CH485645A

CH485645A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylzyklopropanverbindungen

Info

Publication number: CH485645A
Application number: CH507369A
Authority: CH
Inventors: Teotino Uberto
Original assignee: Whitefin Holding Sa
Priority date: 1963-11-05
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1970-02-15
Also published as: CH490335A

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylzyklopropanverbindungen    Die     vorliegende    Erfindung     bezieht    sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von neuen     Phenylzyklopropan-          verbindungen,    welche pharmakologisch von Interesse       sind.     



  Die neuen Verbindungen können durch     folgende     Formel:  
EMI0001.0006     
    dargestellt werden, worin R     Wasserstoff,        Halogen,    eine  Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder eine niedere     Alkoxy-          gruppe,    R1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl  gruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, einen  Zykloalkyl-, Aralkyl-, (Arylzykloalkyl)-alkyl-, einen nie  deren Hydroxyalkylrest und R2 Wasserstoff, einen     gerad-          oder    verzweigtkettigen Alkylrest oder einen niederen  Hydroxyalkylrest bedeuten oder R1 und R2 zusammen  mit dem Stickstoffatom, an das sie     gebunden    sind,  heterozyklischen Ring bilden.

    Das       Verfahren    zur     Herstellung     von     neuen        Verbindungen    der Formel I und deren     Salze     ist nun dadurch gekennzeichnet, dass eine     Verbindung     der Formel  
EMI0001.0020     
         C     wie  verschlos  senen  wobei Z Halogen bedeutet, mit einem Amin der Formel  NHR1R2 oder eine Verbindung der Formel R1Z mit  einem Amin der Formel  Formel  Die  
EMI0001.0022     
    umgesetzt wird.    Die Verbindungen der Formel 1 bilden mit Säuren  Salze. Diese     Verbindungen    können auch in entspre  chende quaternäre Ammoniumsalze übergeführt wer  den.  



  Die erfindungsgemäss     hergestellten        Verbindungen     können als cis- oder trans-Isomere existieren, sowie als  Gemische derselben. Soweit bisher festgestellt werden  konnte, besitzen die trans-Isomere besondere Vorteile  bezüglich pharmakologischer     Aktivität    und werden daher  bevorzugt.  



  Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit dem  Amin wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das  1-Chlormethyl-2-phenylzyklopropan mit dem Amin in  Anwesenheit eines organischen     Lösungsmittels    und eines       Säurebindemittels    umsetzt.  



  Anderseits können die Verbindungen der Formel I  durch Reaktion einer Verbindung der Formel III mit  einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt werden,  wie beispielsweise einem Acylhalogenid oder einem  Alkylhalogenid.  



  Die Reaktion wird     vorzugsweise    in einem  Rohr bei einer Temperatur von über 50  C durch  geführt.  



  Die Säureadditionssalze können nach bekannten  Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion des       Produktes        mit    einer anorganischen Säure, beispielsweise  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,  oder     einer        organischen    Säure,     beispielsweise    Essigsäure,  Salizylsäure oder Zitronensäure.  



  Die quaternären Ammoniumsalze können auch nach  bekannten     Verfahren    durch Umsetzung des Produktes  der  der Formel I mit einem niedrigen Alkylhalogenid, wie  beispielsweise Methylbromid oder Methyljodid, herge  stellt werden.  



       neuen        Phenylzyklopropanderivate    zeigen beson  dere pharmakologische Eigenschaften und eine ziemlich  niedrige Toxizität. Für die     einzelnen    Verbindungen      wurde ein naher Zusammenhang zwischen Struktur und  Aktivität festgestellt.

   Die substituierten Aminoderivate  zeigen, je nach der Natur der Substituenten, eine oder  mehrere der folgenden     Eigenschaften:    Stimulierung des       Zentralnervensystems;    Beeinflussung des peripheren neu  rovegetativen Systems, uterusstimulierende Eigenschaft;  bemerkenswerte antiexudative Wirksamkeit; entzün  dungshemmende Eigenschaften; sie sind     als        Appetitzügler     wirksam, besitzen antimykotische und/oder antimikro  bielle Wirksamkeit.  



  Die neuen Verbindungen können z. B. oral, sub  kutan oder intravenös verabreicht werden.    <I>Beispiel 1</I>         1-(N-Methyl-N-n-butyl)-aminomethyl-2-phenyl-          zyklopropan     9,8 g (0,06 Mol)     trans-Methylaminomethyl-2-phenyl-          zyklopropan    (J. Med. Pharm. Chem. 5, 1264, 1962),  9,1 g (0,066 Mol) n-Butylbromid und 4,4 g 85 % ige       Kalilauge    wurden in einem     verschlossenen        Rohr    auf etwa  150  C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde das Rohr auf  gebrochen, die     Reaktionsmischung    2mal mit je 20 ml  Äthyläther gewaschen und das anorganische Salz in  30 ml Wasser gelöst.

   Die wässrige Flüssigkeit wurde  mit 30 ml Äthyläther extrahiert. Die ätherischen  Extrakte wurden vereinigt und mit Kaliumkarbonat ge  trocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert.  Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Benzol     gelöst.     Nach Entfernung des     Benzols    durch Eindampfen     bei          Atmosphärendruck    wurde der Rückstand unter vermin  dertem Druck     fraktioniert.     
EMI0002.0017     
  
    Ausbeute: <SEP> 37 <SEP> g <SEP> Kp.0,6 <SEP> = <SEP> 108 <SEP> bis <SEP> 110  <SEP> C. <SEP> Titrimetrischer
<tb>  Wert <SEP> = <SEP> 100,9ö. <SEP> n2   <SEP> = <SEP> 1,5159.
<tb>  Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C15H23N: <SEP> C <SEP> 82,89 <SEP> H <SEP> 10,67 <SEP> N <SEP> 6,44
<tb>  Gef.:

   <SEP> C <SEP> 81,98 <SEP> H <SEP> 10,53 <SEP> N <SEP> 6,51       <I>Beispiel 2</I>         Trans-1-(N,N-Di-n-butyl)-aminomethyl-          2-phenylzyklopropan     Eine Lösung von 14,8 g (0,1 Mol)     trans-1-Hydroxy-          methyl-2-phenylzyklopropan    in 50 ml Chloroform wurde  unter Rühren zu einer Lösung von 23,8 g (0,2 Mol)     Thio-          nylchlorid    in 50 ml Chloroform getropft. Nach beende  tem Zusatz wurde die     Reaktionsmischung    11/2 Std. beim  Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und, das nicht um  gesetzte Thionylchlorid wurden abdestilliert.

   Der Rück  stand wurde mit 20 ml Benzol gelöst und die Lösung  unter vermindertem Druck     fraktioniert.    Die Ausbeute an  trans-1-Chlormethyl-2-phenylzyklopropan betrug 10 g.  Kp.0,2 = 62 bis 63  C.  
EMI0002.0026     
  
    Analyse:
<tb>  Ber. <SEP> für <SEP> C10H11Cl: <SEP> C <SEP> 72,07 <SEP> H <SEP> 6,65 <SEP> N <SEP> 21,28
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 71,49 <SEP> H <SEP> 6,64 <SEP> N <SEP> 21,53       4 g (0,034 Mol) 1-Chlormethyl-2-phenylzyklopropan  und 6,84 g (0,0528 Mol) Di-n-Butylamin in 50 ml  Xylol wurden während 35 bis 40 Stunden beim Rückfluss  erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der  Niederschlag abfiltriert und die Lösung mit In Natron  lauge gewaschen.

   Das     Lösungsmittel    wurde     abgedampft     und der ölige     Rückstand    fraktioniert. Ausbeute: 1 g.  
EMI0002.0030     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C15H22NOI: <SEP> N <SEP> 3,90 <SEP> I <SEP> 35,32
<tb>  Gefunden: <SEP> N <SEP> 3,93 <SEP> 1 <SEP> 35,51       Herstellung von     Trans-1-Pyrrolidinmethyl-2-phenyl-          zyklopropanmethylbromid     15 g Methylbromid und 15 g     trans-1-Pyrrolidin-          methyl-2-phenylzyklopropan    wurden in ein verschlos  senes Rohr, das mit Stickstoff gefüllt war, gebracht.

    Nach     2stündigem    Stehen bei Raumtemperatur     wurde    das  Rohr aufgebrochen. Das feste Produkt wurde abfiltriert,  mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.  Fp. = 99 bis 101  C.  
EMI0002.0037     
  
    Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C15H22NBr: <SEP> N <SEP> 4,73 <SEP> Br <SEP> 26,97
<tb>  Gefunden: <SEP> N <SEP> 4,75 <SEP> Br <SEP> 26,96

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel EMI0002.0038 und deren Salze, in welcher R Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Amino oder niederes Alkoxy, R1 eine gerad oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen, einen Zykloalkyl-, Aralkyl-, (Arylzykloalkyl)-alkyl- oder einen niederen Hydroxy- alkylrest und R2 Wasserstoff, einen gerad- oder ver- zweigtkettigen Alkylrest oder einen niederen Hydroxy- alkylrest bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem gebunden sind, einen hetero- Smckstoffatom,

an das zyklischen Rest bilden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0002.0048 wobei Z Halogen bedeutet, mit einem Amin der Formel NHR1R2 oder eine Verbindung der Formel R1Z mit einem Amin der Formst Lö sungsmittels Reaktion dadurch EMI0002.0053 umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Umsetzung mit der Verbindung der Formel II in Anwesenheit eines organischen erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Altwesenheit eines Säurebindemittels erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteran in gekennzeichnet, dass die spruch 1, Anwesenheit einer organischen Lösungsmittelmischung durchgeführt wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel R,Z in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von über 50 C durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzaichnet, dass die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein entsprechendes Säureadditionssalz umge wandelt wird'.

PATENTANSPRUCH 11 Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch 1 erhaltenen tertiären N-Basen zur Her- EMI0003.0001 g mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird. stellung von entsprechenden quaternären Ammonium salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine tertiäre N Base der Formel Art.51 Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:

 Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.