Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl- oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und Ro Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R3 und Rt je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl -piperazinring stehen, wobei dann R Wasserstoff bedeutet, oder R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R4 zusammen mit Rs die Gruppierung -(CH2)2- bedeutet.
Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III. worin R2, Rw und R5 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamides, wie Lithiumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, abs.
Äther oder abs. Dioxan oder deren Gemischen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B.
narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive, bradykarde und analgetische Eigenschaften. Die Tagesdosis soll 10-500 mg betragen. Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedativa, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des hypertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystonien verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(1 -methyl-2-oxo-3- -pyrrolidinyl)piperidino]propyl}phenothiazin
Eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 0,7 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak) wird tropfenweise mit dem Gemisch von 18,1 g 2-Chlor-10-[3-(4-oxo-piperidino)propyl]pheno- thiazin [K. Stach et al., Monatsh. f. Chemie 93, (1962), 10901 und 24,0 g 1-Methyl-2-pyrrolidon versetzt. Nach dreistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt mit 400 ml abs. Toluol. Man rührt nun 17 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 1000 und zersetzt darauf mit 200 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung. Die Toluolschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft.
Man chromatographiert den Rückstand an 390 g Aluminiumoxid: Mit Benzol wird nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, mit Benzol/Chloroform 4:1 das 2-Chlor-10-{3-[4-hy droxy-4-(l -methyl-2 - oxo -3 - pyrrolidinyl)piperidino]pro pylphenothiazin eluiert, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 121-123 schmilzt.
Beispiel 2
2-Chlor-lO- {3-[4-(dimethylcarbamoylmethyl)-4 -hydroxypiperidino]propyl}phenothiazin
Eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 0,7 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak) wird tropfenweise mit dem Gemisch von 18,6 g 2-Chlor-10-[3-(4-oxopiperidino)propyl]pheno- thiazin [K. Stach et al., Monatsh. f. Chemie 93, (1962), 1090] und 17,4 g N,N-Dimethylacetamid versetzt. Nach dreistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt mit 400 ml abs. Toluol. Man rührt nun 17 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei 1000 und zersetzt darauf mit 200 ml 20%iger Am- moniumchloridlösung. Die Toluolschicht wird abgetrennt zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit der heissen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure in Äthanol versetzt. Nach längerem Stehen im Eisschrank kristallisiert das reine 2-Chlor-10-{3-[4-(dime- thylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy - piperidino]propyl}phenothiazin-hydrogenfumarat vom Smp. 197-200 (Zers.).
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Process for the preparation of new phenothiazine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new phenothiazine derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 is hydrogen, halogen, the trifluoromethyl or an alkoxy or alkylthio group, the alkyl radicals each containing 1-4 carbon atoms, and Ro is hydrogen or the methyl group and either R3 and Rt each represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine ring, where R then denotes hydrogen, or R3 represents an alkyl group with 1- 4 carbon atoms and R4 together with Rs denotes the grouping - (CH2) 2-.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II, in which R1 and R2 have the above meanings, with compounds of the formula III. where R2, Rw and R5 have the above meaning, in the presence of an alkali metal amide such as lithium amide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as liquid ammonia, abs.
Ether or abs. Dioxane or mixtures thereof.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The compounds of the formula I are distinguished by sedative and neuroleptic properties, such as e.g.
narcosis-potentiating effect, inhibition of conditioned and emotional reactions as well as motor activity etc. In addition, the compounds have pronounced adrenolytic, furthermore also hypotensive or antihypertensive, bradycardic and analgesic properties. The daily dose should be 10-500 mg. The new compounds of the formula I can be used in internal medicine as sedatives, for the treatment of circulatory diseases, in particular of the hypertonic type, and for the elimination of vegetative dystonias, preferably in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 2-Chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine
A suspension of lithium amide in liquid ammonia (prepared from 0.7 g of lithium in 400 ml of liquid ammonia) is added dropwise with the mixture of 18.1 g of 2-chloro-10- [3- (4-oxo-piperidino) propyl] pheno - thiazine [K. Stach et al., Monthly H. f. Chemie 93, (1962), 10901 and 24.0 g of 1-methyl-2-pyrrolidone were added. After three hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate and 400 ml of abs are added. Toluene. The mixture is then stirred for 17 hours at room temperature and 4 hours at 1000 and then decomposed with 200 ml of 20% ammonium chloride solution. The toluene layer is separated off, washed twice with water and, after drying over magnesium sulfate, evaporated.
The residue is chromatographed on 390 g of aluminum oxide: with benzene, unreacted starting material, with benzene / chloroform 4: 1, the 2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (l -methyl-2 - oxo - 3 - pyrrolidinyl) piperidino] pro pylphenothiazine, which, after recrystallization from acetone, melts at 121-123.
Example 2
2-chloro-10- {3- [4- (dimethylcarbamoylmethyl) -4-hydroxypiperidino] propyl} phenothiazine
A suspension of lithium amide in liquid ammonia (prepared from 0.7 g of lithium in 400 ml of liquid ammonia) is added dropwise to the mixture of 18.6 g of 2-chloro-10- [3- (4-oxopiperidino) propyl] phenothiazine [K. Stach et al., Monthly H. f. Chemie 93, (1962), 1090] and 17.4 g of N, N-dimethylacetamide are added. After three hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate and 400 ml of abs are added. Toluene. The mixture is then stirred for 17 hours at room temperature and 4 hours at 1000 and then decomposed with 200 ml of 20% strength ammonium chloride solution. The toluene layer is separated, washed twice with water and, after drying over magnesium sulphate, evaporated.
The crude product obtained is dissolved in acetone and mixed with the hot solution of the calculated amount of fumaric acid in ethanol. After standing in the refrigerator for a long time, the pure 2-chloro-10- {3- [4- (dimethylcarbamoylmethyl) -4-hydroxypiperidino] propyl} phenothiazine hydrogen fumarate with a melting point of 197-200 (decomp.) Crystallizes.
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