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Verfahren zur Herstellung von hypnotisch wirkenden Hydantoin-Verbindungen
Bekanntlich werden Hydantoin-Verbindungen, wie z. B. das Diphenylhydantoin, bei
der genuinen Epilepsie und bei den Krankheitserscheinungen der Hirntraumatiker verwendet,
da sie die Anfälle vermindern und unter Umständen ganz aufheben.
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Bisher hat man in der Literatur bei den Hydantoinen besonders hervorgehoben,
daß sie auch dann angezeigt seien, wenn es gilt, barbitursäureresistente Epileptiker
noch mit Erfolg behandeln zu können.
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Es wurde nun gefunden, daß man Hydantoin-Verbindungen, die neben dieser
antiepileptischen Wirkung vorwiegend eine hypnotische Wirkung besitzen, herstellen
kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Alkyl (einschließlich basisch substituierter Alkylgruppen)
oder Aryl und R' Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet, mit Ammoncarbonat und Alkalicyanid
in der Wärme mit oder ohne Kohlensäureüberdruck umsetzt. Nach einer Abänderung dieses
Verfahrens entstehen die am Stickstoffatom der z-Stellung substituierten Hydantoine
durch Umsetzen der Ausgangsverbindungen mit primären Aminen, Überführung der erhaltenen
Imine mittels
Blausäure (oder Alkalicyanids und Säure) in Aminonitrile
und Umwandlung dieser mittels Alkalicyanats und Verseifen mit Säuren in Hydantoine.
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In die erhaltenen Hydantoine der allgemeinen Formel
worin R und R' die obige Bedeutung haben und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
lassen sich gegebenenfalls noch weitere Substituenten einführen, z. B. Alkylgruppen,
insbesondere in 3-Stellung oder in i-Stellung und wenn R Wasserstoff bedeutet, oder
Bromatome, wenn R, R' oder R" einen ungesättigten Rest bedeuten, oder Alkylaminogruppen,
wenn R, R' oder R" geeignete Substituenten enthalten.
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Beispiel i 5 (o-Oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin 204 g o-Oxyacetophenon,
12o g Kaliumcyanid, 240g Ammoniumbicarbonat, 500 ccm Äthanol und 60o ccm
Wasser werden unter einem C02 Überdruck von 15 bis 17 at bei 7o bis 75° 12 Stunden
lang gerührt. Beim Aufarbeiten werden Kristalle erhalten, die, aus Methanol umkristallisiert,
reines 5-(o-Oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin vom Fp. 2zg bis 23o,5° ergeben. Beispiel
z 5 (p-Allyloxyphenyl)-5-methyl-hydantoin 88 g p-Allyl-oxyacetophenon, erhalten
aus p-Oxyacetophenon und 4llylbromid, 40 g Kaliumcyanid, 75 g Ammoniumbicarbonat,
Zoo ccm Äthanol und 250 ccm Wasser werden im Autoklav bei einem CO2-Überdruck
von 16 bis 18 at und bei 7ö-bis 75° 15 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle
zeigen, aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 171°.
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5-p (ß-y-Dibrompropoxyphenyl)-5-methylhydantoin Zu 12,39 5-(p-Allyl-oxyphenyl)-5-methyl-hydantoin,
hergestellt nach Absatz i, in etwa 1700 ccm trockenem Chloroform gelöst, werden
8 g Brom in Zoo ccm trockenem Chloroform bei Zimmertemperatur zugetropft. Es wird
einige Stunden gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird aus Methanol mit Kohle umkristallisiert und . ergibt so weiße Kristalle vom
Fp. i8o'bis 183°. 3-Methyl-5-methyl-5-(p-allyloxyphenyl)-hydantoin 123 g 5-p-Allyloxyphenyl-5-methylhydantoin,
hergestellt nach Absatz i, werden in 525 ccm in-Natronlauge und 300 ccm Wasser
gelöst. In die filtrierte Lösung werden 165 g Dimethylsulfat unter Kühlung einlaufen
gelassen. Das nach 2 Minuten ausfallende Produkt wird nach Absaugen, Waschen und
Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 137 bis z38°.
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Beispiel 3 5-o (ß-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl-5-propyl-hydantoin 61
g o-(ß-Diäthylamino-äthoxy)-butyrophenon (bei Zimmertemperatur Öl vom Kp2
175 bis x76°, hergestellt aus o-Oxybutyrophenon und Diäthylaminochloräthan),
30 g Kaliumcyanid, 6o g Ammoniumcarbonat, 250 ccm Wasser und Zoo ccm
Äthanol werden im Autoklav bei 7o bis 8o° und 14 bis 17 at io Stunden lang gerührt.
Aus den erhaltenen Kristallen werden durch Umkristallisieren aus Methanol rein weiße
Kristalle vom Fp. Z56° erhalten.
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Beispiel 4 5-(o-Oxyphenyl)-i-N-n # -butyl-hydantoin 121 g frisch destillierter
Salicylaldehyd werden mit 75 g n-Butylamin zum Imin umgesetzt. Dieses wird zu einer
im Kältebad bei etwa o° gerührten Mischung von 400 g 75°/oiger Essigsäure und 38
g Kaliumcyanid zugetropft, wobei die Temperatur etwa 5 ° beträgt. Dann werden in
Portionen nochmals 38 g Kaliumcyanid zugegeben. Wenn die Temperatur wieder o° beträgt,
werden 87 g Kaliumcyanat innerhalb 1/2 Stunde zugegeben, so daß die Temperatur unter
5° bleibt. Dann wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, langsam bis auf
70° erhitzt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Bei 50° werden unter
anfänglicher Kühlung 300 ccm konzentrierter Salzsäure rasch zugetropft, und
dann wird z Stunde lang bei go° nachgerührt. Anschließend wird nach Zugabe von etwa
3 1 Eiswasser in Eis über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden
aus Methanol nach Zusatz von etwas Kohle zweimal umkristallisiert. Man erhält so
fast weiße Kristalle vom Fp. 1g1°.
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Beispiel 5 5-p-Phenoxyphenyl-5-methyl-hydantoin 88 g p-Phenoxyacetophenon
(Kpi 174 bis 178°), 35 g Kaliumcyanid, 6o g Ammoniumbicarbonat werden mit
250 ccm Wasser und 250 ccm Alkohol 15 Stunden bei 7o bis 75° und einem
Kohlensäureüberdruck von 2o at im Autoklav gerührt. Das abgesaugte Rohprodukt ergibt
nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol reines 5-p-Phenoxyphenyl-5-methylhydantoin
vom Schmelzpunkt 182°.
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Die folgende Tabelle zeigt einige weitere Vertreter der gemäß vorliegenderErfindung
hergestellten Gruppe von Hydantoin-Verbindungen, die sich durch Variation der Radikale
R, R' und R" der obigen Formel unterscheiden.
O-R |
Nr. R' R" Fp. |
-_.. |
1 HO |
CH, H 244 bis 246° |
2 desgl. C2H5 H- 258 bis 261° |
3 desgl. C3 H7 (n) H 245 bis 246° |
OH |
4 - C2H5 H 213 bis 214.0 |
5 desgl. Ca H7 (n) H 218,50 |
6 C3 H50 C2H5 H 151' |
7 desgl. C3 H7 (n) H- i79° |
O C3 H5 |
v |
8-. CHF H 181 bis 182,50 |
9 desgl. C2H, H 164 bis 166° |
1o desgl. C.,H7 (n) H 158 bis 159° |
O . CH2 . CH - CH2 |
i |
Br Br CH, H. 199 bis 2o1° |
.12 CH2 # CH . CH2 . O - C2 H5 H 18o bis 183° |
i |
Br Br |
13 desgl. C3 H7 (n) . H 159-bis 161° |
14 (C2 H5)2 . N - C H2 ' C H2 . O - e-'- CH3 H 167 bis
169,5° |
15 desgl. C,H5 H 162,5 bis 163° |
16 desgl. C.H? (n) H 153 bis 154° |
(C2H5)2 # N # CH2 # CH2 . O |
17 / @- CH3 H 1 181,5 bis 182,50 |
18 desgl. C2H" H 195° |
Nr. R' R" Fp. |
C> |
19 H CH, 2730 |
OH-- |
20 desgl. . H CZH5 2o3° |
21 desgl. H C,II7.(n) 2r6 bis 2170 |
22 . desgl. H C3 H5 184 bis i85° |
23 . H 0 C6 Hb H 3070 |
24 C'H50 C6H5 H 192 bis 1930 |
25 desgl.. CHs H 114 bis 1150 |
. nachträglich |
in 3-Stellung |
benzyliert |
O C3 H6 C H3 H 193 bis 1940 |
nachträglich |
26 \ in 3-Stellung |
methyliert |
27 OH H - CH2 # CHBr # CH2 # Er 172 bis 18o° |
28 desgl. H -CH2 # CH2 . C6H5 234 bis 2350 |