Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R3 und R4 je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N -Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R5 Wasserstoff bedeutet, oder R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und Rt zusammen mit R5 die Gruppierung -(CH2).- bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III, worin R.2, t3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonats, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittel umsetzt und den gebildeten Ester der For mel IV, worin Rz, R2, RS, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kupferkatalysators und eventuell in einem hoch siedenden organischen Lösungsmittel, decarboxyliert.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel III können durch Kondensation einer Ver bindung der Formel V, worin Rs, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI, worin Ro obige Bedeutung besitzt und Y für Chlor oder Brom steht, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates, einer tertiären organischen Base oder eines Alkalimetallalkoholates und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga nischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man Verbindungen der For mel VII worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamides, wie Lithium amid, in einem unter den Reaktionsbedingungen iner ten Lösungsmittel, z.B. in flüssigem Ammoniak oder abs.
Äther, abs. Dioxan usw. oder deren Gemischen mit 1 -Benzyl-4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Praktisch verfährt man beispielsweise so, dass man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel VII versetzt und nach ca. 30m'nutigem Rühren 1-Benzyl-4-piperidon tropfenweise zugibt. Nach ca. zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Äther und führt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4-5 Stunden bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt; die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung z.B. in Eisessig über einem Palladiumkatalysator bei etwa 500 und ca. 5 atü in einem Druckgefäss hydriert.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B.
narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive, bradykarde und analgetische Eigenschaften. Die Tagesdosis soll 10-500 mg betragen. Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedativa, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des hyrertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystonien verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel
2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(1-methyl -2-ox*3- -pyrrnlidinyllpiperidino]propyl}phenothiazin
Ein Gemisch von 3,0 g 2-Chlorphenothiazin-lO-car- bonsäurechlorid, 2,6 g 1 -(3 -Hydroxypropyl)-4-hydroxy -4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin und 4,1 g Kaliumkarbonat in 100 ml abs. Toluol wird während 17 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab, extrahiert das Filtrat dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird im Hochvakuum in Gegenwart von 0,5 g Kupferpulver während drei Stunden auf 1900 erhitzt, der Kolbeninhalt darauf in 200 ml Toluol aufgenommen, über Hyflo filtriert und das Filtrat mit Wasser extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält nach Umkristallisation aus Aceton das reine 2-Chlor-]0-(3- -[4-hydroxy-4-( 1 -methyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)piperidino]- propyl}phenothiazin vom Smp. 122-123,5 .
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(3-Hydroxy propyl)-4-hydroxy-4-(1 -methyl-2-oxo -3- pyrrolidinyl)-piperidin kann folgendermassen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 19,8 g 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2 -oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin, 13,9 g 1 -Brom-3 -propanol und 41,4 g Kaliumkarbonat wird in 200 ml Diäthylketon während 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Sdp. 200-210 /0,01 Torr.
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Process for the preparation of new phenothiazine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new phenothiazine derivatives of the formula I in which R1 is hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, cyano group or an alkoxy or alkylthio group, the alkyl radicals each containing 1-4 carbon atoms, and R2 hydrogen or the methyl group and either R3 and R4 each represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a pyrrolidine, piperidine, morpholine or N -methylpiperazine ring, in which case R5 is hydrogen, or R3 is an alkyl group with 1 -4 carbon atoms and Rt together with R5 denotes the grouping - (CH2) .-.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by mixing compounds of the formula II, in which R, has the above meaning, with compounds of the formula III, in which R.2, t3, R4 and R5 have the above meaning, in the presence of an acid-binding agent, e.g. an alkali metal carbonate, and in an inert organic solvent under the reaction conditions, and the ester of the formula IV formed, in which Rz, R2, RS, R4 and R5 have the above meaning, by heating, preferably in the presence of a copper catalyst and possibly in a high boiling organic solvent, decarboxylated.
The compounds of the formula III used as starting materials can be obtained by condensation of a compound of the formula V, in which Rs, R4 and R5 have the above meaning, with a compound of the formula VI, in which Ro has the above meaning and Y is chlorine or bromine an acid binding agent, e.g. an alkali metal carbonate, a tertiary organic base or an alkali metal alcoholate and in an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
The starting compounds of the formula V can be prepared by using compounds of the formula VII in which R3, R4 and R5 have the above meanings, in the presence of an alkali metal amide, such as lithium amide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in liquid ammonia or abs.
Ether, abs. Reacts dioxane etc. or mixtures thereof with 1-benzyl-4-piperidone and splits off the benzyl group hydrogenolytically from the condensation product obtained.
In practice, for example, a suspension of lithium amide in liquid ammonia is slowly mixed with the compound of the formula VII and, after stirring for about 30 minutes, 1-benzyl-4-piperidone is added dropwise. After about two hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate, and abs is added to the residue. Ether and leads the mixture to the completion of the reaction for 4-5 hours at the boiling point of the reaction mixture. The reaction mixture is then decomposed while cooling with aqueous ammonium chloride solution; the ether phase is washed with water, dried and evaporated.
For the hydrogenolytic splitting off of the benzyl group, the compound obtained as residue is e.g. hydrogenated in glacial acetic acid over a palladium catalyst at about 500 and about 5 atmospheres in a pressure vessel.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The compounds of the formula I are distinguished by sedative and neuroleptic properties, such as e.g.
narcosis-potentiating effect, inhibition of conditioned and emotional reactions as well as motor activity etc. In addition, the compounds have pronounced adrenolytic, furthermore also hypotensive or antihypertensive, bradycardic and analgesic properties. The daily dose should be 10-500 mg. The new compounds of the formula I can be used in internal medicine as sedatives, for the treatment of circulatory diseases, in particular of the hyrertonic type, and for the elimination of vegetative dystonias, preferably in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but in no way restrict its scope, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example
2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl -2-ox * 3- -pyrminlidinyllpiperidino] propyl} phenothiazine
A mixture of 3.0 g of 2-chlorophenothiazine-10-carboxylic acid chloride, 2.6 g of 1 - (3-hydroxypropyl) -4-hydroxy -4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 4.1 g of potassium carbonate in 100 ml of abs. Toluene is heated to boiling for 17 hours while stirring. The inorganic constituents are filtered off, the filtrate is extracted three times with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off.
The residue is heated to 1900 in a high vacuum in the presence of 0.5 g of copper powder for three hours, the contents of the flask are then taken up in 200 ml of toluene, filtered through Hyflo and the filtrate is extracted with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness and, after recrystallization from acetone, pure 2-chloro-] 0- (3- - [4-hydroxy-4- (1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) is obtained ) piperidino] propyl} phenothiazine of m.p. 122-123.5.
The 1- (3-hydroxy propyl) -4-hydroxy-4- (1 -methyl-2-oxo -3-pyrrolidinyl) piperidine required as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 19.8 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine, 13.9 g of 1-bromo-3-propanol and 41.4 g of potassium carbonate is dissolved in 200 ml of diethyl ketone heated to boiling for 16 hours with stirring.
The inorganic constituents are filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is distilled in a high vacuum. 200-210 / 0.01 torr.
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