Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit l-Benzyl- 4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird als Alkalimetallamid vorzugsweise Lithiumamid, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. flüssiger Ammoniak, absoluter Äther, absolutes Dioxan oder deren Gemische verwendet.
Das Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel II versetzt und nach etwa 30 Minuten Rühren l-Benzyl-4piperidon tropfenweise zugibt. Nach etwa 2stündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Äther und rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4-5 Stunden. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt; die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung, z. B. in Eisessig, über einem Palladiumkatalysator bei etwa 500 und etwa 5 atü in einem Druckgefäss hydriert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben. Sie sind Zwischenprodukte für wertvolle Arzneimittel.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der vorliegenden Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht kolTi- giert.
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Beispiel I 4-Hydroxy-4-( 1 -methyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin a) l-Benzyl-4-hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrro- lidinyl)-piperidin
1,4 g Lithium werden in 300 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithium amid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 20,8 g 1-Methyl-2-pyrrolldon versetzt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18,9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs.
Äther. Man rührt während 41/2 Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml 10 % iger Ammoniumchloridlösung. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das reine l-Benzyl-4-hydroxy-4-( l-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin bei 155-1700/10-1 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
b) 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)- piperidm
11,8 g 1 - Benzyl -4 - hydroxy-4-(t-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkata- lysators (10 % auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 500 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40% der wässriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumcarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein.
Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-( 1 -methyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl)-piperidin bei 120-1400/10-4 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Beispiel 2 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin a) l-Benzyl-4-hydroxy-4-(1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin
1,4 g Lithium werden in 400 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithiumamid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 44,3 g 1-Äthyl-2-pyrrolidon versetzt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18,9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs.
Äther. Man rührt während 41/2 Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml 10% iger Ammonium chloridlösung. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das 1-Benzyl-4-hydroxy-4 (1-äthyl-2-oxo-3-pyrrolldinyl) - piperidin erhalten wird, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverwendet wird.
b) 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 pyrrolidinyl)- piperidin
11,8 g l-Benzyl-4-hydroxy-4- (1-äthyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkatalysators (10% auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 500 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40% iger wässriger Kaliumkarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumkarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein.
Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrroli- dinyl)-piperidin bei 170-1900/0,08 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Process for the production of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives of the formula I, in which R stands for a lower alkyl group.
According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by reacting compounds of the formula II, in which R has the above meaning, in the presence of an alkali metal amide in a solvent which is inert under the reaction conditions, with l-benzyl-4-piperidone and the resulting condensation product is reacted with the benzyl group split off by hydrogenolysis.
In the process according to the invention, the alkali metal amide is preferably lithium amide, and the solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. liquid ammonia, absolute ether, absolute dioxane or mixtures thereof are used.
The process is carried out, for example, by slowly adding the compound of the formula II to a suspension of lithium amide in liquid ammonia and, after stirring for about 30 minutes, adding l-benzyl-4piperidone dropwise. After stirring for about 2 hours, the ammonia is allowed to evaporate, and abs is added to the residue. Ether and stir the mixture to complete the reaction for 4-5 hours. at the boiling point of the solvent. The reaction mixture is then decomposed while cooling with aqueous ammonium chloride solution; the ether phase is washed with water, dried and evaporated.
For the hydrogenolytic cleavage of the benzyl group, the compound obtained as a residue, e.g. B. in glacial acetic acid, hydrogenated over a palladium catalyst at about 500 and about 5 atmospheres in a pressure vessel.
The compounds of the formula I prepared according to the invention have not yet been described. They are intermediate products for valuable drugs.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the present invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius; the melting and boiling points are not colored.
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Example I 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine a) l-Benzyl-4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) -piperidine
1.4 g of lithium are converted into lithium amide in 300 ml of liquid ammonia in the presence of iron (III) nitrate. This lithium amide suspension is then treated dropwise with 20.8 g of 1-methyl-2-pyrrolldon. The mixture is stirred for 30 minutes at the temperature of the liquid ammonia and 18.9 g of 1-benzyl-4-piperidone are slowly added dropwise. After two hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate and 500 ml of abs are added to the residue.
Ether. The mixture is stirred for 41/2 hours at boiling temperature and the reaction mixture is then decomposed with 100 ml of 10% strength ammonium chloride solution while cooling with ice. The ether phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure l-benzyl-4-hydroxy-4- (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 155-1700 / 10-1 mm Hg (temperature measured in an air bath).
b) 4-Hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidm
11.8 g of 1-benzyl -4-hydroxy-4- (t-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and in the presence of 2.5 g of a palladium catalyst (10% on charcoal) at an initial pressure of 5 atm and a temperature of 500 hydrogenated. The amount of hydrogen calculated for the debenzylation is absorbed after 4 hours. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in 40% of the aqueous potassium carbonate solution and chloroform. The aqueous phase is approximately saturated with solid potassium carbonate, extracted several times with chloroform and the extracts dried over sodium sulfate are evaporated.
The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 120-1400 / 10-4 mm Hg (temperature measured in an air bath) .
Example 2 4-Hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) -piperidine a) 1-Benzyl-4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) -piperidine
1.4 g of lithium are converted to lithium amide in 400 ml of liquid ammonia in the presence of iron (III) nitrate. This lithium amide suspension is then treated dropwise with 44.3 g of 1-ethyl-2-pyrrolidone. The mixture is stirred for 30 minutes at the temperature of the liquid ammonia and 18.9 g of 1-benzyl-4-piperidone are slowly added dropwise. After two hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate and 500 ml of abs are added to the residue.
Ether. The mixture is stirred for 41/2 hours at boiling temperature and the reaction mixture is then decomposed with 100 ml of 10% ammonium chloride solution while cooling with ice. The ether phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under greatly reduced pressure, 1-benzyl-4-hydroxy-4 (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrole-dinyl) piperidine being obtained, which is used in the next stage without further purification.
b) 4-Hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine
11.8 g of l-benzyl-4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and in the presence of 2.5 g of a palladium catalyst (10% on carbon ) hydrogenated at an initial pressure of 5 atm and a temperature of 500. The amount of hydrogen calculated for the debenzylation is absorbed after 4 hours. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in 40% strength aqueous potassium carbonate solution and chloroform. The aqueous phase is approximately saturated with solid potassium carbonate, extracted several times with chloroform and the extracts, dried over sodium sulfate, are evaporated.
The residue is distilled under greatly reduced pressure, the pure 4-hydroxy-4- (1-ethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine passing over at 170-1900 / 0.08 mm Hg (temperature in an air bath measured).