DE880589C - Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen

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DE880589C
DE880589C DED1253A DED0001253A DE880589C DE 880589 C DE880589 C DE 880589C DE D1253 A DED1253 A DE D1253A DE D0001253 A DED0001253 A DE D0001253A DE 880589 C DE880589 C DE 880589C
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Germany
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hydrogen
alkyl
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alkali metal
hydantoin
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DED1253A
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Walther Dr Persch
Adolf Dr Schmidt
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Cassella Farbwerke Mainkur AG
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Cassella Farbwerke Mainkur AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen Bekanntlich werden Hydantoin-Verbindungen, wie z. B. das Diphenylhydantoin, bei der genuinen Epilepsie und bei den Krankheitserscheinungen der Hirntraumatiker verwendet, da sie die Anfälle vermindern und unter Umständen ganz aufheben.
  • Bisher hat man in der Literatur bei den Hydantoinen besonders hervorgehoben, daß sie auch dann angezeigt seien, wenn es gilt, barbitursäureresistente Epileptiker noch mit Erfolg behandeln zu können.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Hydantoin-Verbindungen, die neben dieser antiepileptischen Wirkung vorwiegend eine hypnotische Wirkung besitzen, herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, Alkyl (einschließlich basisch substituierter Alkylgruppen) oder Aryl und R' Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet, mit Ammoncarbonat und Alkalicyanid in der Wärme mit oder ohne Kohlensäureüberdruck umsetzt. Nach einer Abänderung dieses Verfahrens entstehen die am Stickstoffatom der z-Stellung substituierten Hydantoine durch Umsetzen der Ausgangsverbindungen mit primären Aminen, Überführung der erhaltenen Imine mittels Blausäure (oder Alkalicyanids und Säure) in Aminonitrile und Umwandlung dieser mittels Alkalicyanats und Verseifen mit Säuren in Hydantoine.
  • In die erhaltenen Hydantoine der allgemeinen Formel worin R und R' die obige Bedeutung haben und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, lassen sich gegebenenfalls noch weitere Substituenten einführen, z. B. Alkylgruppen, insbesondere in 3-Stellung oder in i-Stellung und wenn R Wasserstoff bedeutet, oder Bromatome, wenn R, R' oder R" einen ungesättigten Rest bedeuten, oder Alkylaminogruppen, wenn R, R' oder R" geeignete Substituenten enthalten.
  • Beispiel i 5 (o-Oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin 204 g o-Oxyacetophenon, 12o g Kaliumcyanid, 240g Ammoniumbicarbonat, 500 ccm Äthanol und 60o ccm Wasser werden unter einem C02 Überdruck von 15 bis 17 at bei 7o bis 75° 12 Stunden lang gerührt. Beim Aufarbeiten werden Kristalle erhalten, die, aus Methanol umkristallisiert, reines 5-(o-Oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin vom Fp. 2zg bis 23o,5° ergeben. Beispiel z 5 (p-Allyloxyphenyl)-5-methyl-hydantoin 88 g p-Allyl-oxyacetophenon, erhalten aus p-Oxyacetophenon und 4llylbromid, 40 g Kaliumcyanid, 75 g Ammoniumbicarbonat, Zoo ccm Äthanol und 250 ccm Wasser werden im Autoklav bei einem CO2-Überdruck von 16 bis 18 at und bei 7ö-bis 75° 15 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle zeigen, aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 171°.
  • 5-p (ß-y-Dibrompropoxyphenyl)-5-methylhydantoin Zu 12,39 5-(p-Allyl-oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin, hergestellt nach Absatz i, in etwa 1700 ccm trockenem Chloroform gelöst, werden 8 g Brom in Zoo ccm trockenem Chloroform bei Zimmertemperatur zugetropft. Es wird einige Stunden gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol mit Kohle umkristallisiert und . ergibt so weiße Kristalle vom Fp. i8o'bis 183°. 3-Methyl-5-methyl-5-(p-allyloxyphenyl)-hydantoin 123 g 5-p-Allyloxyphenyl-5-methylhydantoin, hergestellt nach Absatz i, werden in 525 ccm in-Natronlauge und 300 ccm Wasser gelöst. In die filtrierte Lösung werden 165 g Dimethylsulfat unter Kühlung einlaufen gelassen. Das nach 2 Minuten ausfallende Produkt wird nach Absaugen, Waschen und Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 137 bis z38°.
  • Beispiel 3 5-o (ß-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl-5-propyl-hydantoin 61 g o-(ß-Diäthylamino-äthoxy)-butyrophenon (bei Zimmertemperatur Öl vom Kp2 175 bis x76°, hergestellt aus o-Oxybutyrophenon und Diäthylaminochloräthan), 30 g Kaliumcyanid, 6o g Ammoniumcarbonat, 250 ccm Wasser und Zoo ccm Äthanol werden im Autoklav bei 7o bis 8o° und 14 bis 17 at io Stunden lang gerührt. Aus den erhaltenen Kristallen werden durch Umkristallisieren aus Methanol rein weiße Kristalle vom Fp. Z56° erhalten.
  • Beispiel 4 5-(o-Oxyphenyl)-i-N-n # -butyl-hydantoin 121 g frisch destillierter Salicylaldehyd werden mit 75 g n-Butylamin zum Imin umgesetzt. Dieses wird zu einer im Kältebad bei etwa o° gerührten Mischung von 400 g 75°/oiger Essigsäure und 38 g Kaliumcyanid zugetropft, wobei die Temperatur etwa 5 ° beträgt. Dann werden in Portionen nochmals 38 g Kaliumcyanid zugegeben. Wenn die Temperatur wieder o° beträgt, werden 87 g Kaliumcyanat innerhalb 1/2 Stunde zugegeben, so daß die Temperatur unter 5° bleibt. Dann wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, langsam bis auf 70° erhitzt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Bei 50° werden unter anfänglicher Kühlung 300 ccm konzentrierter Salzsäure rasch zugetropft, und dann wird z Stunde lang bei go° nachgerührt. Anschließend wird nach Zugabe von etwa 3 1 Eiswasser in Eis über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol nach Zusatz von etwas Kohle zweimal umkristallisiert. Man erhält so fast weiße Kristalle vom Fp. 1g1°.
  • Beispiel 5 5-p-Phenoxyphenyl-5-methyl-hydantoin 88 g p-Phenoxyacetophenon (Kpi 174 bis 178°), 35 g Kaliumcyanid, 6o g Ammoniumbicarbonat werden mit 250 ccm Wasser und 250 ccm Alkohol 15 Stunden bei 7o bis 75° und einem Kohlensäureüberdruck von 2o at im Autoklav gerührt. Das abgesaugte Rohprodukt ergibt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol reines 5-p-Phenoxyphenyl-5-methylhydantoin vom Schmelzpunkt 182°.
  • Die folgende Tabelle zeigt einige weitere Vertreter der gemäß vorliegenderErfindung hergestellten Gruppe von Hydantoin-Verbindungen, die sich durch Variation der Radikale R, R' und R" der obigen Formel unterscheiden.
    O-R
    Nr. R' R" Fp.
    -_..
    1 HO
    CH, H 244 bis 246°
    2 desgl. C2H5 H- 258 bis 261°
    3 desgl. C3 H7 (n) H 245 bis 246°
    OH
    4 - C2H5 H 213 bis 214.0
    5 desgl. Ca H7 (n) H 218,50
    6 C3 H50 C2H5 H 151'
    7 desgl. C3 H7 (n) H- i79°
    O C3 H5
    v
    8-. CHF H 181 bis 182,50
    9 desgl. C2H, H 164 bis 166°
    1o desgl. C.,H7 (n) H 158 bis 159°
    O . CH2 . CH - CH2
    i
    Br Br CH, H. 199 bis 2o1°
    .12 CH2 # CH . CH2 . O - C2 H5 H 18o bis 183°
    i
    Br Br
    13 desgl. C3 H7 (n) . H 159-bis 161°
    14 (C2 H5)2 . N - C H2 ' C H2 . O - e-'- CH3 H 167 bis 169,5°
    15 desgl. C,H5 H 162,5 bis 163°
    16 desgl. C.H? (n) H 153 bis 154°
    (C2H5)2 # N # CH2 # CH2 . O
    17 / @- CH3 H 1 181,5 bis 182,50
    18 desgl. C2H" H 195°
    Nr. R' R" Fp.
    C>
    19 H CH, 2730
    OH--
    20 desgl. . H CZH5 2o3°
    21 desgl. H C,II7.(n) 2r6 bis 2170
    22 . desgl. H C3 H5 184 bis i85°
    23 . H 0 C6 Hb H 3070
    24 C'H50 C6H5 H 192 bis 1930
    25 desgl.. CHs H 114 bis 1150
    . nachträglich
    in 3-Stellung
    benzyliert
    O C3 H6 C H3 H 193 bis 1940
    nachträglich
    26 \ in 3-Stellung
    methyliert
    27 OH H - CH2 # CHBr # CH2 # Er 172 bis 18o°
    28 desgl. H -CH2 # CH2 . C6H5 234 bis 2350

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel ` worin .R Wasserstoff, Alkyl (einschließlich basisch substituierter Alkylgruppen) oder Aryl und R' Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet, mit Am= moniumcarbonat und Alkalicyanid in der -Wärme, gegebenenfalls -unter- Kohlensäureüberdruck, umsetzt, odei b) die unter a) formelmäßig angegebenen Ausgangsverbindungen mit primären Aminen umsetzt, die erhaltenen Imine mittels Blausäure (oder Alkalicyanid und Säure) in Aminonitrile überführt, die letzteren mit Alkalicyanat bghandelt und anschließend mit Säuren verseift und gegebenenfalls in die nach a) oder b) erhaltenen Hydantoine der allgemeinen Formel worin R und R' die obige Bedeutung haben und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, weitere Substituenten einführt, z. B. Alkylgruppen, insbesondere in 3-Stellung oder in i-Stellung und wenn R Wasserstoff bedeutet, oder Bromatome, wenn R, R' oder; R" einen ungesättigten Rest bedeuten, oder Alkylaminogruppen, wenn R, R' oder R" geeignete Substituenten enthalten.
DED1253A 1950-03-07 1950-03-07 Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen Expired DE880589C (de)

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