CH440268A - Verfahren zur Herstellung von Retroandrostanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Retroandrostanderivaten

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CH440268A
CH440268A CH1610366A CH1610366A CH440268A CH 440268 A CH440268 A CH 440268A CH 1610366 A CH1610366 A CH 1610366A CH 1610366 A CH1610366 A CH 1610366A CH 440268 A CH440268 A CH 440268A
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dione
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CH1610366A
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Becher Elisabeth
Hans Dr Els
Andor Dr Fuerst
Gross Gisela
Pierre Dr Reusser
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Hoffmann La Roche
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    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00Preparation of steroids
    • C12P33/005Degradation of the lateral chains at position 17
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description


  Zusatzpatent zum Hauptpatent Nr. 426 795    Verfahren zur Herstellung von     Retroandrostanderivaten       Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur     Herstellung     von in     17-Stellung    eine     Oxogruppe        aufweisenden        Retro-          steroiden    der     Androstanreihe.        Das        erfindungsgemässe          Verfahren        ist    dadurch     gekennzeichnet,

      dass     man    ein     20-          Ketosteroid    der     Retrop.regnanreihe    der     aeroben    enzy  matischen     Oxydation    mittels     Fusarium        solani    unter  wirft.  



  Als     Retrosteroide        werden    im     folgenden    solche     Ster-          oide    bezeichnet,     bei    welchen die am     C-Atom    10     befind-          liehe        Methylgruppe    die     a-Konfiguration    und das am       C-Atom    9     befindliche    Wasserstoffatom     (bzw.        ein        9-          Substituent)    die     ss-Konfiguration    aufweist.

   Steroide der       Pregnanreihe    mit     retro-Konfiguration    werden dement  sprechend im folgenden als     Retropregnane    bzw.     als          9ss,10a-Pregnane    bezeichnet.     Derartige        Retrosteroide     
EMI0001.0048     
  
EMI0001.0049     
    sind z. B.     aus,    der belgischen Patentschrift     Nummer     577 615     bekanntgeworden.     



  Die     erfindungsgemässe        Einwirkung    der Enzyme von       Fusarium        solani    (z. B. des unter der     ATCC    Nr. 12 823       registrierten        Pilzstammes)    auf     20=Ketosterolde    der       Retropregnanreihe    bewirkt den Abbau der     17-Seiten-          kette.    Bei längerer     Enzymeinwirkung    kann sich aus  dem     D-Ring    des     Ausgangssteroids        ein        ö-Lactomüng    bil  den.

   So     kann    z. B. aus, dem     44,E-9ss,l0a-Pregnadien-          3,20-dion    (I)     (4E-Retroprogesteron)    durch Inkubation       mit        Fusanum        solani    gemäss     nachfolgendem        Reaktions-          schema    das     d4,6-9ss,l0a-Androstaden-17ss-ol-3-on        (II),     das     44>6-9ss,        l0a-And'ros,tadien-3,17-dion        (III)    und das       46-9ss,

          10a-Testolakton    (IV)     erhalten    werden.      überraschenderweise bewirkt die     erfindungsgemässe     enzymatische     Oxydation    von in     1,2-Stellung        hydrierten     Steroiden der     Retropregnanreihe    selbst bei     längerdau-          ernder    Inkubation keine     nennenswerte        Dehydrierung        in          1,2-Stellung,

      wie     dhes        in    der     normalen        Reihe    der Fall     ist.     



  Die     als        Ausgangsstoffe    verwendeten     20-Ketosteroide     der     Retropregnanreihe    können     gesättigt    sein oder Dop  pelbindungen     enthalten,        beispielsweise    in     einer    oder  mehreren der     Stllungen    1,4,5,6,7,8,9(11) und 15, vor  zugsweise in     4-Stellung    und     gegebenenfalls    einer wei  teren Stellung [wie z.

   B. zusätzlich in 1-, 6-, 1,6-,     1,6,9-          (11)-    oder in     6,9(11)-Stelllung].    Die Ausgangsstoffe  können ausser der 20-     Oxogruppe    noch weitere     Substi          tuenten        im        Ringsystem    oder     in    der Seitenkette enthal  ten.

   Beispiele solcher     Substituenten    sind: Freie oder  geschützte     Oxogruppen,    freie oder geschützte     Hy-          droxygruppen,    Halogenatome (wie Fluor- oder Chlor  atome) oder niedere     Alkylgruppen.    Eine geschützte       Oxogruppe    ist     insbesondere    eine     ketalisierte        Oxogruppe,     wie z.

   B. die     Äthylendloxygruppe.        Eine    geschützte     Hy-          droxygruppe        ist    beispielsweise     eine        veresterte        Hydroxy-          gruppe        (verestert    z.

   B.     mit        einer        niederaliphatischen,          aromatischen    oder     heterocyelischen        Carbonsäure,    wie  Essigsäure,     Propionsäure,        Benzoesäure,        Furancarbon-          säure)    oder     eine        verätherte        Hydroxygruppe,    wie die       Tetrahydropyranyloxy-,

          Benzyloxy-    oder     Triphenyl-          methoxygruppe.        Bevorzugte    Ausgangsstoffe     sind    solche       20-Ketosteroide    der     Retropregnanreihe,    welche in     3-          Stellung        eine        Oxo-    oder     Hyd'roxygruppe    und     wenigstens     in     4-Stellung    eine     Doppelbindung    aufweisen, wie das       44-9ss,10a-Pregnen-3,20-dion        (Retroprogesteron),

      und  das     A4,1,-9ss,l0a-Pregnadien        3,20-dion        (d6-Retroproge-          steron).     



       Als        Nährmedien    für die Züchtung von     Fusarium          solam    können die für die Entwicklung dieses Mikro  organismus an sich bekannten Nährlösungen verwendet  werden, z. B.

   Nährlösungen     mit        einem    Gehalt     an        einer     Stickstoff- und     Kohlenstoffquelle        sowie    anorganischen       Salzen.    Als     Stickstoffquellen    seien beispielsweise er  wähnt:

       Peptone,    Maisquellwasser,     Sojaprodukte,    Hefe  extrakte,     Aminosäuren,        Proteinhydrolysate,    Nitrate und       Ammoniumsalze.    Als     Kohlenstoffquellen    kommen     assi-          milierbare        Kohlehydrate,    wie Glucose,     Saccharose,    so  wie     Aminosäuren    in Betracht. Es können auch     synthe-          tische    Nährlösungen verwendet werden.  



  Die     Züchtung    des     erfindungsgemäss    für den     Selten-          kettenabbau        eingesetzten        Mikroorganismus        (Fusarium          solani)    erfolgt unter     aeroben        Bedingungen,    zweckmässig  im     Submersverfahren,        beispielsweise    in Schüttelkultur  oder     in        Fermentern    unter Rühren und     Belüftung.    Zweck  mässig arbeitet man     wie        folgt:

      Die     Nährlösung    wird  nach der     Sterilisation        angeimpft,    z. B.     mit        einer    vor  gängig     hergestellten        Schüttelkolben-Kultur    oder einer       Mycel-Sporensuspension    von     Fusarium        solani    und hier  auf 6-72 Stunden,     vorzugsweise    24-48 Stunden, bei       15A.0     C,     vorzugsweise    zwischen 24 und 30  C, unter  Belüftung geschüttelt bzw. gerührt.

   Nach     diesem        Vor-          wachstum        erfolgt    unter sterilen     Bedingungen        die    Zugabe       des    zu oxydierenden     Retrosteroidg        in    Form     einer    Lö  sung, z. B. in Aceton, Methanol oder     Äthanol.    Die     In-          kubationsdauer    kann 1-8 Tage oder auch länger, z. B.  bis zu 25 Tagen, betragen.

   Der Verlauf der Fermen  tation     fässt        sich    durch     Entnahme    von Proben und deren       dünnschichtehromatographische        Untersuchung    kontrol  lieren. Die Isolierung der     Verfahrensprodukte        kann,    nach  an sich     bekannten        Methoden    erfolgen, wie Chromato-         graphie,        Gegenstromverteilung    und     fraktionierte        Kri-          stallisation.     



  Die     Verfahrensprodukte    können als     Zwischenpro-          dukte    zur Herstellung von     Heilmitteln    verwendet wer  den. Zum     Teil        sind    die     Verfahrensprodukte    selbst       physiologisch    aktiv (z.

   B.     anaboliseh    oder     antiandrogen).       <I>Beispiel 1</I>  4 Liter     einer        Nährlösung,        enthaltend    20 g     Saccha-          rose,    3 g     Hefeextrakt,    1 g     Glykokoll,    1 g     Natriumnitrat,     1 g primäres     Kaliumphosphat,    0,5g     Magnesiumsulfat,     0,5g     Kaliumchlorid    und 10 mg     Eisensulfat    pro 1000 ml       destilliertes        Wasser,

      werden in einem Schüttelgefäss 45       Minuten    bei 120  C     sterilisiert.    Die Lösung, deren     pH-          Wert    5,0     beträgt,    wird hierauf mit einer     Mycel-Sporen-          suspension        angeimpft,    welche ab einer Bierwürze  Schrägagarkultur von     Fusarium        :sol'ani    gewonnen wurde.  Das     Gärgemisch    wird unter Belüftung bei 24-28  C       mechanisch    geschüttelt.

   Nach 48 Stunden werden 2 g       44,6-9ss,10-a-Pregnadiern-3,20-dioni-(d6-Retroprogesteron)     in 40 ml     Aceton    zugegeben. Dann wird die Kultur  8 Tage lang     unter    gleichbleibenden. Bedingungen weiter  gezüchtet.  



  Zwei auf     die    vorstehend beschriebene Art erhaltene  Kulturen werden vereinigt und     die    Gärbrühe (total 8       Liter)    vom     Mycel    abgetrennt. Die Gärbrühe wird zu  nächst mit 8     Litern,

          dann    noch dreimal     reit    je 4 Litern  Essigester     extrahiert.        Dass        abgetrennte        Mycel    wird mit 3  Litern Essigester     ausgerührt.    Die     vereinigten    Extrakte  werden mit     einer        wässrigen    10 %     igen    Kochsalzlösung  gewaschen,     dann    über Natriumsulfat getrocknet und  schliesslich unter reduziertem Druck eingedampft.  



  Der öligeRTI ID="0002.0229" WI="37" HE="4" LX="1351" LY="1421">  Eindampfungsrückstand    (total 4,6 g) wird       in    100 ml     Essigester-Benzol    (1 : 1) gelöst und mit 5 g  Aktivkohle     behandelt.    Nach     Filtiration    durch ein     Filter     aus     Diatomeenerde        erhält:    man eine     hellgelbe,    klare  Lösung, welche auf Grund des     Plattenchromatogramms     (Systeme Benzol Aceton 7 : 3 und 4 :

   1 auf Kieselgel)  zur Hauptsache     d4,6-9ss,l0a-Androstadien-3,17-dion    und       44,6-9ss,        l0a-Androstadien17ss-o1-3-on        enthält.     



  Das hellgelbe Filtrat wird nun unter     reduziertem     Druck zur Trockene eingedampft und     im    System     Ben-          zol-Aceton    9 : 1 an 300 ml Kieselgel     (Merek    0,05 bis  0,2 mm)

       chromatographiert.    Es werden 100 Fraktionen  zu 10 ml     gesammelt.    Jede     zweite        Fraktion    wird     plat-          tenchromatographisch        untersucht.    Die     übereinstimmen-          den    Fraktionen werden vereinigt und unter     reduziertem     Druck zur Trockne eingedampft. Die     Fraktionen    1-15  enthalten     Verunreinigungen        in        geringer    Menge.

   Die       Fraktionen    16-25     enthalten    1,75 g nahezu reines     All;-          9ss,        l0a-And'rostadien-3,17-diion.    Nach     zweimaliger        Kri-          stallisation    aus     Methylenchlorid-Methanol-Isopropyl-          äther    erhält :man diese     Substanz        in        analysenreinem        Zu-          stand    mit     dein:        Schmelzpunkt    193-196  C;

       J    max. (U. V.)  = 285     my;        s    = 25 700.  



       Die        Fraktionen    30-34     enthalten    0,21 g     44,6-9ss,10a-          Androstadien-17ss-ol-3-on    vom Schmelzpunkt 169 bis  <B>1711</B> (nach zweimaliger     Kristallisation    aus     Methylen          chlorid-Aceton-Isopropyläther).        Amax.    (U. V.) = 285     my;     s = 27 500.  



  Aus den     Fraktionen    26-29     erhält    man 0,27 g eines  Gemisches der     vorgenannten        17-Hyd'roxy-    und     17-Keto-          verbind'ungen.    Das     hellgelbe    Öl wird     in    200 ml Benzol  gelöst und mit     einem    Äquivalent     Chromsäure    in 50     %        iger     Essigsäure versetzt.

       Das,        Gemisch    wird 10 Stunden     ge-          schüttelt,    hierauf die organische Phase abgetrennt und  diese mit Wasser, dann mit     gesättigter        Bicarbonatlösung         und wiederum mit Wasser     gewaschen,        schliesslich    über       Natriumsulfat        getrocknet    und unter reduziertem     Druck     zur Trockne eingeengt. Man erhält so weitere 0,19 g       d-l@',-9/i,10a-And'ros:tadiien        3,17-dion.     



  <I>Beispiel 2</I>  Vier mit Rührwerk     versehene    Fernenter werden mit  je 6 Litern des, im Beispiel 1 beschriebenen     Nährmedi-          ums    unter     Zusatz    eines     Schaumbekämpfungsmittels        (Sili-          conöl)    beschickt.

   Nach     Sterilisation    wird     dass    Nähr  medium mit einer 3 Tage     alten        Schüttelkolben-Kultur     von     Fusarium        solani        angeimpft    und die Kultur unter  Rühren und     Belüften    bei 28  C 48     Stunden    wachsen  gelassen. Es bildet sich dabei bereits eine reichliche  Menge     Mycel.    In jeden Fernenter werden nun 1,5 g  4     ,6-9ss,l0a-Pregnadien-3,20-dion        (A6-Retroprogesteron)     in. 40 ml     Aceton    gegeben.

   Nach     abgeschlossener        Um-          setzung    wird die     Fermentation    unterbrochen (im vor  liegenden     Versuch    waren für die     einzelnen    Ansätze In  kubationszeiten von 2-6 Tagen für die Umsetzung er  forderlich).

   Nach     Abtrennung    des     Mycels    werden die  Gärbrühen gemäss     Beispiel    1     extrahiert    und     aufgearbeitet     (die einzelnen     Rohextrakte    zeigten bei der     platttenchro-          matographisch.en        Prüfung        keinerlei        Unterschiede    be  züglich der     Zusammensetzung    und wurden     deshalb        ver-          einigt).    Man erhält 10,

  05 g     eines    gelben     61s,    welches  an 600 ml Kieselgel     chromatographiert    wird. Als.     Elur          ierungsmittel    dient     Benzol-Aceton    4:1. Es werden  Fraktionen zu 25 ml gesammelt.

   Die Fraktionen l-26       enthalten        Verunreinigungen.    Aus     dien        Fraktionen    28 bis  52 erhält man durch     mehrmalige        Kristallisation    aus       Methylenchlorid-Me)thanol-Isopropyläther    495 mg rei  nes     44,6-9ss,10a-Androstadien        3,17-dion    vom Schmelz  punkt 192-195  C.

   Aus den     Fraktionen    90-105 kön  nen durch fraktionierte Kristallisation aus     Methylen-          chlorid-Methanol    und     Methylenchloxid-MlthanolIso-          propyläther    230 mg     reines        44,6-9ss,        l0a-Androstadien-          17f        ol-3-on    vom Schmelzpunkt 168-170  C     isoliert     werden.

   Aus den Mutterlaugen     dieser    Fraktionen     kann     durch     weitere        Kristallisation    das     dG-9ss,l0a-Tesitolakton     isoliert     werden.        Schmelzpunkt    192-194  C; A max.  (U. V.) = 286     mu;        e    = 25 000.

      <I>Beispiel 3</I>  10     Erlenmeyerkolben    ä 500     ml    werden mit je 100'     ml     einer Nährlösung der im Beispiel 1 angegebenen Zusam  mensetzung     beschickt,        mit        Wattepfropfen    verschlossen  und bei 120  C 20     Minuten        sterilisiert.    Dann     wird    mit  einer ab einer     :

  Schrägagar-Kultlur    von     Fusarium        solani     auf     Bierwürze-Agar    gewonnenen     Sporenmycel-Suspen          sion        angeimpft.    Die zur besseren Durchlüftung mit  Schikanen     versehenen    Kolben werden auf einer     rotie-          renden        Schüttehnaschine    bei 24-28  C geschüttelt.

   Nach  66 Stunden     Wachstumszeit    werden pro Kolben 20 mg       44-9/3,10a-Pregnen-3,20-dio#n        (Retroprogesteron)    in 1     ml     Aceton     unter        aseptischen        Bedingungen    zugegeben.     Die          dünuschichtchromatographische        Kontrolle    der Fermen  tation nach 24, 48 und 96 Stunden     zeigte,    dass das ein  gesetzte     Retroprogesteron    schon nach 24 Stunden prak  tisch vollständig zum     44-9ss,10a-Androsten-3,17-dion     abgebaut wird.  



  Dasselbe Resultat wird erhalten,     wenn    man wie  oben     beschrieben    vorgeht, aber     eine        Nährlösung    ver  wendet, welche 15 g     Pepton,    3 g Trockenrückstand aus         Maisquellenwasser    und 50 mg Glucose     in,    1000     ml    Lei  tungswasser enthält und mit     Natriumhydroxyd    auf ein       pH    von 6,5     eingestellt    ist.  



  <I>Beispiel 4</I>  6     Liter        einer        Nährlösung    (15 g     Pepton,    3 g Trocken  rückstand aus     Maisquellwasser,    50 mg Glucose pro  1000     ml        Waliser,        mit        Natniumhydraxyd    auf     pH    = 6,5       eingestellt)

      werden     unter    Zusatz     eines        Schaumbekämp-          fungsmittels        in    einem mit Rühren versehenen und     beliif-          teten        Fernenter    unter sterilen     Bedingungen        mit        einer     3 Tage alten     Schüttelkolben-Kultur    von     Fus.arnum        solani          angeämpft.    Nach     46stündigem        Wachstum.        

  bei    28  C wer  den 1,2 g     44-9ss,10a-Pregnen-3,20-dion        (Retroproge-          steron),    gelöst     in    40     ml        Aceton,        zugegeben.    Nach 48       Stunden        (End-pH    = 4,6)     wird    die     Gärbrühe        filtriert     und das     Filtrat,    wie     im        Beispiel    1     beschrieben,    extra  hiert.

   Der Rohextrakt wird in 60     ml.    Aceton gelöst und       in        der    Wärme mit 1,2 g     Aktivkohl-,        behandelt.    Nach       Filtration    und     Eindampfen    erhält man 2,28 g     eines    gel  ben Öls.     Dieses    wird in wenig Benzol gelöst und an  400 ml     Kieselgel        chromatographiert.        Es    werden Frak  tionen zu 10 ml aufgefangen.

       Die        Fraktionen    1-116       enthalten        insgesamt    780 mg     Verunreinigungen.    Die  Fraktionen 1l7-170     (Benzol-2%        Aceton)        enthalten     490 mg     plattenchromatographissch        einheitliches        44-9ss,          10a-Androsten-3,

  17-dion.        Schmelzpunkt        155-156'C     (nach     mehrmaliger        Umkristallisation    aus     Methylen-          ch'lorid        Isopropyläther);        A,        max.    (U. V.) = 241 rau;       e    = 16 500.

   Aus den     Fraktionen    186-244     (Benzol-Ace-          ton    9 : 1) erhält man 540 mg     einheitliches        44-9ss,10ce-          Androsten-17ss-o#l#3-on.        Schmelzpunkt    154-155  C (aus       Methylenchlorid    -     Isopropyläther);        .1    max. (U. V.) _  241     m,u;        e   <I>=</I> 16 000.

      <I>Beispiel S</I>  1,2 g     44-9ss,10a-Pregnen        3,20-dion        (Retroproge-          steron)    werden, wie im     Beispiel    4     beschrieben,    jedoch  unter Verlängerung der     Inkubationszeit    auf 7 Tage  (nach     Steroidzugabe),    derRTI ID="0003.0227"WI="22" HE="4" LX="1511" LY="1656">  enzymatischen    Oxydation     un-          terworfen.    Dabei erhält man 1,12 g einheitliches     44-          9ss,10a-And'rosten-3,17-d'ion    (aus,

   der     Gärbrühe        konnte     bei diesem     Versuch    kein     44-9ss,10a-Androsten        17ss-ol-          3-on        isoliert    werden).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17-Keto-retrosteroid'en der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 20-Ketosteroid .der Retropregnanreihe der aeroben enzymatischen Oxydation mittels Fusarium solani un- terwirft. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine in 1,2-Stellung gesättigte Ver bindung dien Retropregnanreih@e mit je einer Ketogruppe in 3- und 20-Stellung und einer Doppelbindung in. 4,5- Stellung als Ausgangsstoff verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 44-9ss, l0a- Pregnen-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, d'ass man 44,6-9ss,10,a- Pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet.
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