oder <SEP> Schwefel, <tb> R <SEP> Wasserstoff, <SEP> niederes <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> niederes <SEP> Phenyl alkyl, <tb> R1 <SEP> a) <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkenyl <SEP> mit <SEP> 2-8 <SEP> Kohlenstoffatomen, <tb> b) <SEP> niederes <SEP> Phenylalkyl, <tb> c) <SEP> niederes <SEP> Cyclohexylalkyl, <tb> d) <SEP> Endoalkylencyclohexyl, <SEP> Endoalkylencyclohexenyl, <tb> Endoalkylencyclohexylmethyl <SEP> oder <SEP> Endoalkylen cyclohexenylmethyl <SEP> mit <SEP> 1-2 <SEP> Endoalkylen-Kohlen stoffatomen, <tb> e) <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclohexyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxycyclo hexyl, <tb> f)<SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5-8 <SEP> Kohlenstoffatomen, <tb> g) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Cyclohexenylmethyl, <tb> Y <SEP> eine <SEP> Kohlenwasserstoffkette <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffato men, <tb> X <SEP> und <SEP> X' <SEP> je <SEP> Wasserstoff, <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen, <tb> wobei <SEP> die <SEP> Alkylreste <SEP> auch <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Stick stoffatom <SEP> einen <SEP> gesättigten <SEP> heterocyclischen <SEP> Ring <SEP> bil den <SEP> können, <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffato men, <SEP> niederes <SEP> Cyclohexylalkyl, <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclo hexyl, <SEP> Phenyl, <SEP> niederes <SEP> Phenylalkyl, <SEP> wobei <SEP> jeweils <SEP> der <tb> Phenylrest <SEP> durch <SEP> niederes <SEP> Alkyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxy, <tb> Halogen,<SEP> CF3 <SEP> oder <SEP> N02 <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> wobei <tb> X <SEP> und <SEP> X1 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sein <SEP> können, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharn- stoffe der Formel EMI0003.0046 mit entsprechenden Carbaminsäurehalogeniden, Isocya- naten oder deren schwefelhaltigen Analogen umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI0003.0050 EMI0004.0000 in <SEP> der <tb> R1 <SEP> a) <SEP> niederes <SEP> Cyclohexylalkyl, <tb> b) <SEP> Endoalkylencyclohexyl, <SEP> Endoalkylencyclohexenyl, <tb> Endoalkylencyclohexylmethyl <SEP> oder <SEP> Endoalkylen cyclohexenylmethyl <SEP> mit <SEP> 1-2 <SEP> Endoalkylen-Kohlen stoffatomen, EMI0004.0001 c) <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclohexyl, <tb> d) <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5-8 <SEP> Kohlenstoffatomen bedeuten, hergestellt werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit alkali- schen Mitteln in ihre Salze überführt.<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (2)
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