CH459974A - Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxyessigsäureamide - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung neuer     Aryloxyessigsäureamide       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur  Herstellung neuer     Aryloxyessigsäureamide.     



  Verbindungen der Formel I,  
EMI0001.0006     
    in welcher  X die -direkte Bindung, die     Methylen-        (-CH2-),     Äthylen-     (-CH,-CH,)    oder     Vinylengruppe          (-CH    =CH-),       R,        Wasserstoff    oder eine niedere     Alkylgruppe,          R2    und     R3    eine niedere     Alkylgruppe,          R4    eine niedere     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe    oder       R,

      und     R4    zusammen mit dem     Stickstoff,    gegebenenfalls  mit einem Sauerstoffatom als Ringglied, einen ge  sättigten     heterocyclischen    Rest von 5-7 Ringglie  dern bedeuten,  sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden  wurde, besitzen solche     Verbindungen    wertvolle pharma  kologische Eigenschaften, insbesondere narkotische  Wirksamkeit von kurzer Dauer. Sie können als Kurz  narkotika,     besonders        für    die ambulante     Durchführung     von einfachen und kurzen, aber schmerzhaften chirurgi  schen     Eingriffen        verwendet    werden.

   Sie werden vorzugs  weise     parenteral,    insbesondere intravenös, als Dispersion  oder als Lösung in einem Gemisch von Wasser und  einem klinisch     verwendbaren    Lösungsvermittler verab  reicht.  



  In den Verbindungen der Formel I können     R1,        R2,          R3    und R4 als niedere     Alkylgruppen    die     Methyl-,    Äthyl-,       n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Butyl-,        sek.Butyl-,        n-Amyl-    und       Isoamylgruppe    und     R4        als    niedere     Alkoxygruppen    die       Methoxy-,        Äthoxy-,        Propoxy-,        Isopropoxy-,

          n-Butoxy-          und        sek.Butoxy-,        n-Amyloxy-    oder     Isoamyloxygruppe          sein.            Bilden        R3    und     RS,    zusammen mit dem Stickstoff und  gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom als Ringglied  einen     heterocyclischen    Ring, so handelt es sich beispiels  weise um den     Pyrrolidino-,        Piperidino-,        Hexamethylen-          imino-    oder     Morpholinorest.     



  Zur     erfindungsgemässen    Herstellung einer Verbin  dung der Formel I setzt man eine Verbindung der For  mel     1I     
EMI0001.0068     
    in welcher X,     R1    und     R2    die unter Formel I angegebene  Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden  Mittels, oder ein Salz eines solchen Phenols mit einem  reaktionsfähigen Ester einer     Hydroxylverbindung    der  Formel     III,     
EMI0001.0073     
    in welcher     R3    und     R4    die unter Formel I angegebene  Bedeutung haben, um.  



  Als säurebindende Mittel eignen sich vorzugsweise       Alkalicarbonate,    wie     Natriumcarbonat    und als Lösungs  mittel niedere     Alkanole,    wie Methanol oder Äthanol.  



  Man kann auch von     Natriumsalzen    der Verbindun  gen der Formel     1I    ausgehen und in diesem Fall in     hydr-          oxylgruppenfreien    Lösungsmitteln arbeiten. Solche Lö  sungsmittel sind     beispielsweise        Kohlenwasserstoffe,    wie  Benzol,     Toluol    oder     Xylol    oder niedere     aliphatische          Carbonsäureamide,    wie     Dimethylformamid.     



  Als Ausgangsstoffe verwendbare Verbindungen der       Formel        II    sind beispielsweise solche Verbindungen, de  ren Reste X,     R,    und     R2    mit anschliessend an die For  mel I gegebenen Definitionen dieser Reste überein  stimmen.

   Solche Ausgangsstoffe kann man beispiels  weise herstellen, indem man           4-Hydroxy-3-alkoxy-benzyl-alkohole,          2-(4-Hydroxy-3-alkaxy-phenyl)-1-äthanole,          3-(4-Hydroxy-3-alkoxy        phenyl)-1-propanole    oder       3-(4-Hydroxy-3-alkoxy-phenyl)-2-propen-l-ole     in Gegenwart von     p-Toluolsulfonsäure    mit niederen     ali-          phatischen        Carbonsäuren    umsetzt.  



  Beispiele für die zweite     Reaktionskomponente,    wel  che die     reaktionsfähigen    Ester von     Hydroxylverbindun-          gen    der Formel     III    umfasst, sind das     Chloressigsäure-          dimethylamid-,        -diäthylamid-,        -pyrrolidid,        -piperidid,

            -hexamethylenimid    und     -morpholid    sowie der     Methan-          sulfonsäure-    und der     p-Tolualsulfonsäure-ester    von     Gly-          kolsäuredimethylamid,        -diäthylamid,        -pyrrolidid,        -pipe-          ridid,        -hexamethylenimid    und     -morpholid.     



  Die neuen Verbindungen werden, wie weiter     vorne     erwähnt, vorzugsweise     intravenös    verabreicht. Die     In-          jektionsflüssigkeiten        enthalten        zweckmässig        1-5        %        Wirk-          substanz,    Wasser sowie     einen    Lösungsvermittler oder       Emulgator.    Als     Lösungsvermittler    oder     Emulgator    kön  nen beispielsweise folgende     Verbindungen    verwendet  werden:

       Propyhenglykol,        Natriumbenzoat    oder das Na  triumsalz einer     Hydroxybenzoesäure,        wasserlösliche     Salze von Gallensäuren, wie     Natriumdehydrochlorat,          Morpholin-desoxycholat,        Äthanol-amincholat,        Salze    der  a     Naphthylessigsäure    mit Natrium oder organischen       Basen,    wie     Marpholin    und     Diäthanolamin    sowie     hist-          amin-    und     pyrogenfreie,

          inositphosphatid-    und     ölarme          Lecithinpräparate,    gegebenenfalls     mit    partiellen     Glyce-          riden    von höheren Fettsäuren, wie Mono- und     Diolein,     und/oder deren     Polyoxyäthylenderivate.     



  Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1-5 0/0       Wirkstoff,        10-25        %,        meist        15-20        %        Polyoxyäthylen-          derivat    der     Ricinolsäure    oder ihrer     Glyceride,    z.

   B. das       Handelsprodukt        Cremophor        EL        (R),        5-15        %,        meist        ca.          10        %        Propylenglykol,        1-5        %        meist        ca.        2,5        %        Poly-(N-          vinyl-2-pyrrolidon),    z.

   B. das     Handelsprodukt        Kolli-          don    25(R)     mit        einem        mittleren        Molekulargewicht    von  20 000 bis 25 000, und gegebenenfalls bis ca. 1,5 0/0  Glucose.  



  Eine solche Dispersion kann beispielsweise wie  folgt hergestellt werden:  a) 2,5 g     2-Methoxy-4-(3'-acetoxy-propyl)-phenoxy-          essigsäure-diäthylanüd    werden unter leichtem     Erwärmen     in einer Mischung von 15,0 g     Cremophor        EL(R)    (Dichte  1,050-1,070 bei 25  C, Viskosität     550-850        cP    bei  25  C,     Verseifungszahl    56-66,     Hydroxylzahl    57-80,  Hersteller BASF, Ludwigshafen) und 10,0 g     Propylen-          glykol    gelöst.

   2,5g     Kollidon        25(R)    (biologisch     geprüftes          Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon))    und 1,5 g Glucose wer  den in 60 g destilliertem Wasser gelöst. Die beiden Lö  sungen werden gemischt und mit     destilliertem    Wasser auf  100 ml ergänzt. Nach Filtration durch Glasfilter G 4  wird die Lösung in farblose Ampullen von 5 oder 10 ml  abgefüllt und im     Autoklaven    bei 120  und 1 atü wäh  rend 20 Minuten     sterilisiert.    Die so     hergestellten    Lö  sungen enthalten pro     ml    25 mg Wirkstoff.  



  b) Eine Lösung von gleichem     Wirkstoffgehalt    wird  unter Verwendung von 15,0 g     Propylenglykol,    5,0 g       Kollidon        25(R),    Weglassung der Glucose und gleich  bleibenden Mengen der übrigen Komponenten erhalten.  



  Im nachfolgenden Beispiel     sind    die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel</I>  a) Eine     Lösung    von 25 g     3-(4'Hydroxy-3'-methoxy-          phenyl)-1-propanol        in    250     ml    Eisessig     wird    mit 2,5 g       p-Toluolsulfonsäure    versetzt und 1 Stunde unter     Rück-          fluss    gekocht.  



  Man     kühlt    das Reaktionsgemisch auf 20  ab, ver  dünnt es mit Wasser und     extrahiert    es mit     ,Äther.    Die  Ätherphase     wird    mit Wasser, gesättigter     Natriumhydro-          gencarbonatlösung    und Wasser gewaschen, über     Ma-          gnesiumsulfat    getrocknet und im Vakuum     eingedampft.     Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum er  gibt das reine     2-Methoxy-4-(3'-acetoxypropyl)-phenol     vom Kp. 128-130 /0,0l     Torr;        nj":   <B>1,5190.</B>  



  b) Eine Lösung von 6,7 g (0,03     Mol)        2-Methoxy-4-          (3-acetoxypropyl)-phenol    in 50     ml    absolutem Benzol  versetzt man unter Rühren bei 40-50  mit 1,44 g (0,03       Mol)        50%igem        Natriumhydrid        in        Paraffinöl,        das        in     100 ml absolutem     Benzal    suspendiert ist.

   Nach be  endeter Wasserstoffentwicklung gibt man zu der Re  aktionslösung 2,0g     Natriumjodid    und tropft     anschlies-          send    eine Lösung von 4,5 g (0,03     Mol)    Chloressig  säurediäthylamid in 30     ml    absolutem Benzol     innerhalb     von 5 Minuten zu.     Anschliessend    kocht man das Re  aktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluss, filtriert es  und dampft im Vakuum ein.

   Dreimalige Destillation des  Rückstandes     im    Hochvakuum ergibt das reine 2     Meth-          oxy-4-(3        -acetoxypropyi)-phenoxyessigsäurediäthylamid,     Kp. 180-187 /0,002     Torr;        nD2o :1,5155.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxyessigsäure- amide der Formel I, EMI0002.0181 in welcher X die direkte Bindung, die Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe,

   R4 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder R, und R4 zusammen mit dem Stickstoff, gegebenen falls mit einem Sauerstoffatom als Ringglied, einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0002.0208 in welcher X,

   R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bzw. ein Salz eines solchen Phenols mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel III, EMI0002.0218 in welcher R, undRTIID="0002.0220" WI="4" HE="4" LX="1430" LY="2615"> R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.