CH509348A - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen

Info

Publication number
CH509348A
CH509348A CH1917168A CH1917168A CH509348A CH 509348 A CH509348 A CH 509348A CH 1917168 A CH1917168 A CH 1917168A CH 1917168 A CH1917168 A CH 1917168A CH 509348 A CH509348 A CH 509348A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
methyl
isoxazole
solution
guanidinoaryl
Prior art date
Application number
CH1917168A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Patchett Arthur
Franklin Rogers Edward
J Leanza William
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority claimed from CH769364A external-priority patent/CH475282A/de
Publication of CH509348A publication Critical patent/CH509348A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen
Das Hauptpatent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen, sowie deren Ester oder Salze, der Formel
EMI1.1     
 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 6-Aminopenicillansäure oder einen Ester oder ein Salz derselben durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel   R-COX,    in welcher R einen organischen Rest, der eine Guanidinogruppe aufweist, und X Hydroxyl oder ein Halogen bedeuten, acyliert.



   Diese Penicilline besitzen nicht nur eine ausgeprägte antibakterielle Aktivität gegen gram-negative Bazillen, sondern im Vergleich zu entsprechenden Penicillinen ohne Guanidinogruppe auch eine hohe in vivo Aktivität.



   Es wurde nun gefunden, dass auch solche Penicilline eine gleiche Aktivität entfalten, welche als organischen Acylrest R-CO- einen solchen enthalten, welcher einer substituierten Isoxazolcarbonsäure entspricht, wobei der Substituent eine Guanidinogruppe aufweist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, die den genannten Acylrest einer Isoxazolcarbonsäure enthalten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure oder einen Ester oder ein Salz derselben durch Umsetzung mit einer substituierten Isoxazolcarbonsäure oder deren Halogenid acyliert, wobei diese Isoxagolcarbonsäure oder deren Halogenid einen eine Guanidinogruppe aufweisenden Substituenten besitzt.



   Bevorzugte, einen eine Guanidinogruppe aufweisenden Substituenten besitzende Isoxazolcarbonsäurechloride sind solche der Formel
EMI1.2     
 in welcher A einen Guanidinphenyl- oder Guanidinme   thylphenyirest    darstellt.



   Vorzugsweise verwendet man zur Herstellung dieser Penicilline einen geeigneten Ester der 6-Aminopenicillansäure, und verfährt dann so, wie im Hauptpatent beschrieben ist.



   Die Ausgangsstoffe der Formel R-CO-X, in welcher R-CO- nun der Acylrest einer eine   Guanidino-    gruppe aufweisenden Substituenten besitzenden Isoxa   zolcarbonsäure    ist, kann man in analoger Weise, wie es für die Herstellung der mit einem Guanidinoaryl- oder   Ouanidinomethylarylrest    substituierten organischen Säuren bzw. Säurehalogenide der genannten Formel im Hauptpatent beschrieben ist, herstellen. So erhält man z. B. aus   5-Methyl-3-(p-arninophenyl)-    4-isoxazocarbonsäure die   5-Methyl-3-(pguam.dinophenyl)-    4-isoxazolcarbonsäure.



   Insbesondere erhält man nach dem dort beschriebenen Verfahren z. B. die   5-Methyl-3 -(4-guanidinophenyl)    4-isoxazolcarbonsäure die 5-Methyl-3 -(2-chlor-4-guanidinophenyl)4-isoxazolcarbonsäure,   5-Methyle3 -(4-guan,idinomethylphenyl)-    4-isoxazolcarbonsäure oder 5-Methyl-3-(2-chlor-4-guanidinomethylphenyl)-4-isoxazolcarbonsäure.  



   Durch Umsetzung dieser Säuren, oder deren Halogenide mit der 6-Aminopenicillansäure erhält man die gewünschten Penicilline.



   Man verfährt beispielsweise so, dass man die Komponenten in Gegenwart eines Carbodiimids, z. B. 1,3   Dicylclohexylcarbodiimid    oder   1,3-Diisopropylcarbodi-    imid bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel vermischt. Der dabei entstandene Harnstoff wird   abfil    triert und der erhaltene Penicillinester abgetrennt.



  Durch katalytische Hydrierung lässt sich der Ester leicht in die entsprechende freie Säure überführen, wobei man vorzugsweise z. B. einen Palladium-, Platinoder Rhodiumkatalysator, zweckmässig auf einem inerten Träger, wie Holzkohle, Bariumcarbonat oder   Kie-    selguhr, verwendet. Nach der Hydrierung kann die erhaltene Penicillansäure nach bekannten Methoden isoliert werden. Nach. dieser Methode erhältliche Penicilline sind z. B.



  5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)   4-isoxazolyl-peniciilin, 5-Methyl-3-(2-chlor-4-guanidinophenyl)- 4-isoxazolyl-penidllin, 5-Methyl-3-(4-guanidinomethylphenyi)-    4-isoxazolyl-penicillin oder   5-Methyl-3-(2-chlor-4-guanidinomethylphenyi)- 4-isoxazolyl-penicillin.   



   Diese Penicilline können in ihre inneren Salze oder nach Umsetzung mit Säure in ihre entsprechenden Penicillin-Säuresalze übergeführt werden.



   Diese neuen Penicilline und deren nicht toxischen Salze sind wertvolle antibakterielle Mittel, welche therapeutisch für Geflügel und andere Tiere, aber auch für Menschen verwendbar sind, insbesondere für die Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionen. Sie lassen sich auch als Futterzusätze bei der Ernährung von Tieren   verwenden.   



   Beispiel
Herstellung von 5-Methyl-3-(p-guanidino    phenyl)-4-isoxazolyl-penicillin   
Ein Gemisch von 400 mg 5-Methyl-3-(p-guanidinophenyl)4-isoxazolcarbonsäure und 4 ml Thionylchlorid wird während 15 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zur Entfernung überschüssigen   Thionylchlorids    wird das   Reatk-    tionsgemisch im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält mann   5-Methyl-3 -(p-guanidinophenyl)-4-isoxazol- carbonsäurechlorid-Hydrochlorid.   



   Dieser   Rückstand    wird in 5 ml wasserfreiem Aceton gelöst und einer Lösung zugesetzt, welche 283 mg 6-Aminopenicillansäure in einer kleinen Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung enthält. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten lang bei   0-5  C    gerührt, wobei man das pH durch Zugabe wässriger Natriumcarbonatlösung im Bereich zwischen etwa 7 und 8 hält. Entstandener Niederschlag wird abfiltriert, während das Produkt gelöst bleibt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, bis das   5-Methyl-3-(p-guanidinophenyl)-    4-isoxazolyl-penicillin ausfällt, welches abfiltriert wird. Dieses Produkt hemmt das Wachstum von Staphylococcus aureus bei einer Konzentration von 3,9 mcg/ml.



   Die   5-Methyl-3-(p-guanidinophenyl)-    4-isoxazolcarbonsäure erhält man durch Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit Hydroxylamin-Hydrochlorid und erhält dabei das p-Nitrobenzaldoxim, welches dann durch Behandlung mit   HC1    und gasförmigen Chlor in das p-Nitrobenzohydroxamsäurechlorid und durch anschliessende Behandlung mit   Äthylacetoacetat    in Gegenwart einer starken Base in das   Athyl-[5-methyl-3-(p-nitrophenyl)- 4isoxazolyl]-carboxylat    übergeführt wird, das man mit Natriumhydroxyd zur entsprechenden freien Säure verseift.

  Die   erhakene    Säure wird in Gegenwart eines Katalysators zur 5-Methyl-3-(p-aminophenyl)4-isoxazolcarbonsäure hydriert, aus welcher man durch Reaktion mit Benzylcyanamid in Gegenwart von   Natriumhydroxyd    die gewünschte Säure erhält. Diese Umsetzungen werden anschliessnd ausführlich beschrieben:
Einer Lösung von 50 g p-Nitrobenzaldehyd in 500 ml Pyridin werden unter Rühren 25,3 g Hydroxy   lamin-HydrochloridE    zugegeben. Die entstandene Lösung wird während etwa einer Stunde auf Dampfbad-Temperatur erhitzt. Dann wird die Lösung mit dem dreifachen Volumen Wasser versetzt, worauf man kühlt, bis das Produkt aus der Lösung   auskristailisiert.   



  Das als kristallines Produkt erhaltene p-Nitrobenzaldoxim wird abfiltriert und aus einer Äthanol-Wasser Mischung umkristallisiert.



   Ungefähr 52 g p-Nitrobenzaldoxim werden in 202 ml 8,3 n Salzsäure suspendiert. Nach Kühlung auf   0     C lässt man während etwa einer Stunde Chlorgas durch die Lösung hindurchperlen, wobei p-Nitroben   zaldoximchlorid    aus der Lösung auskristallisiert, welches abfiltriert wird.



   Einer Lösung von 18,2 g   Natriummethoxyd    in 113 ml Methanol gibt man schnell 44 g Äthylacetoacetat zu, worauf man die Lösung etwa 10 Minuten unter Rühren stehen lässt und dann auf   -250    C abkühlt.



   Eine Lösung von 51 g p-Nitrobenzaldoximchlorid in 113   ml      Methanol    wird auf etwa   10     C gekühlt und der vorangehend erhaltenen Äthylacetoacetat-Lösung in   solchen    Portionen zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionslösung durch Kühlung unterhalb   0     C gehalten werden kann. Das resultierende Gemisch wird während etwa 18 Stunden bei 250 C gerührt, worauf sich ein orangenfarbiger Niederschlag von Äthyl-[5-methyl-3 -(p-nitrophenyl)4-isoxazolyl] -carboxylat abscheidet, welcher abfiltriert, mit Methanol und Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Methanol-Äther gereinigt wird.

 

   Eine Lösung von 43 g so erhaltenem Äthylester in 755 ml Methanol wird unter Stickstoff auf Rückfluss Temperatur erhitzt, worauf man   167 ml-      1 n    wässrige Natriumhydroxydlösung zugibt und noch ungefähr   11/j9    Stunden auf Rückfluss-Temperatur hält. Dann kühlt man die Lösung auf   25     C, gibt 25 ml Eisessig zu und engt im Vakuum ein, bis sich das Produkt abscheidet Durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird die Ausfällung des Produktes vervollständigt, welches durch Filtration aus der Lösung abgetrennt, gewaschen und dann getrocknet wird.



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man praktisch reine 5-Methyl-3 -(p-nitrophenyl)4-isoxazolcarbonsäure.  



   1 g Rhodium-Katalysator auf Holzkohle, welcher vorangehend mit Wasserstoff reduziert wurde, wird mit einer Lösung von 2,4 g vorstehend erhaltenen Säure in 250 ml Methanol versetzt, worauf das resultierende Gemisch unter steter Bewegung bei einem Wasserstoff Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert wird, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach der Abtrennung des Katalysators durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum erhält man das Produkt als Rückstand. Dieser wird in Äther aufgenommen und mit Methanol angerieben, worauf man durch weitere Reinigung unter Extraktion mit Äthylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels praktisch reine   5-Methyl-3-(p-aminophenyl3-    4-isoxazolcarbonsäure erhält.



   Etwa 973 mg der so erhaltenen Aminosäure mischt man in 5 ml   Äthanol    mit 362 mg   Benzoyicyanamid    und dampft die Lösung auf Dampfbad-Temperatur zur Trockne ein. Zugabe von 5   mi    Äthanol zum Rückstand und erneutes Verdampfen zur Trockne wird zweimal wiederholt. Dann wird der Rückstand des   Reaktionsge-    misches in   50/oiger    wässriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert, die Suspension während etwa einer Stunde gerührt und anschliessend zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials filtriert. 

  Dem Filtrat gibt man etwa 250 mg   Natriumhydroxyd    zu und erhitzt die resultierende Lösung während etwa 15 Minuten unter Stickstoff auf   Rückfiusstemperatur,    worauf die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, anschliessend mit etwa 750 mg   Natriumhydiroxyd    behandelt und während etwa 30 Minuten bei   25O    C gerührt wird.



   Das Produkt, die   5-MethylF3-(p-guanidinophlenyl)-    4-isoxazolcarbonsäure, wird durch Neutralisierung der alkalischen Lösung mit Eisessig ausgefällt, abfiltriert und aus heissem Wasser umkristallisiert. 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, deren Salze oder Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-penicillansäure oder einen Ester oder ein Salz derselben durch Umsetzung mit einer substituierten Isoxazolcarbonsäure oder deren Halogenid acyliert, wobei diese Isoxazolcarbonsäure oder deren Halogenid einen eine Guanidinogruppe aufweisenden Substituenten besitzt.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die einen eine Guanidinogruppe aufweisenden Substituenten besitzende Isoxazolcarbonsäure oder deren Halogenid eine Guanidinoaryl-, z. B.
    Guanidinophenyl-, Guanidinoaralkyl-, Guanidinome- thylaryl-, z. B. Guanidinomethyl-phenyl, oder Guanidinomethylaralkyl-isoxazolcarbonsäure bzw. deren Halogenid ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Isoxazolcarbonsäure die 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazol-, 5-Methyl-3-(2-chlor-4-guanidino- phenyl)-4-isoxazol-, 5-Methyl-3-(4-guanidinomethylphenyl)-4-isoxazol- oder 5-Methyl-3 -(2-chlor-4-guanidinomethyi- phenyl)4-isoxazolcarbonsäure verwendet wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Guanidinoaryl- oder Gua nidinomethylaryl-isoxazolcarbonsäure mit einem Ester der 6-Aminopenicilllansäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zur Bildung der freien Säure katalytisch hydriert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, zur Herstellung eines Penicillins der Formel EMI3.1 worin A eine Guanidinophenyls oder Guanidinome thylphenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart einer Base mit einem Säuresalz eines Isoxazols der Formel EMI3.2 umsetzt.
CH1917168A 1963-06-14 1964-06-12 Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen CH509348A (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28778363A 1963-06-14 1963-06-14
CH769364A CH475282A (de) 1963-06-14 1964-06-12 Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline
US464891A US3257411A (en) 1963-06-14 1965-05-14 5-methyl-3-(p-guanidinophenyl)-4-isoxazolylcarboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH509348A true CH509348A (de) 1971-06-30

Family

ID=27175843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1917168A CH509348A (de) 1963-06-14 1964-06-12 Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH509348A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2702501C2 (de) Oximderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure (syn-Isomere), ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
CH493528A (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine
CH457440A (de) Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin-arylsulfonaten
DE1670301C3 (de) 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH521374A (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren
CH509348A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen
DE1205103B (de) Verfahren zur Herstellung eines 3-Dichlorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillins
DE1273535B (de) 1-[5-Nitrofuryl-(2)]-2-[6-aminopyridazyl-(3)]-aethylen
DE1289053B (de) ª‡-Hydroxy-2-thienylmethyl-penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE1670163B2 (de) Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellung
DE1156078C2 (de) Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin
AT229316B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3- und 3,5-substituierten 2-Aminopyrazinderivaten
AT234276B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung α-Azidobenzylpenicillin
DE1620749C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin
DE1545609B2 (de) 6 eckige Klammer auf alpha-Ureidophenylacetamido eckige Klammer zu penicillansäure und deren nichttoxische Salze
AT239440B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure
DE1146061C2 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-aminopenicillansaeure
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1620054C (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolindenvaten sowie diese Ver bindungen enthaltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1470047
DE2136622A1 (de)
DE1445684C (de) 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT247519B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika
AT267527B (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine, von deren Salzen und optisch aktiven Isomeren
DE2258994A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung
AT275745B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats

Legal Events

Date Code Title Description
PLZ Patent of addition ceased