CH460741A - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phenylalkylaminoguanidinen    Im Schweiz. Hauptpatent Nr. 448 057 wird ein  Verfahren zur Herstellung von     Phenylalkylaminoguani-          dinen    oder von Säure-Additionssalzen davon, welche  hypotensive Wirkung zeigen, beansprucht.  



  Die Fähigkeit dieser Verbindungen, krankhaft er  höhten Blutdruck herabsetzen, beruht auf ihrer     sympa-          thicolytischen    Wirkung. An der normalen Katze lässt  sich diese an der Hemmung der Nickhautkontraktion  bei prä- und postganglionärer Reizung des     Halssympa-          thicus    des mit einem derartigen Wirkstoff behandelten  Tieres feststellen. Die Wirkstoffdosis welche z. B. eine  Abschwächung des Sympathicus-Reizeffektes auf den  halben Normalwert hervorruft (ED 50), kann als Mass  für die beim hypertensiven Tier und Menschen zu er  wartende anhaltende Blutdrucksenkung betrachtet wer  den.  



  Die genannten Verbindungen wie auch bekannte  Mittel dieser Art weisen jedoch die unerwünschte  Eigenschaft auf, dass sie unmittelbar nach der Verab  reichung und vor dem Eintritt der gewünschten Blut  drucksenkung eine mehr oder weniger kurzfristige  Blutdruckerhöhung und Pulsbeschleunigung hervorru  fen und deshalb sehr vorsichtig und  einschleichend   angewendet werden müssen.  



  Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei den  in den Rahmen des Hauptpatentes fallenden     2,6-Diha-          logen-phenylalkylaminoguanidinen    der Formel:  
EMI0001.0008     
    worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3  C-Atomen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein  Chloratom, bedeutet, bzw. deren Säure-Additionssalzen  diese unerwünschten, der beabsichtigten Wirkung ge  rade entgegengesetzten Nebenwirkungen fehlen oder  höchstens schwach auftreten.  



  Aus der nachfolgenden Tabelle, in welcher die  Verbindungen gemäss Formel I einerseits mit bestwirk  samen Phenylalkylaminoguanidinen, welche nicht     2,6-          dihalogeniert    sind, und andrerseits mit vorbekannten  typischen Hypotensiva verglichen werden, geht hervor,  dass die sympathicolytische Wirkung der aufgeführten  Substanzen, auch     unter        Berücksichtigung    der     Toxizität,     in der gleichen     Grössenordnung    wie diejenige der be  sten zur Zeit bekannten Mittel dieser Art liegt. Demge  genüber bewirken die     2,6-Dihalogen-phenylalkylamina-          guanidine    in.

   Dosierungen im Bereich der erwähn  ten ED 50 erheblich geringere und weniger nachhaltige  akute Blutdruck- und Pulsveränderungen als die Ver  gleichssubstanzen.  
EMI0001.0017     
  
     
EMI0002.0000     
  
     Vorliegendes Patent bezieht sich somit auf ein Ver  fahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen     phenylalkyl-          aminoguanidinen    der Formel I oder von Säure-Addi  tionssalzen davon.  



  Die gewünschten     Verbindungen    werden     erfindungs-          gemäss    erhalten durch Hydrieren von     2,5-Dihalogen-          phenylalkylidenaminoguanidinen    bzw.     2,6-Dihalogen-          phenylalkenylidenaminoguanidinen    der Formel:  
EMI0002.0010     
    bzw. von Säure-Additionssalzen davon, worin A' eine  der Alkylengruppe A entsprechende Alkylyliden- oder  Alkenylylidengruppe darstellt und Hal Halogen bedeu  tet. Die Hydrierung erfolgt zweckmässig mit Wasser  stoff katalytisch. Die Ausgangsverbindung (II) bzw.  deren Säure-Additionssalze erhält man z.

   B. durch  Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel:  
EMI0002.0011     
    worin A' und Hal die obengenannte Bedeutung haben,  mit Aminoguaniden bzw. einem Säure-Additionssalz  davon.  



  Soweit nach dem     beschriebenen    Verfahren freie  Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls    nachträglich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt       werden.     



  Als Säure-Additionssalze von     2,6-Dihalogen-phe-          nylalkylaminoguanidinen    der Formel 1 kommen dieje  nigen der gebräuchlichen anorganischen und organi  schen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,  Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essig  säure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure,     Toluolsul-          fonsäure    und dergleichen in Betracht.

      <I>Beispiel 1</I>  Durch Oxydation von ss-(2,6-Dichlorphonyl)äthanol  mit Natriumdichromat in Schwefelsäure erhaltener     2,6-          Dichlorphenylacetaldehyd    wird in äthanolischer  Lösung mit Aminoguanidin-Hydrogennitrat umgesetzt,  wobei man     ss-(2,6-Dichlorphenyl)äthylidenaminoguani-          din-Hydrogennitrat    vom Schmelzpunkt 226-228  C  erhält.  



  Eine Suspension von 31,5 g (0,102 Mol) dieses  Salzes in 1000 ml absolutem Äthenol wird auf 45  C  erwärmt und unter Wasserstoffatmosphäre mit 1 g  Adams Katalysator geschüttelt. Während der Hydrie  rung     werden        weiterhin    zweimal je 0,5 g Katalysator  zugegeben. Nach Aufnahme der theoretischen Wasser  stoffmenge (2300     ml)    wird der Katalysator durch Fil  trieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzen  triert, wobei 13 g (49 0/o der Theorie) :eines körnigen,  weissen Feststoffes anfallen.

   Das erhaltene     ss-(2,6-          Dichlorphenyl)äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat    zeigt  nach zweimaligem Umkristallsieren aus n-Propanol/  Wasser die     Gestalt    von     feinen        weissen        Nadeln    vom  Schmelzpunkt 190-192  C. Das entsprechende     Semidi-          hydrogencarbonat    schmilzt bei 158-161  C, das     Dihy-          drogentartrat    bei 167-169  C und das     Dihydrogenma-          leat    bei 153-157  C.

             Beispiel   <I>2</I>  Durch Grignard-Umsetzung von     2,6-Dichlorbenzyl-          bromid    mit Magnesium und Äthylenoxyd erhaltenes  g-(2,6-Dichlorphenyl)propanol wird mit     Natriumdichro-          mat    in Schwefelsäure zum     g&gamma;(2,6-Dichlorphenyl)pro-          pionaldehyd    oxydiert.

   Letzterer wird durch Umsetzen  mit Aminoguanidin-Hydrogennitrat in, das     g&gamma;(2,6-Di-          chlorphenyl)    - propylidenaminoguanidin - Hydrogennitrat  übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus     wässri-          gem        Äthanol    weisse     Prismen    vom Schmelzpunkt 224  C  bildet.  



  12,9 g (0,04 Mol) dieses Salzes werden wie in Bei  spiel 1 beschrieben in Gegenwart von insgesamt 0,5 g  Adams-Katalysator in 500 ml absolutem Äthanol  hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Fil  trieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum kon  zentriert und mit Diisopropyläther verdünnt, wobei  9,8 g (76 0/o der Theorie)     g&gamma;(2,6-Dichlorphenyl)propyl-          aminoguanidin-Hydrogennitrat    anfallen. Dieses zeigt  nach Umkristallisieren aus Wasser/Isopropanol die  Gestalt von weissen Plättchen mit dem Schmelzpunkt  164-165  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogen-phe- nylalkylaminoguanidinen der Formel: EMI0003.0017 worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und Hal Halogen bedeutet, sowie von Säu re-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dihalogen-phenylalkylidenaminoguani- dine bzw. 2,6-Dihalogen-phenylalkenylidenaminoguani- dine der Formel: EMI0003.0022 worin A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylyliden- oder Alkenylylidengruppe darstellt und Hal Halogen bedeutet, bzw. Säure-Additionssalze sol cher Aminoguanidine hydriert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene freie Basen nachträglich in ihre Säure-Additionssalze überführt.