Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
Die vorliegende Enfmdung betnfft em Verfahren zur Herstellung neuer Pbenotbiazinderivate der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Halbgen, die Trifluormethyl, die Cyanogruppe oder eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe, Rz Wasserstoff oder die Methylgruppe und R3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I erhalten, indem man Verbindungen der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel III, worin Rs obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt durchgeführt : Man erhitzt eine Verbindung der Formel II in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise abs. Toluol oder abs. Xylol, während längerer Zeit (10 bis 50 Stunden) mit einer Verbindung der Formel III unter Rühren bei Normaldruck zum Sieden, oder eventuell im Bombenrohr auf 130 bis 180 . Als säurebindendes Mittel verwendet man vorzugsweise eine anorganische oder tertiäre organischeeBase oder aber ein zweites Mol einer Verbindung der Formel III.
Das er haltene Produkt wird in bekannter Weise aus dem Reak tionsgemisch isoliert und durch chromatographische Adsorption, Kristallisation oder durch tJberführung in ein geeignetes Salz gereinigt,
Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie stellen basische Substanzen dar und bilden mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze, welche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder die Malonate, Succinate, Fumarate, Hydrogenfumarate, Maleinate, Tartrate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate usw.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z. B. narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive, bradykarde und analgetische Eigen, schaften. Die Tagesdosis soll 10 bis 500 mg betragen.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedative, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des hypertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystonien verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirk- stoffe mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate: Wasser Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete'Konservierungs-, Stabilisie- rungs-und Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten..
Die Ausgangsprodukte der Formel III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Rs obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids, wie Lithiumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö- sungsmittel, z. B. in flüssigem Ammoniak oder abs.
Abher, abs. Dioxan oder deren Gemischen, mit 1-Benzol- 4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Konden sationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Praktisch verfährt man beispielsweise so, dal3 man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel IV versetzt und nach etwa 30minutigem Rühren 1-Benzyl- 4-piperidon tropfenweise zugibt. Nach etwa zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Ather und rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4 bis 5 Stunden bei Siedetemperatur des Lösungs- mittels. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt ; die Atherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung z. B. in Eisessig über einem Palladiumkatalysator bei etwa 50'und etwa 5 atü in einem Druckgefäss hydriert.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder aus den Phenothiazinen der Formel V, worin Ri obige Bedeutung besitzt, zugänglich, z. B. durch Umsetzung mit 1, 3-Dihalogenpropanen oder 3-Halogen-l-propano- len, welche in 3-Stellung eine Methylgruppe tragen können, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschliessende Behandlung der in letzterem Falle erhaltenen 3-Hy droxypropyl-phenothiazine mit z. B. Thionylchlorid, Phosphortribromid oder p-Toluol-, Methan-, Athan sulfonylchlorid.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durch- führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der vorliegenden Erfindung aber in keiner Weise einr schränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelz-und Siedepunkte sind nicht korrigiert (Numerierung des Phenothiazin-Gerüstes nach den Regeln der IUPAC).
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel 2-ChIor-10- {3- [4-hydroxy-4- ( l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-1-piperidyl]-propyl}-phenothiazin
Ein Gemisch von 5, 6 g 2-Chlor-10- (3-chlorpropyl)- phenothiazin und 7, 2 g 4-Hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl)-piperidin wird in 40 ml Xyloi im Bom- benrohr während 48 Stunden auf 170 erhitzt. Der Rohrinhalt wird mit 100 ml Benzol herausgespült und mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet die organische Phase uir Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man nimmt den kristallinen Rückstand in 50 ml eines Gemisches von Benzol/Petroläther 4 : 1 auf, filtriert ab, dampft das Lösungsmittelgemisch ab und kristallisiert den Rückstand zur weiteren Reinigung aus Aceton/Petroläther um. Man erhält das reine
2-Chlor-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-l-piperidyl]-propyl}-phenothiazin vom Smp. 122 bis 123 .
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin wird z. B. wie folgt hergestellt : a) l-Benzyl-4-lhydroxy-4-(l-met3lyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl)-piperidin
1, 4 g Lithium werden in 300 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithiumamid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 20, 8 g 1-Methyl-2-pyrrolidon versetzt.
Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18, 9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistün- digem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs. Äther. Man rührt während 41/2 Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung g mit 100 ml 10 %iger Ammoniumchloridlösung. Die Atherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man destil liert den, Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das reine l-Benzyl-4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo 3-pyrrolidinyl)-piperidin bei 155 bis 170 /10-4 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen). b) 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidmyl)- piperidin
11, 8 g 1-Benzyl-4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyr rolidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2, 5 g eines Palladiumkatalysators (10% auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 50 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40% iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumcarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natrumsulfat getrockneten Extrakte ein. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin bei 120 bis 140 /10-4 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Beispiel 2 2-Cyano-10 {3- [4-hydroxy-4- (l-methyI-2-oxo-
3-pyrrolidingyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
Ein Gemisch von 16, 5 g 2-Cyano-10-(3-chlorpropyl)- phenothiazin, 10, 9 g 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin und 25, 3 g Kaliumcarbonat wird in 300 cm3 Toluol unter Rühren während 42 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Bestandteilen ab und wäscht das Filtrat mit Wasser neutral. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 60 bis 70 zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Äther aufgekocht und der erhaltene Kristallbrei abgesaugt.
Zur Reinigung kristallisiert man einmal aus Aceton um und erhält das reine 2-Cyano-10- {3-[4-hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin vom Smp. 152 bis 153 .
Beispiel 3 2-Trifluormetbyl-10- {3- [4-'hydroxy-4- (l-methyl-
2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl} phenothiazin
Aus 13, 3 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)- phenothiazin, 7, 7 g 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyr- rolidinyl)-piperidin und 16, 0 g Kaliumcarbonat in 250 cm3 Toluol erhält man nach dem im Beispiel 2 be schriebenen Verfahren ;
2-Trifluormethyl-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl 2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}- phenothiazin, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Ather bei 129, 5 bis 130, 5 schmilzt.
Beispiel 4
10-{3-[4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrolidinyl) piperidino]-propyl}-phenothiazin-hydrobromid
Ein Gemisch von 23, 35 g 10- (3-Chlorpropyl)-pheno- thiazin, 16, 8 g 4-Hydroxy4-(l-methyl-2-oxo-3-pyrroli- dinyl)-piperidin und 35, 2 g Kaliumcarbonat wird in 400 cm3 Xylol während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den organischen Be standteilen ab und wäscht das Filtrat mit Wasser neural.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft das Lö sungsmittel bei 60 bis 70 unter vermindertem Druck ab und löst den dickflüssigen Rückstand in Toluol. Man extrahiert dreimal mit 10% iger wässriger Weinsäure- losung, stellt darauf die Weinsäureextrakte mit festem Kaliumcarbonat basisch und extrahiert mit Benzol.
Die vereinigten Benzolauszüge werden über Magne siumsulfat getrocknet und bei 50 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Bromwasserstoffsäure (33 % in Eisessig) versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton um. Smp.
185 bis 187 .
Beispiel 5
2-Brom-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
Man lässt, wie in Beispiel 4 beschrieben, 20, 45 g 2-Brom-10- (3-chlorpropyl)-phenothiazin, 11, 42 g 4 Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin und 28, 9 g Kaliumcarbonat in 300 cm3 Xylol während 16 Stunden unter Rühren bei Siedetemperatur reagieren und arbeitet, wie dort angegeben, auf. Das so erhaltene 2-Brom-10- {3- [4-hydroxy-4- ( l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin schmilzt bei 116 bis 118 (aus Isopropanol).
Beispiel 6
2-AcetyI-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin
Ein Gemisch von 17, 2 g 2-Acetyl-10- (3-chlorpropyl)- phenothiazin, 10, 7 g 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin und 22, 4 g Kaliumcarbonat in 300 cm3 abs. Xylol wird während 18 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anor ganischen Bestandteilen ab, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral und extrahiert die Xylolphase dreimal mit insgesamt 1000 cm3 10%iger Weinsäurelösung. Die sauren Extrakte werden einmal mit Ather ausgezogen und darauf durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt.
Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 70 zur Trockne eingedampft.
Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und an 560 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Benzol und anschliessend mit einem Gemisch Benzol/ Chloroform 7 : 3. Der Eindampfrückstand des Benzol/ Chloroform-Eluats wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von 95 % der berechneten Menge 33 igen Bromwasserstoffs in Eisessig in das Hydrobromid übergeführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aoeton erhält man reines
2-Acetyl-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin- hydrobromid vom Smp. 191 bis 194 .
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Mehtode, jedoch ohne den Schritt der chromatographischen Reinigung, werden die folgenden Verbindungen erhalten :
Beispiel 7
2-Chlor-10- {3- [4-hydroxy-4- ( l-methyl-2-oxo 3-pyrrolidinyl)-piperidino]-2-methylpropyl}-phenothiazin aus 16, 8 g 2-Chlor-10-(2-emthyl-3-chlorpropyl)-phenothiazin, 10, 3 g 4-Hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyrroli- dinyl)-piperidin und 21, 5 g Kaliumcarbonat in 300 cm3 abs. Xylol. Hydrogenmaleinat Smp. 121 bis 125 (Aceton/Äther).
Beispiel 8
2-Methylmercapto-10-{3-[4-hydroxy-4-(1-methyl
2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin aus 12, 4 g 2-Methylmercapto-10- (3-chlorpropyl)-pheno- thiazin, 7, 6 g 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrroli- dinyl)-piperidin und 16, 0 g Kaliumcarbonat in 250 cm3 abs. Xylol. Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CH2CI2)
Charakteristische Banden bei 1667 mit (C=O) und 3450 mit (OH)
UV-Spektrum (CH30H)
Absorptionsmaxima bei 263, 5 nm (log a 4, 56) und 315, 5 mn (log # 3, 64)
Beispiel 9
2-CMor-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-äthyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin aus 21, 3 g 2-Chlor-10- (3-mesyloxypropyl)-phenothiazin, 12, 2 g 4-Hydroxy-4-(1-äthyl-2-oxo-3-pyrrolidin, yl)-pipe- ridin und 23, 8 g Kaliumcarbonat in 250 cm3 abs. Toluol.
Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CH2Cl2)
Charakteristische Banden bei 1662 mit (C=O), 3400 cm-i (OH)
UV-Spektrum (CHsOH)
Absorptionsmaxima bei 256, 5 nm (log # 4, 52), 311 nm (log # 3, 62)
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-4- (l-äthyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin kann wie folgt hergestellt werden : a) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-(1-äthyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidin
1, 4 g Lithium werden in 400 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithiumamid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 44, 3 g l-Äthyl-2-pyrroMon versetzt.
Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18, 9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistün- digem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs. Ather. Man rührt während 41, Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml l Öliger Ammoniumchloridlösung. Die Atherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man destil- liert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das l-Benzyl-4 hydroxy-4-(1-äthyl-2-oxo-3-pyrro- lidinyl)-piperidin erhalten wird, das ohne weitere Reini- gung in der nächsten Stufe weiterverwendet wird. b 4-Hydroxy-4-(1-äthyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)- piperidin
11, 8 g 1-Benzyl-4-hydroxy-4-(1-äthyl-2-oxo-3-pyrro- lidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2, 5 g eines Palladiumkatalysators (10 auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 50 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert.
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40%piger wässriger Kaliumcarbonatlösung und Chloro- form auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumcarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloro- form und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein. Der Rückstand wird unter stark vermin- dertem Druck destillient, wobei das reine 4-Hydroxy4-(1-äthyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin bei 170 bis 190 /0,08 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Beispiel 10
2-Chlor-10- 3-[4-hydroxy-4-(1-isopropyl-2-oxo
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin aus 10, 4 g 2-Chlor-10- (3-mesyloxypropyl)-phenothiazin, 6, 3 g 4-Hydroxy-4-(1-isopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin und 11, 6 g Kaliumcarbonat in 150 cm abs.
Toluol. Klare, glasartige Masse.
IR-Spektrum (CH2Cl2)
Charakteristische Banden bei 1658 cm-1 (C=O), 3400 cm-1 (OH)
UV-Spektrum (CH30H)
Absorptionsmaxima bei 266, 5 nm (log # 5, 51), 306 nm (log s 3, 63)
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-4 (l-isopropy1-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin wird analog Beispiel 9a) und 9b) hergestellt. Siedepunkt 159 bis 160 /0, 1 mm Hg.
Beispiel 11
2-Methoxy-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin aus 15, 3 g 2-Methoxy-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 9, 9 g 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)-piperidin und 20, 7 g Kaliumcarbonat in 250 cm3 abs. Xylol.
Klare, glasartige Masse.
Process for the preparation of new phenothiazine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new pbenotbiazine derivatives of the formula I, in which Ri is hydrogen, halide, trifluoromethyl, the cyano group or a lower alkoxy or alkylthio group, Rz is hydrogen or the methyl group and R3 is a lower alkyl group and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II in which R 1 and R 2 have the above meanings and X represents chlorine, bromine, iodine or the residue of an organic sulfonic acid in the presence of an acid-binding agent in an inert under the reaction conditions Solvents with compounds of the formula III in which Rs has the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The process is carried out, for example, as follows: A compound of the formula II is heated in an anhydrous organic solvent, preferably abs. Toluene or abs. Xylene, for a long time (10 to 50 hours) with a compound of the formula III with stirring at normal pressure to boiling, or possibly in a sealed tube to 130 to 180. The acid-binding agent used is preferably an inorganic or tertiary organic base or a second mole of a compound of the formula III.
The product obtained is isolated from the reaction mixture in a known manner and purified by chromatographic adsorption, crystallization or by conversion into a suitable salt,
The compounds of the formula I have not yet been described in the literature. They are basic substances and, with inorganic or organic acids, form stable salts crystallized at room temperature, which are also the subject of the present invention. Examples of such salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or the malonates, succinates, fumarates, hydrogen fumarates, maleinates, tartrates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, etc.
The compounds of formula I are characterized by sedative and neuroleptic properties, such as, for. B. narcosis-potentiating effect, inhibition of conditioned and emotional reactions and motor activity, etc. In addition, the compounds have pronounced adrenolytic, also hypotensive or antihypertensive, bradycardic and analgesic properties. The daily dose should be 10 to 500 mg.
The new compounds of the formula I can be used in internal medicine as sedatives, for the treatment of circulatory diseases, in particular of the hypertonic type, and for the elimination of vegetative dystonias, preferably in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
The compounds can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, the active ingredients are processed with inorganic or organic, pharmaceutically indifferent auxiliaries.
One uses, for example, for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc.; for injectables: water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like. In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers and wetting agents, solubilizers, sweeteners and colorants, flavorings, etc. ..
The starting materials of the formula III can be prepared by adding a compound of the formula IV, in which Rs has the above meaning, in the presence of an alkali metal amide, such as lithium amide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in liquid ammonia or abs.
Down, abs. Dioxane or mixtures thereof, reacted with 1-benzene-4-piperidone and splitting off the benzyl group hydrogenolytically from the condensation product obtained.
In practice, for example, a suspension of lithium amide in liquid ammonia is slowly mixed with the compound of the formula IV and, after stirring for about 30 minutes, 1-benzyl-4-piperidone is added dropwise. After about two hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate, and abs is added to the residue. Ether and stir the mixture to complete the reaction for 4 to 5 hours at the boiling point of the solvent. The reaction mixture is then decomposed while cooling with aqueous ammonium chloride solution; the ether phase is washed with water, dried and evaporated.
For hydrogenolytic cleavage of the benzyl group, the compound obtained as a residue is z. B. hydrogenated in glacial acetic acid over a palladium catalyst at about 50 'and about 5 atmospheres in a pressure vessel.
The compounds of the formula II are known or are accessible from the phenothiazines of the formula V, in which Ri has the above meaning, e.g. B. by reaction with 1, 3-dihalopropane or 3-halo-1-propanol, which can carry a methyl group in the 3-position, in the presence of a strong base such as sodium amide in liquid ammonia and subsequent treatment of the obtained in the latter case 3-Hy droxypropyl-phenothiazine with z. B. thionyl chloride, phosphorus tribromide or p-toluene, methane, ethane sulfonyl chloride.
In the following examples, which explain how the process is carried out but are not intended to restrict the scope of the present invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius; the melting and boiling points are not corrected (numbering of the phenothiazine structure according to the rules of the IUPAC).
EMI2.1
EMI2.2
Example 2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) -1-piperidyl] propyl} phenothiazine
A mixture of 5.6 g of 2-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine and 7.2 g of 4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine is in 40 ml Xyloi heated to 170 in a bomb tube for 48 hours. The tube contents are rinsed out with 100 ml of benzene and washed neutral with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The crystalline residue is taken up in 50 ml of a mixture of benzene / petroleum ether 4: 1, filtered, the solvent mixture is evaporated and the residue is recrystallized from acetone / petroleum ether for further purification. You get the pure
2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) -l-piperidyl] -propyl} -phenothiazine from m.p. 122 to 123.
The 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine required as starting material is z. B. prepared as follows: a) l-Benzyl-4-l-hydroxy-4- (l-met3lyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine
1.4 g of lithium are converted to lithium amide in 300 ml of liquid ammonia in the presence of iron (III) nitrate. 20.8 g of 1-methyl-2-pyrrolidone are then added dropwise to this lithium amide suspension.
The mixture is stirred for 30 minutes at the temperature of the liquid ammonia and 18.9 g of 1-benzyl-4-piperidone are slowly added dropwise. After stirring for two hours, the ammonia is allowed to evaporate and 500 ml of abs are added to the residue. Ether. The mixture is stirred for 41/2 hours at boiling temperature and the reaction mixture is then decomposed with 100 ml of 10% strength ammonium chloride solution while cooling with ice. The ether phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure l-benzyl-4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo 3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 155 to 170 / 10-4 mm Hg ( Temperature measured in an air bath). b) 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidmyl) piperidine
11.8 g of 1-benzyl-4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and in the presence of 2.5 g of a palladium catalyst (10% Coal) hydrogenated at an initial pressure of 5 atm and a temperature of 50. The amount of hydrogen calculated for the debenzylation is absorbed after 4 hours.
The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in 40% strength aqueous potassium carbonate solution and chloroform. The aqueous phase is approximately saturated with solid potassium carbonate, extracted several times with chloroform and the extracts dried over sodium sulfate are evaporated. The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 120 to 140 / 10-4 mm Hg (temperature measured in an air bath) .
Example 2 2-Cyano-10 {3- [4-hydroxy-4- (l-methyI-2-oxo-
3-pyrrolidingyl) piperidino] propyl} phenothiazine
A mixture of 16.5 g of 2-cyano-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 10.9 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 25, 3 g of potassium carbonate is heated to boiling in 300 cm3 of toluene with stirring for 42 hours. The inorganic constituents are filtered off and the filtrate is washed neutral with water. The organic layer is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure at 60-70. The crude product obtained is boiled in ether and the crystal slurry obtained is filtered off with suction.
For purification, it is recrystallized once from acetone and the pure 2-cyano-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo) is obtained
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine from m.p. 152 to 153.
Example 3 2-trifluoromethyl-10- {3- [4-'hydroxy-4- (l-methyl-
2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine
From 13.3 g of 2-trifluoromethyl-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 7.7 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 16.0 g of potassium carbonate in 250 cm3 of toluene are obtained according to the method described in Example 2;
2-Trifluoromethyl-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) -piperidino] -propyl} - phenothiazine, which after recrystallization from acetone / ether at 129.5 to 130 , 5 melts.
Example 4
10- {3- [4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine hydrobromide
A mixture of 23.35 g of 10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 16.8 g of 4-hydroxy4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 35.2 g of potassium carbonate is heated to boiling in 400 cm3 of xylene for 15 hours while stirring. The organic components are filtered off and the filtrate is washed neural with water.
It is dried over magnesium sulphate, the solvent is evaporated at 60 to 70 under reduced pressure and the viscous residue is dissolved in toluene. It is extracted three times with 10% aqueous tartaric acid solution, then the tartaric acid extracts are made basic with solid potassium carbonate and extracted with benzene.
The combined benzene extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated at 50 under reduced pressure. The crude product obtained is dissolved in acetone and the calculated amount of hydrobromic acid (33% in glacial acetic acid) is added. It is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of methanol and acetone. M.p.
185 to 187.
Example 5
2-bromo-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine
As described in Example 4, 20.45 g of 2-bromo-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 11.42 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) - piperidine and 28.9 g of potassium carbonate in 300 cm3 of xylene react for 16 hours with stirring at boiling temperature and work up as stated there. The 2-bromo-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine melts at 116 to 118 (from isopropanol).
Example 6
2-AcetyI-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine
A mixture of 17.2 g of 2-acetyl-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 10.7 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 22.4 g potassium carbonate in 300 cm3 abs. Xylene is heated to the boil for 18 hours while stirring. The inorganic constituents are filtered off, the filtrate is washed neutral with water and the xylene phase is extracted three times with a total of 1000 cm3 of 10% tartaric acid solution. The acidic extracts are extracted once with ether and then made alkaline by adding potassium carbonate.
The released base is extracted with benzene, the benzene extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure at 70 °.
The crude product is dissolved in benzene and chromatographed on 560 g of aluminum oxide. It is eluted first with benzene and then with a mixture of benzene / chloroform 7: 3. The residue from evaporation of the benzene / chloroform eluate is dissolved in acetone and converted into the hydrobromide by adding 95% of the calculated amount of 33% hydrogen bromide in glacial acetic acid. After two recrystallizations from aoetone, pure ones are obtained
2-Acetyl-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) -piperidino] -propyl} -phenothiazine hydrobromide of m.p. 191-194.
Following the method described in Example 5, but without the step of chromatographic purification, the following compounds are obtained:
Example 7
2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo 3-pyrrolidinyl) -piperidino] -2-methylpropyl} -phenothiazine from 16.8 g of 2-chloro-10- ( 2-emthyl-3-chloropropyl) phenothiazine, 10.3 g of 4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 21.5 g of potassium carbonate in 300 cm3 abs. Xylene. Hydrogen maleate m.p. 121 to 125 (acetone / ether).
Example 8
2-methylmercapto-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl
2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine from 12.4 g of 2-methylmercapto-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 7.6 g of 4-hydroxy-4- (1- methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine and 16.0 g of potassium carbonate in 250 cm3 of abs. Xylene. Clear, glass-like mass.
IR spectrum (CH2CI2)
Characteristic bands at 1667 with (C = O) and 3450 with (OH)
UV spectrum (CH30H)
Absorption maxima at 263.5 nm (log a 4, 56) and 315.5 mn (log # 3, 64)
Example 9
2-CMor-10- {3- [4-hydroxy-4- (l-ethyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine from 21.3 g of 2-chloro-10- (3-mesyloxypropyl) phenothiazine, 12.2 g of 4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo- 3-pyrrolidin, yl) -piperidine and 23.8 g of potassium carbonate in 250 cm3 of abs. Toluene.
Clear, glass-like mass.
IR spectrum (CH2Cl2)
Characteristic bands at 1662 with (C = O), 3400 cm-i (OH)
UV spectrum (CHsOH)
Absorption maxima at 256.5 nm (log # 4, 52), 311 nm (log # 3, 62)
The 4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine required as starting material can be prepared as follows: a) 1-Benzyl-4-hydroxy-4- (1-ethyl-2- oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidine
1.4 g of lithium are converted to lithium amide in 400 ml of liquid ammonia in the presence of iron (III) nitrate. This lithium amide suspension is then treated dropwise with 44.3 g of 1-ethyl-2-pyrroMon.
The mixture is stirred for 30 minutes at a temperature of liquid ammonia and 18.9 g of 1-benzyl-4-piperidone are slowly added dropwise. After stirring for two hours, the ammonia is allowed to evaporate and 500 ml of abs are added to the residue. Ether. The mixture is stirred for 41 hours at boiling temperature and the reaction mixture is then decomposed with 100 ml of oily ammonium chloride solution while cooling with ice. The ether phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is distilled under greatly reduced pressure, the l-benzyl-4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine being obtained, which is obtained without further purification in the used in the next stage. b 4-Hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine
11.8 g of 1-benzyl-4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and in the presence of 2.5 g of a palladium catalyst (10 Coal) hydrogenated at an initial pressure of 5 atm and a temperature of 50. The amount of hydrogen calculated for the debenzylation is absorbed after 4 hours.
The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in 40% aqueous potassium carbonate solution and chloroform. The aqueous phase is approximately saturated with solid potassium carbonate, extracted several times with chloroform and the extracts dried over sodium sulphate are evaporated. The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure 4-hydroxy4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 170 to 190 / 0.08 mm Hg (temperature measured in an air bath) .
Example 10
2-chloro-10-3- [4-hydroxy-4- (1-isopropyl-2-oxo
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine from 10.4 g of 2-chloro-10- (3-mesyloxypropyl) phenothiazine, 6.3 g of 4-hydroxy-4- (1-isopropyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl) piperidine and 11.6 g of potassium carbonate in 150 cm abs.
Toluene. Clear, glass-like mass.
IR spectrum (CH2Cl2)
Characteristic bands at 1658 cm-1 (C = O), 3400 cm-1 (OH)
UV spectrum (CH30H)
Absorption maxima at 266.5 nm (log # 5, 51), 306 nm (log s 3, 63)
The 4-hydroxy-4 (1-isopropy1-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine required as starting material is prepared analogously to Examples 9a) and 9b). Boiling point 159 to 160 / 0.1 mm Hg.
Example 11
2-methoxy-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine from 15.3 g of 2-methoxy-10- (3-chloropropyl) phenothiazine, 9.9 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl) piperidine and 20.7 g of potassium carbonate in 250 cm3 of abs. Xylene.
Clear, glass-like mass.