Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate der Formel I, worin R, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und entweder R5 und R4 je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N-Methyl-piperazinring stehen, wobei dann R5 Wasserstoff bedeutet, oder R3 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R4 zusammen mit R5 die Gruppierung -(CH2).,- bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und R, für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, durch Erhitzen ohne oder in einem hochsiedenden (ca. 150-2000) unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel III, worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, kondensiert. Diese Kondensation wird vorteilhafterweise unter Erhitzen auf Temperaturen um 1502000, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen metallischen Natriums, ausgeführt; die Verfahrensendprodukte werden auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin Y für Chlor oder Brom steht und R6 obige Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann z.B. Toluol, als säurebindende Mittel können z.B. Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthylat, Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R3, R und R5 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallamides, wie Lithiumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in flüssigem Ammoniak oder abs. Äther, abs. Dioxan usw. oder deren Gemischen mit 1-Benzyl-4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Praktisch verfährt man beispielsweise so, dass man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel VI versetzt und nach ca. 30minutigem Rühren l-Benzyl-4-piperidon tropfenweise zugibt. Nach ca. zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Äther und rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4-5 Stunden bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt; die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung z.B. in Eisessig über einem Palladiumkatalysator bei etwa 500 und ca. 5 atü in einem Druckgefäss hydriert.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureaditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B.
narkosepotenzierende Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen sowie der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Verbindungen ausgeprägte adrenolytische, ferner auch hypotensive bzw. antihypertensive, bradykarde und analgetische Eigenschaften. Die Tagesdosis soll 10-500 mg betragen. Die neuen Verbindungen der Formel I können in der Inneren Medizin als Sedativa, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des hypertonen Formenkreises und zur Behebung von vegetativen Dystonien verwendet werden, vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträg- lichen, wasserlöslichen Salze.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureaddi tionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(l-methyl-2-oxo-3- -pyrrolidinyl)pipe'ilino] propyl } ph enothiaz in
Ein Gemisch von 4,65 g 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbo- nyloxypropyl)-phenothiazin und 2,54 g 4-Hydroxy-4-(1 -methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)piperidin wird während 6 Stunden auf 1800 erhitzt. Man löst den Kolbeninhalt in Benzol, extrahiert mehrmals mit Wasser und zieht mit 1 0%iger Weinsäurelösung aus. Die sauren Auszüge werden mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol abgedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Aceton das reine 2-Chlor-10-{3-[4-hydroxy-4-(1-methyl-2- -oxo-3-pyrrolidinyl)piperidino]propyl}phenothiazin. Smp.
122-1240.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Chlor-10-(3- -äthoxycarbonyloxypropyl)phenoth.iazin kann folgendermassen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 29,2 g 2-Chlor-10-(3-hydroxypro pyl)phenothiazin, 10,8 g Chlorameisensäureäthylester u.
6,8 g Natriumäthylat in 400 ml abs. Toluol wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie über Magnesium'sulfat, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an der 20fachen Menge Aluminiumoxid. Durch Eluieren mit Benzol/Petroläther 1: 4 erhält man das rohe 2-Chlor - 1 0-(3-äthoxycarbonyloxypropyl)phenothiazin als dickflüssiges Öl.
Beispiel 2
2-Chlor-lO- {3-[4-(diinethylcarhamoylmethyll4 -hydroxypipendino]propyl}phenothiazin
Ein Gemisch von 36,3 g 2-Chlor-10-(3-äthoxycarbo.
nyloxypropyl)phenothiazin und 18,6 g 4-(Dimethylcarbamoylmethyl)-4-hydroxy-pipiridin wird während 6 Std.
auf 1800 erhitzt. Man löst den Kolbeninhalt in Benzol, extrahiert mehrmals mit Wasser und verfährt dann wei ter wie in Beispiel 1 (Weinsäureextraktion und folgende Schritte). Man erhält so dass 2-Chlor-l O-(3-[4-(dimethyl- carbamoylmethyl) - 4 - hyd r oxypiperidinolpropyl)pheno- thiazin-hydrogenfumarat vom Smp. 197-2000 (Zers.).
EMI2.1
Process for the preparation of new phenothiazine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new phenothiazine derivatives of the formula I, in which R, hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, the cyano group or an alkoxy or alkylthio group, the alkyl radicals each containing 1-4 carbon atoms, and R2 hydrogen or the Denote methyl group and either R5 and R4 each represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms or together with the nitrogen atom a pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine ring, in which case R5 denotes hydrogen, or R3 represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R4 together with R5 the grouping - (CH2)., - means.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II, in which R1 and R have the above meaning and R, for an alkyl group with 1-3 carbon atoms, by heating without or in a high-boiling (approx. 150-2000 ) under the reaction conditions inert organic solvents with compounds of the formula III, in which R3, R4 and R5 have the above meanings, condensed. This condensation is advantageously carried out with heating to temperatures around 1502000, optionally in the presence of catalytic amounts of metallic sodium; the end products of the process are isolated and purified in a manner known per se.
The starting compounds of the formula II can be obtained by combining compounds of the formula IV in which R1 and R2 have the above meaning with compounds of the formula V in which Y is chlorine or bromine and R6 has the above meaning in the presence of an acid-binding agent under the reaction conditions inert organic solvents. As a solvent e.g. Toluene as acid binding agents can e.g. Alkali metal alcoholates such as sodium ethylate, alkali metal carbonates or tertiary organic bases can be used. The reaction is preferably carried out with heating to the boiling point of the reaction mixture.
The starting compounds of the formula III can be prepared by treating compounds of the formula VI in which R3, R and R5 have the above meanings in the presence of an alkali metal amide, such as lithium amide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in liquid ammonia or abs. Ether, abs. Reacts dioxane, etc. or mixtures thereof with 1-benzyl-4-piperidone and splits off the benzyl group hydrogenolytically from the condensation product obtained.
In practice, for example, a suspension of lithium amide in liquid ammonia is slowly mixed with the compound of the formula VI and, after stirring for about 30 minutes, 1-benzyl-4-piperidone is added dropwise. After about two hours of stirring, the ammonia is allowed to evaporate, and abs is added to the residue. Ether and stir the mixture to complete the reaction for 4-5 hours at the boiling point of the reaction mixture. The reaction mixture is then decomposed while cooling with aqueous ammonium chloride solution; the ether phase is washed with water, dried and evaporated.
For the hydrogenolytic splitting off of the benzyl group, the compound obtained as residue is e.g. hydrogenated in glacial acetic acid over a palladium catalyst at about 500 and about 5 atmospheres in a pressure vessel.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The compounds of the formula I are distinguished by sedative and neuroleptic properties, such as e.g.
narcosis-potentiating effect, inhibition of conditioned and emotional reactions as well as motor activity etc. In addition, the compounds have pronounced adrenolytic, furthermore also hypotensive or antihypertensive, bradycardic and analgesic properties. The daily dose should be 10-500 mg. The new compounds of the formula I can be used in internal medicine as sedatives, for the treatment of circulatory diseases, in particular of the hypertonic type, and for the elimination of vegetative dystonias, preferably in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) pipe'ilino] propyl} phenothiaz in
A mixture of 4.65 g of 2-chloro-10- (3-ethoxy-carbon nyloxypropyl) -phenothiazine and 2.54 g of 4-hydroxy-4- (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl) piperidine is used for 6 Heated to 1800 hours. The contents of the flask are dissolved in benzene, extracted several times with water and extracted with 10% strength tartaric acid solution. The acidic extracts are made alkaline with potassium carbonate and the released base is extracted with benzene. After drying over magnesium sulphate, the benzene is evaporated off. Pure 2-chloro-10- {3- [4-hydroxy-4- (1-methyl-2- oxo-3-pyrrolidinyl) piperidino] propyl} phenothiazine is obtained from the residue after recrystallization from acetone. M.p.
122-1240.
The 2-chloro-10- (3--ethoxycarbonyloxypropyl) phenoth.iazine required as starting material can be produced as follows:
A mixture of 29.2 g of 2-chloro-10- (3-hydroxypro pyl) phenothiazine, 10.8 g of ethyl chloroformate and.
6.8 g of sodium ethylate in 400 ml of abs. Toluene is heated to the boil for 24 hours while stirring. Dilute hydrochloric acid is added until the reaction is weakly acidic and the organic phase is decanted off, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off and the residue is chromatographed on 20 times the amount of aluminum oxide. By eluting with benzene / petroleum ether 1: 4, the crude 2-chloro - 10- (3-ethoxycarbonyloxypropyl) phenothiazine is obtained as a viscous oil.
Example 2
2-chloro-10- {3- [4- (diinethylcarhamoylmethyl14-hydroxypipendino] propyl} phenothiazine
A mixture of 36.3 g of 2-chloro-10- (3-ethoxycarbo.
nyloxypropyl) phenothiazine and 18.6 g of 4- (dimethylcarbamoylmethyl) -4-hydroxy-pipiridine are added for 6 hours.
heated to 1800. The contents of the flask are dissolved in benzene, extracted several times with water and then proceed as in Example 1 (tartaric acid extraction and the following steps). This gives 2-chloro-10- (3- [4- (dimethylcarbamoylmethyl) - 4 - hydroxypiperidinolpropyl) phenothiazine hydrogen fumarate with a melting point of 197-2000 (decomp.).
EMI2.1