Verfahren zur Herstellung von (3-Amino-6-X-pyrazinamido)-guanidin-4-oxyden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von (3-Aminopyrazinamido)-guanidin-4-oxyden der Formel
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sowie deren nichttoxischen Salzen, worin X Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkyl, Niedercycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, substituiertes einkerniges Aryl, Niederalkylmercapto, Phenylniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Di-(niederalkyl)-amino und R3 und R4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Aryl - vorzugsweise Phenyl, das seinerseits durch Niederalkyl oder Halogen, z. B.
Chlor, Brom, oder Fluor, substituiert sein kann substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, Phenyl, Phenylniederalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.
Diese Verbindungen weisen eine natriuretische Wirkung auf. Sie unterscheiden sich aber insofern von den meisten bekannten harntreibenden Mitteln dadurch, dass erstere die Ausscheidung von Natriumionen selektiv steigern, d.h. ohne eine Steigerung der Ausscheidung von Kaliumionen zu bewirken. Der Kaliumverlust, der durch die bisher bekannten Diuretika verursacht wird, führt oft zu einer schweren Muskelschwäche. Die neuen Verbindungen weisen also diese unerwünschte Nebenwirkung nicht auf. Sie können zur Behandlung von Ödemen, Hypertonie und anderen Funktionsstörungen von Organen verwendet werden, auf die sie ansprechen. Man kann sie in täglichen Dosen von etwa 5 bis 750 mg, vorzugsweise in 2 bis 4 Teildosen, einnehmen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen (3-Amino-pyrazinamido)-guanidin-4-oxyden der Formel I
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ist nun dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Amino-6-X -pyrazincarbonsäurehydrazid-4-oxyd der Formel II
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mit einem Cyanamid der Formel NC-NR3R4(III) oder einem Pseudothioharnstoff der Formel IV
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wobei Y.Alkyl oder Aralkyl, vorzugsweise Benzyl, bedeutet, umgesetzt wird.
Zur Umsetzung mit einem Cyanamid werden die Reaktionsteilnehmer zweckmässig in Salzsäure enthalten dem wässrigen Alkohol miteinander erhitzt. Das gewünschte Produkt kann hierauf durch Abkühlen und Neutralisation des Reaktionsgemisches ausgefällt werden. Zur Reinigung wird der Niederschlag abfiltriert und in ein Salz übergeführt, das umkristallisiert wird.
Zweckmässig zu verwendende Cyanamid sind z. B. die monosubstituierten Methyl-, Äthyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Benzyl-, Phenyl- oder p-Chlorphenylcyanamide. Man kann diese z. B. durch Behandeln der entsprechenden Amine mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, wässrigem Alkohol oder Äthylacetat erhalten.
Beispiele beim Verfahren verwendbaren disubstituierter Cyanamide sind Dimethyl-, Diäthyl-, Diisoprophyl-, Di-n-butyl-, Di-n-amyl-, Di-(p-dimethylaminophenyl)-, Benzylmethyl- oder Benzyläthylcyanamid. Eine Anzahl dieser Dialkylcyanamide sind im Handel erhältlich. Man kann sie aber auch z. B. durch Einwirkung von Kaliumcyanid und Brom auf eine wässrige Suspension des zweckmässigen sekundären Amins oder durch unmittelbaren Zusatz vom Bromcyan zu einer Lösung des gewählten sekundären Amins erhalten.
Die Umsetzung des Hydrazids z. B. mit 2-Methyl-2 -pseudothioharnstoff kann durch Erhitzen einer Lösung der Komponenten in Dimethylsulfoxyd erfolgen. Nach der Reaktion kann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit wässriger Salzsäure extrahiert werden. Durch Abkühlung der salzsauren Lösung fällt das Produkt aus und kann abfiltriert werden. Durch Neutralisation des Extraktes mit einer Base anderseits kann man das Produkt in Form seiner Base ausfällen.
Den Hydrazidausgangsstoff kann man z. B. durch Umsetzung eines 3-Aminopyrazincarbonsäureesters mit Hydrazin in der Hitze erhalten.
Beispiel I (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin- -4-oxyd-hydrochtond
A) 1,5 g (0,0074 Mol) Methyl-3-amino-6-chlor-pyrazinoat-4-oxyd werden in eine Lösung von 0,32 g (0,01 Mol) Hydrazin in 75 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden beim Rückfluss erhitzt, wobei das Produkt ausfällt. Dieses wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert, mit einer geringen Menge kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,0 g (67So) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid-4-oxyd, F = 228 bis 2300 C (Zersetzung).
Analyse für C5HfiN jQCI:
Berechnet: C 29,50 H 2,97 N 34,40
Gefunden: C 30,02 H 3,10 N 34,36
B) Ein mit einem mechanischen Rührwerk, einem Trockenröhrchen und einem Gaseinlassrohr ausgerüsteter 1-Liter-3-Halsrundkolben wird mit 5,4 g (0,027 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid-4- oxyd und 50 ml Dimethylsulfoxyd beschickt. Ein langsamer Stickstoffstrom wird eingeleitet, während das Gemisch auf einem Dampfbad erhitzt und umgerührt wird, bis eine klare Lösung entsteht. Gleichzeitig werden 11 g (0,036 Mol) 2 - Methyl -2 - thiopseudoharnstoff - hydrojodid in 150 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und 2,65 g (0,049 Mol) Natriummethoxyd zugefügt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält.
Diese Lösung wird in die Hydrazidlösung gegeben und das ganze 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, während fortwährend Stickstoff langsam eingeleitet wird.
Eine weitere Menge von 11 g (0,036 Mol) 2-Methyl -2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird wie oben hergestellt und in das Reaktionsgemisch gegeben. Es wird während weiteren 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Der Kolben wird dann mit einem Vakuumdestillierapparat verbunden und das Dimethylsulfoxyd durch Destillation bei 1 mm Hg auf dem Dampfbad entfernt.
Wenn das Lösungsmittel abdestilliert ist, bleibt im Reaktionsgefäss ein orangefarbenes Öl zurück, das bei Raumtemperatur in 100 ml 2%iger Salzsäure gelöst, mit Darco geklärt und durch Zusatz von 10% Natriumhydroxyd unter Rühren basisch (bis zu pH 11,5) gemacht wird. Nach Abkühlen auf 0 bis 50 C wird der ausfallende gelbe Feststoff abfiltriert, in 5% Natriumhydroxyd suspendiert, gerührt und wieder abfiltriert.
Dieses Verfahren wird zweimal mit destilliertem Wasser wiederholt und das Endprodukt abfiltriert und der Filterkuchen mit einem Gummizapfen ausgedrückt, um möglichst viel Wasser zu entfernen. Der Feststoff wird dann mit 10 ml 10%iger Salzsäure versetzt und auf 0 C abgekühlt. Der Brei wird abfiltriert, auf dem Filter mit absolutem Isopropylalkohol gewaschen und schliesslich unter gleichzeitiger Klärung mit Darco aus 33 ml eines Gemisches von Wasser und Isopropylalkohol im Verhältnis von 3 : 7 umkristallisiert; man erhält (3-Amino-6 -clorpyrazinamido) -guanidin-4-oxyd-hydrochlorid .
Beispiel 2
Ersetzt man den in Beispiel 1 B) verwendeten 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff durch eine äquimolare Menge 11 -Dimethyl-2-benzyl-2-thiopseudoharnstoff und befolgt man im wesentlichen das beschriebene Verfahren, so erhält man 1- (3'-Amino - 6' - chlorpyrazinamido) - 3,3- di- methylguanidin-4' -oxyd-hydrochlorid.
Beispiel 3
Eine aus 27 g (0,133 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid-4-oxyd aus Beispiel I A) und 400 ml absolutem Äthylalkohol bestehende Paste wird in einen 1-Liter-Rundkolben gegeben. 44 ml einer 10%igen Salzsäurelösung werden beigefügt, und das ganze wird auf einem Dampfbad beim Rückfluss erhitzt. 6,8 g (0,16 Mol) Cyanamid gelöst in 25 ml absolutem Äthanol werden beigefügt, und das Gemisch 5 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Weitere 6,8 g (0,16 Mol) Cyanamid und llml 36%iger Salzsäurelösung werden beigefügt, und die Lösung weitere 15 Stunden beim Rückfluss erhitzt.
Der Kolben wird mit einem mechanischen Rührwerk ausgerüstet und die Lösung unter raschem Rühren auf 100 C abgekühlt. 20 ml einer 15 n Ammoniaklösung werden beigefügt, weitere 15 Minuten gerührt und dann abgekühlt, worauf sich ein gelber Feststoff ausscheidet.
Dieser wird abfiltriert, mit einem Gummistopfen ausgedrückt, und schliesslich mit 30 ml 10%iger Salzsäurelösung behandelt und auf 0 bis 50 C abgekühlt. (3-Ami no - 6 - chlorpyrazinamido) -guanidin-4-oxyd-hydrochlorid fällt aus und wird durch Umkristallisieren gereinigt.
Das 3-Amino -6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazid-4 -oxyd kann auch zur Bildung des entsprechenden 1-(3' -Amino-6'-chlorpyrazinamido)-3-substituierten - guanidin -4'-oxyd mit substituiertem Cyanamiden umgesetzt werden. Z. B. erhält man 1-(3'-Amino-6'-chlorpyrazinamido)- -3,3-dimethylguanidin-4'-oxyd, wenn im obigen Beispiel das Cyanamid durch eine äquivalente Menge Dimethylcyanamid ersetzt wird.