CH504470A - Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und   Ro    Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder   R3    und   Rt    je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl -piperazinring stehen, wobei dann   R    Wasserstoff bedeutet, oder   R3    für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R4 zusammen mit   Rs    die Gruppierung -(CH2)2- bedeutet.



   Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III. worin   R2,      Rw    und   R5    obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamides, wie Lithiumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, abs.



  Äther oder abs. Dioxan oder deren Gemischen, umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.



   Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B.



  narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive, bradykarde und analgetische Eigenschaften. Die Tagesdosis soll 10-500 mg betragen. Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedativa, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des hypertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystonien verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1    2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(1 -methyl-2-oxo-3-     -pyrrolidinyl)piperidino]propyl}phenothiazin
Eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 0,7 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak) wird tropfenweise mit dem Gemisch von 18,1 g 2-Chlor-10-[3-(4-oxo-piperidino)propyl]pheno- thiazin [K. Stach et al., Monatsh. f. Chemie 93, (1962), 10901 und 24,0 g 1-Methyl-2-pyrrolidon versetzt. Nach dreistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt mit 400 ml abs. Toluol. Man rührt nun 17 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 1000 und zersetzt darauf mit 200 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung. Die Toluolschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft.

  Man chromatographiert den Rückstand an 390 g Aluminiumoxid: Mit Benzol wird nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, mit Benzol/Chloroform 4:1 das 2-Chlor-10-{3-[4-hy   droxy-4-(l -methyl-2      - oxo -3 -    pyrrolidinyl)piperidino]pro   pylphenothiazin    eluiert, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei   121-123     schmilzt.



   Beispiel 2
2-Chlor-lO- {3-[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4  -hydroxypiperidino]propyl}phenothiazin
Eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 0,7 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak) wird tropfenweise mit dem Gemisch von 18,6 g 2-Chlor-10-[3-(4-oxopiperidino)propyl]pheno-  thiazin [K. Stach et al., Monatsh. f. Chemie 93, (1962), 1090] und 17,4 g N,N-Dimethylacetamid versetzt. Nach dreistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt mit 400 ml abs. Toluol. Man rührt nun 17 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden    bei 1000 und zersetzt darauf mit 200 ml 20%iger Am-    moniumchloridlösung. Die Toluolschicht wird abgetrennt zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft.

 

   Das erhaltene Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit der heissen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure in Äthanol versetzt. Nach längerem Stehen im Eisschrank kristallisiert das reine   2-Chlor-10-{3-[4-(dime-    thylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy - piperidino]propyl}phenothiazin-hydrogenfumarat vom Smp.   197-200     (Zers.).
EMI2.1     

EMI2.2     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und entweder R3 und R4 für je eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidino-, Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R5 Wasserstoff bedeutet, oder R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R4 zusammen mit R5 die Gruppierung -(CH)2- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

   worin R,, R und R5 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt.