Verfahren zur Herstellung neuer carbocyclischer Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen carbocyclischen Verbin dungen der Formel I,
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worin R1 und R2 je eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- gruppe und R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
dass man aus Verbindungen der Formel 1I
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Wasser abspaltet.
Diese Wasserabspaltung kann beispielsweise durch Erhitzen mit konzentrierten Säuren oder andern wasserabspaltenden Mitteln, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid oder Essigsäure anhydrid, ausgeführt werden. Die Wasserabspaltung wird in Lösung, vorzugsweise in Eisessig durchgeführt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise wie folgt ausgeführt werden. Eine Ver- bindung der Formel IV wird, in einem Gemisch von Eisessig uni, Salzsäure gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung bei vermindertem Druck eingedampft und der Rück stand durch Umkristallisation gereinigt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt dargestellt werden: Mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet und die Lösung einer Verbindung der Formel;
III,
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worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom (bedeutet, in wasserfreiem, organischem Lösungsmittel zuge- tropft, wobei die Reaktion durch Zusatz von wenig Äthylenbromid in Gang gebracht werden kann.
Die Reaktion wird durch Erwärmen zu Ende geführt und zur erkalteten Lösung der Grignard-Verbindung der Formel IV,
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gelöst in wasserfreiem organischem Lösungsmittel, zugetropft. Als organisches Lösungsmittel kann z. B. Tetrahydrofuran, ,Äther oder Methylenchlorid ver wendet werden.
Das Reaktionsgemisch wird zur Ver- vollständigung der Reaktion zweckmässigerweise einige Zeit zum Sieden erhitzt, anschliessend hydroly- siert und die organische Schicht nach an sich bekann ten Methoden aufgearbeitet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 1 sind basische, bei Raumtemperatur ölige kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Zur Salzbildung können unter anderem die folgenden Säuren verwendet wer den: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gallussäure, Hexahydro- b.enzoesäure, Methansulfonsäure und; Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen äusserst wert- volle pharmakologische Eigenschaften; so zeichnen sie sich besonders durch eine starke histaminhemmende Wirkung aus und sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminnika verwendet werden.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindun gen liegt darin, dass bei ihrer Anwendung keine uner wünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Trockenheit im Mund oder Müdigkeit, auftreten.
Sie entfalten eine starke hustenhemmende und bronchodilatierende Wir kung und können daher als Heilmittel zur Behandlung von Asthma, Bronchialkatarrh und Husten verschie dener Genese Verwendung finden. Schliesslich ver fügen sie auch noch über eine serotoninhemmende und antieholinergische Wirkung. Einige Vertreter dieser Reihe sind auch sedativ wirksam.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung .geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Sterarinsäure usw.; für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glukose- lösungen u. a.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Gly- cerol, pflanzliche öle u. dgl.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.
für Salben, Suspensionen und Emulsionen: an organische oder organische lipo- oder hydrophile Ver bindungen, Paraffin, Vaselin, Alginate, Zellulose derivate, Polyoxyäthylenderivate, Bentonite etc.
Zudem können die Zubereitungen, geeignete Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver mittler. Süss- und Farbstoffe, Aromatien usw. ent halten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken, sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in. Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind urkorrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 9,10-Dihydro-10,10-dimethyl-9-[1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen a) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,1.0-dimethyl-9- [1'-methyl-piperidyl-(4')]-anthracen 2,66g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit eini gen Tropfen Ätylenbromid aasgeätzt, wonach in Stick stoffatmosphäre eine Lösung von 14,
6g 1-Methyl- 4-chlor-piperidyl in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft und .das Reaktionsgemisch anschliessend noch 1 Std. unter Rückfluss gekocht wird.
Dann wird die Wärme- quelle entfernt, eine Lösung von 8,0 g 10,10-Di- methyl-anthron: in 55 ml Tetra!hydrofuran zugetropft, 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt und 450 ml 201/oi,ge wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt.
Die entstandenen zwei Schichten werden getrennt, der wässrige Teil wird zweimal mit Äther ausgezogen und die vereinigten organischen Auszüge werden ihrerseits dreimal mit 2 n Weinsäure extrahiert. Der Weinsäure extrakt wird unter Kühlung alkalisch gestellt, zweimal mit Äther ausgezogen und der nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Kaliumkarbonat und Ein dampfen erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristal lisiert.
Das analysenreine 9,10-Dihydro-9-hydroxy- 10,10-dimethyl-9-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-anthracen hat den Smp. 196-198 .
b) 9,10-Dihydro-10,10-dimethyl-9-[ 1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen 5,0 g 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10-10-dimethyl-9- [1'-methyl-piperidyl-(4')]-anthracen werden in einer Lösung von 160 ml Eisessig und 20 ml konz. Salz säure 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert das zurück bleibende Hydrochlorid aus Äthanol um.
Smp. des analysenreinen 9,10-Dihydro-10, l0-li- methyl- 9 - [l'-methyl-piperidyliden-(4')] - anthracen- hydrochlorids: 305-307 (Zers.).
Smp. der freien Base: 196-197,5 . Beispiel <I>2</I> 9,10-Dihydro-10,10-diäthyl-9-[I'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen a) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,10-diäthyl-[ 1'-methyl- piperidyl-(4')]-anthracen 0,77 g mit Jod aktivierte Mg-Späne werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid aasgeätzt,
wonach in. Stick stoffatmosphäre eine Lösung von 4,27 g 1-Methyl- 4-chlorpiperidin in 13 ml Tetrahydrofuran zugetropft und .das Reaktionsgemisch anschliessend noch 1 Std.
unter Rückfluss gekocht wird. Dann wird eine Lösung von 4,0 g 10,l0 Diäthylanthron-(9) in 8 ml Tetra- hydrofuran bei 20 zugetropft, 1 Std. zum Sieden erhitzt, abgekühlt und 150 ml 20 o/oige Ammonium chloridlösung zugefügt. Die entstandenen zwei Schich ten werden getrennt, der wässrige Teil wird zweimal mit Äther ausgezogen und die vereinigten organischen Auszüge gut .mit Wasser gewaschen.
Der nach Trock nen über Kaliumkarbonat und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert. Das analysenreine 9,10-Dihydro-9-hydroxy-l 0,10-diäthyl- 9-[1'-methylpiperidyl (4')]-anthracen hat den Smp. 194-196 .
b) 9,10-Dihydro-10,10-diäthyl-9-[ 1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen 5,0 g 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,10-diäthyl-9- [1'-methylpiperidyl-(4')]-anthracen werden in einer Lösung von 80 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert das zurückbleibende Hydrochlorid aus ,Äthanol um.
Smp. des reinen 9,10- Dihydro -10,10 -diäthyl-9 - [ 1' -methylpiperidyliden- (4')]-anthracen-hydrochlorids:
276-277 (Zers.). <I>Beispiel 3</I> 9,10-Dihydro-10,10-diallyl-9-[1'-methyl- piperidyliden-(4')]-atatlzracen a) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,10-diallyl-9- [1'-methylpiperidyl-(4')]-anthracen 1,75g mit Jod aktivierte Mg-Späne werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt, wonach in Stick stoffatmosphäre eine Lösung von 9,
61g 1-Methyl- 4-chlorpiperidin in 30 ml Tetrahydrofuran zuge- tropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch 1 Std. unter Rückfluss gekocht wird. Dann wird eine Lösung von 9,86 g 10,10-Diallylanthron-(9) in 20 ml Tetrahydrofuran bei 20 zugetropft, 2 Std. bei 20 weitergerührt und das Reaktionsgemisch unter Rüh ren in 200 ml eiskalte 20 Ohige Ammoniumchlorid- lösung gegossen.
Die entstandenen zwei Schichten werden getrennt, der wässrige Teil wird zweimal mit Äther ausgezogen, die vereinigten organischen Aus züge gut mit Wasser gewaschen und dreimal mit 2 n Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird unter Kühlung alkalisch gestellt, zweimal mit Äther ausgezogen und der nach Waschen mit Was ser, Trocknen über Kaliumkarbonat und Eindamp fen erhaltene Rückstand aus iso-Propanol umkristal lisiert. Smp. des 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,10-di- allyl-9-[1'-methylpiperidyl-(4')]-anthracen:
156-158 . b) 9,10-Dihydro-10,10=diallyl-9-[1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen 9,10 -Dihydro -10,10 - diallyl - 9 - [ 1'-methylpiperi- dyliden-(4')]-anthracenwird analog wie 9,10-Dihydro- 10,10- di äthyl- 9-[ 1'-methylpiperidyliden-(4')]-anthra- cen hergestellt.
Das Hydrochlorid des 9,10-Dihydro- 10,10- diallyl-9- [ 1'-methylpiperidyliden- (4')]- anthra- cen wird aus Äthanol umkristallisiert; Smp. 307- 309 (Zerr.).
Die freie Base 9,10 Dihydro-10,10-diallyl-9-[1'- methylpiperidyliden-(4')-anthracen kristallisiert aus Äthanol mit einem MolKristalläthanol; Smp.90-115 . <I>Beispiel 4</I> 9,10-Dihydro-10,10-dipropyl-9-[1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen a) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-10,10-dipropyl-9- [ 1'"methylpiperidyl,(4')]-anthracen Die im Titel genannte Verbindung wird aus 10,0 g 10,10-Dipropylanthron-(9) analog zu Beispiel 3 a)
hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert; Smp. 179,5-181,5 .
b) 9,10-Dihydro-10,10-dipropyl-9-[1'-methyl- piperidyliden-(4')]-anthracen Die im Titel genannte Verbindung wird analog zu Beispiel 2 b) hergestellt; Smp. (aus Methanol) mit einem halben Mol Methanol: 53-56 .
Hydrochlorid: S:mp. (aus Äthanol): über 300 . Das saure Tartrat wird durch Eintropfen einer äthanolischen Lösung von. 3,32 g der freien Base zu einer Lösung von 1,53g Weinsäure in: 15 m1 Äthanol hergestellt;
Smp. (aus Äthanol): 193-196 . <I>Beispiel S</I> 9,10-Dihydro-10,10-ditnetiayl-9-[I'-butyl- piperidyliden-(4')]-anthracen a) 9,10-Dihydro-9-hy:droxy-10@,10-dimethyl-9- [ 1'-butylpiperidyl-(4')]-anthracen Die im Titel genannte Verbindung wird aus 8,0 g 10,10-Dimethyl-anthron-(9) und der aus 1,75 g Magnesium und 12,7 g 1-Butyl-4-chlorpiperidin her gestellten Grignar.d-Verbindung analog zu Beispiel 3 a) hergestellt;
Sdp.: 200-220 / 0,05 mm Hg. b) 9,10-Dihydro-10,10-dimethyl-9-[1'-butyl- piperidyliden-(4')]-anthracen Die im Titel genannte Verbindung wird analog zu Beispiel 2 b) hergestellt.
Hydrochlorid: Smp. (aus Äthanol): 3.10-313 .